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CN104619317A - 用于预防或减少tewl及相关病症和疾病的包含植物酚类的组合物 - Google Patents

用于预防或减少tewl及相关病症和疾病的包含植物酚类的组合物 Download PDF

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CN104619317A CN201380047362.XA CN201380047362A CN104619317A CN 104619317 A CN104619317 A CN 104619317A CN 201380047362 A CN201380047362 A CN 201380047362A CN 104619317 A CN104619317 A CN 104619317A
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M·吉塔尔
S·霍尔沃特
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Societe dAssistance Technique pour Produits Nestle SA
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Abstract

本发明涉及植物酚类、特别是植物酚酸如迷迭香酸、鞣花酸和绿原酸在预防或减少经皮失水(TEWL)及相关病症和疾病中的用途。

Description

用于预防或减少TEWL及相关病症和疾病的包含植物酚类的组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防经皮失水病症(TEWL)或/和增加皮肤屏障功能的植物酚类的用途。
背景
皮肤的主要功能是保护身体对抗环境应激和防止脱水。
TEWL是在皮肤学中用于表征通过扩散和蒸发过程而通过表皮层(皮肤)从身体内部向周围大气中的水分丢失的术语。
TWEL也是评价妥协的皮肤屏障功能的主要生理学读数，因为其能够较好地确定受损皮肤屏障最终所导致的通过皮肤的水分丢失。
经皮失水可能具有遗传性和/或变应性病因学。
遗传组分涉及在年龄性老化(chronological aging)、特应性皮炎、反应性皮肤、干性皮肤、酒糟鼻的特应性素质和口周皮炎中所观察到的水分丢失。
导致水分丢失的变应性疾病包括特应性皮炎、湿疹、干性皮肤。
在TEWL病症中，由于表皮的屏障功能降低，导致正常的水分丢失率升高。因此TEWL病症是通过脱水表皮(例如干燥或鳞状皮肤)的症状来表征。人类中TEWL病症通常是由特应性皮炎(也称作湿疹)和反应性皮肤引起或与其相关。具有皮肤炎性状态的其它疾病也与增加的TEWL相关联，例如损伤、感染和/或严重的损害，如灼伤性银屑病(burns psoriasis)的情况，以及一些炎性皮肤病症例如酒糟鼻的特应性素质和口周皮炎)。
具有遗传组分的TEWL可以导致干燥皮肤或反应性皮肤，并且具有变应性组分的TEWL可以导致特应性皮炎。
为了建立特应性皮炎和反应性皮肤，经常需要遗传倾向(例如在中间丝相关蛋白基因或SPINK5中的多态性基因)和类似变应原的刺激物。罹患特应性皮炎的个体显示出对通常在健康个体中不引起任何皮肤刺激的因素(例如肥皂、寒冷、蒸腾、应力)的皮肤反应。
与皮肤屏障功能相关，遗传性屏障功能疾病可以导致年龄性老化、银屑病或非变应性湿疹。皮肤屏障功能疾病的变应性组分可导致敏感性皮肤。
因此，TEWL的检测不仅是检测通过表皮层(皮肤)水分丢失的方法，也是通过其TEWL组分检测皮肤屏障功能的方法。
以前的处理通常是针对直接向皮肤施用包含多种人工或天然成分的润湿皮肤的凝胶或组合物以治疗TEWL症状(参见WO 2003090670 A2)。
或者，还提议使用多种的营养补充剂(参见US 7297677 B2)，但是这些不包括植物酚类。其它方法针对避免接触环境中或饮食中引发皮肤反应的那些因素。
因此，本发明的目的是提供治疗TEWL病症和/或增加皮肤屏障功能的新的组合物。优选地，该组合物还可以口服施用。
简述
本发明的目的是针对预防或治疗TEWL和/或增加皮肤屏障功能或/和用于预防或治疗特应性皮炎或湿疹的问题提供新的和可选择的解决办法。已经令人惊讶的发现，植物酚类在预防或治疗TEWL和/或增加皮肤屏障功能和/或用于预防或治疗特应性皮炎或湿疹方面是有用的。
用于治疗或预防TEWL和/或皮肤屏障功能的成分评价是使用建立的小鼠模型特应性皮炎来进行(Akei等人,“Epicutaneous aeroallergenexposure induces systemic TH2immunity that predisposes to allergic nasalresponses”,Journal of allergy and clinical immunology,2005118(1):62-69。该模型引发小鼠中的类似特应性皮炎的症状，具有皮肤中的中间丝相关蛋白表达减少、疹、红斑以及TEWL减少。因此，其理想地适于检测作为治疗或预防特应性皮炎和TEWL的备选物的化合物。
因此，本发明涉及包含植物酚类的组合物，其用于预防或治疗经皮失水(TEWL)病症和/或提高皮肤(即表皮层)屏障功能和/或预防或治疗特应性皮炎或湿疹。在优选的实施方案中，酚类可以选自迷迭香酸、鞣花酸、安石榴苷(punicalagins)、绿原酸、丹宁类或其混合物。
TEWL的预防或治疗可以导致皮肤屏障保护增加，可以导致特应性皮炎的预防或治疗，可以导致湿疹的预防或治疗，或者可以导致反应性皮肤的预防或治疗。
所述植物酚类可以是多酚类或单宁。所述植物酚类可以包含在植物提取物中，且组合物可以包含所述植物酚类。因此，本发明还涉及包含植物提取物的组合物，所述提取物选自来自百里香、石榴、生咖啡或其混合物的提取物。
该组合物可以任选地通过管饲口服施用。该组合物可以向人类或宠物动物施用，特别是猫或狗。人类可以是4个月至六岁之间年龄的幼儿、6-18岁之间的较大儿童、或者成人。因此，该营养组合物可以选自婴儿喂养组合物、后续配方食品、成长奶、婴儿谷物，或婴儿营养组合物。该组合物还可以是营养组合物、宠物营养组合物、口服营养补充剂或药物产品。具体而言，该营养组合物可以选自饮料产品、酸奶产品、发酵奶、果汁或谷物棒。该营养组合物可以是用于特定医疗目的的食物，例如用于口服喂养的作为保健营养组合物的溶于液体中的粉末或者丸剂或胶囊、用于胃肠内喂养的营养产品或胃肠外喂养产品。
组合物还可以配制用于化妆用途或者可以用作化妆品试剂。因此，组合物可以以软膏、乳膏、乳液、润发油、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾、洗剂或混悬剂的形式。该组合物可以包含适合于化妆品用途的赋形剂。
附图简述
图1A.基础实验流程图。该流程图说明了该模型及治疗次序。将两个贴剂各自应用8天，两者间隔14天。第一个贴剂引起致敏作用，没有可见的皮肤症状。第二个贴剂引发大量的皮肤症状(TEWL、减少的中间丝相关蛋白表达、皮肤变化和炎症等)。“全程”的含义是治疗类型是从第一个贴剂应用前8天开始，并持续进行全部后续各期。“预防”的含义是治疗类型是从第一个贴剂应用前8天开始，并持续直至第二个贴剂应用。“管理”的含义是治疗类型与第二个贴剂的应用同时开始，并持续进行全部后续各期。阴性对照是盐水贴剂，阳性对照是每个贴剂100μg烟曲霉提取物(GREER)。
图1B.用口服植物酚类“管理”。在“管理”试验中，将百里香提取物、石榴提取物或生咖啡施用2周。
图1C.“管理”在除去第二个贴剂后历经4天时程检测。试验设置的延续通过图2解释。仅提供了TWEL的平均值。
定义
“经皮失水(TEWL)”是定义为通过扩散和蒸发过程而通过表皮层(皮肤)从身体内部向周围大气中散失水分的量的量度。TEWL检测对于评价表皮层的屏障功能非常重要。TEWL的正常比率由于损伤、感染和/或严重损害如在烧伤情况下是妥协的。对于角质层和浅表皮肤层的损害不仅导致身体的易损性，还导致水的过度丢失率。TEWL的正常比率是7±3g·h-1·m-2。从本发明的角度而言，高于10g·h-1·m-2的TEWL比率被认为是皮肤(即表皮层)病症。TEWL病症通常与特应性皮炎(还称为湿疹或反应性皮肤)相关联。这些病症的病因学经常与导致高度参与皮肤屏障功能中的蛋白质表达减少的遗传多态性相关，所述蛋白质例如由表皮分化复合物(例如中间丝相关蛋白、外皮蛋白、sprr)的基因编码的蛋白质和参与紧密连接部的蛋白质。因此，本发明还涉及预防或治疗特应性皮炎、湿疹或反应性皮肤，或者由特应性皮炎、湿疹或反应性皮肤、烧伤、银屑病、皮炎、酒糟鼻和特发性皮肤炎症、干燥皮肤所引起的TEWL病症的症状。具体而言，TEWL的症状是干燥或鳞状皮肤。
“植物酚类”是一类天然有机化合物。它们包含一个或多个酚基。本文仅考虑在植物中出现的酚类以及与植物中天然存在的酚类相同的人工合成酚类。
“酚基”是包含与羟基基团键合的苯基基团的基团。该酚基的环碳上的氢可以被其它基团(例如羟基-、烷基-、烯基-、形成羧基的环C等)取代。特别优选的取代是其它羟基基团。
从本发明的角度而言，“植物多酚”是包含超过2个酚基的酚类。
为了本发明的目的，术语“治疗”的含义是减少或缓解动物所罹患的症状、尤其是皮肤病症的症状和/或帮助皮肤病症的管理。术语“治疗”进一步的含义是促进或有助于皮肤的恢复，例如改善皮肤的外观和状态。术语“预防”的含义是停止症状的发作或降低动物所罹患的此类症状的严重度。此外，术语“预防”的含义是延迟症状的发作。
“特应性皮炎”(AD，还称作湿疹或反应性皮肤)是炎症性、慢性复发性、非接触传染性和瘙痒性(引发瘙痒)的皮肤病症。患有特应性皮炎的患者皮肤反应过度且易于被食物和环境变应原刺激，并变红、鳞状且非常瘙痒(变成反应性皮肤)。其还变得易受由细菌引起的表面感染的伤害。人类个体中关节的弯曲表面上的皮肤经常受影响。人与人之间的症状可能不同，但是他们通常都表现出发红、发炎和瘙痒的皮疹，并能够迅速发展成隆起的和疼痛的肿块。这种皮肤倾向于更加敏感且可能变厚、破裂，变得干燥或鳞状。表皮屏障功能障碍被认为是特应性皮炎的一种生理病理学解释。编码结构蛋白质、表皮蛋白酶和蛋白酶抑制物的某些基因的变化容易导致缺陷的表皮屏障，并增加特应性皮炎的发病风险。对于具有特应性皮炎的屏障的遗传性屏障缺陷和环境刺激之间的强关联性显示，表皮屏障功能障碍是该疾病发病的原发性事件(primary event)。不受任何理论束缚的情况下，我们认为增强屏障功能可以影响特应性皮炎的治疗。屏障功能的一项重要指征是TEWL。可以推测，能够通过施用植物酚类降低TEWL，从而能够治疗特应性皮炎。可通过改善皮肤的紧密连接部系统来介导该作用。
“屏障功能”是阻止物质、变应原、微生物或水透过表皮层的(表皮)屏障的功能。因此，提高屏障功能的含义是增加皮肤的屏障功能。因此，物质、变应原、微生物或水经表皮层的透过减少。具体而言，该屏障功能的提高可以通过减少表皮细胞层之间的间质空间来介导。可以通过增加紧密连接部的数量或/和提升表皮细胞之间紧密连接部的质量和/或增加表皮分化复合物(例如中间丝相关蛋白、sprr、NICE、外皮蛋白、兜甲蛋白)的蛋白质表达来起作用。
发明详述
本部分的标题是用于阐明主题，而不应当解释为限制主题。如果公开数值的范围，认为每个单个数值都涵盖在该范围内，特别是每个整数。如果未另外指明，数值以相对的重量/重量(w/w)数值％表示。
已经令人惊讶的发现，某些植物酚类对于降低TEWL和/或增加皮肤屏障防护或/和用于预防或治疗特应性皮炎或湿疹是有用的。该发现是在允许测定TEWL的针对特应性皮炎的小鼠模型中产生。因此，可以认为，植物酚类可以用于治疗或预防TEWL病症、特应性皮炎，或者一般而言用于增加屏障功能。不期望受任何理论束缚，认为植物酚类通过增加表皮细胞层中紧密连接部的数量或质量来增加表皮屏障功能。
组合物
本发明的组合物可以包含几种成分，主要的活性成分是植物酚类，其在下文中详细解释。
植物酚类
该组合物包含至少一种植物酚类。植物酚类包含至少1、2、3、4、5或6个酚基。植物酚类可以包含1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个酚基。特别优选的是包含1或2个酚基的植物酚类。特别优选地是植物多酚类。该植物酚类优选地仅包含氢、碳和氧。该植物酚类优选地包含或由选自以下的基团构成：至少一个环己烷基团、酚基、H-基团、OH-基团、C＝基团、CO2H-基团、乙基基团、-O-基团。
该组合物可以包含至少一种、至少两种、至少三种或至少四种不同的植物酚类。可以期望，植物酚类的组合将显示出对TEWL的协同作用。酚类是天然植物来源中产生的酚类。天然来源可以是百里香、石榴或生咖啡，或其混合物。该酚类可以按照任何已知的提取技术从天然植物来源中提取，例如用水或有机溶剂(如乙醇或乙醚)提取。
该组合物可以包含含有植物酚类的植物提取物。该组合物可以包含植物提取物，选自百里香、石榴、生咖啡或任何可能的组合或其混合物。具体而言，该组合物可以包含百里香、石榴和生咖啡提取物。
该植物提取物可以是百里香提取物，并包含迷迭香酸。
该植物提取物可以是石榴提取物，并包含鞣花酸。
该植物提取物可以是生咖啡，并包含绿原酸。
该组合物可以包含1-7％、2-6％、3-5或4％的植物提取物，特别是百里香提取物。该植物提取物，特别是百里香提取物可以包含4-8％、5-7％或6％的植物酚类，特别是迷迭香酸。
该植物提取物可以包含20-70％、25-60％、30-55％、35-50％、35-45％或40-50％的植物酚类，特别是石榴或生咖啡提取物。该组合物可以包含0.25-2％、0.5-1.5％、0.75-1.25％或1％的植物提取物，特别是石榴或生咖啡提取物。
该植物酚类可以是酚酸。具体而言，该植物酚类可以是迷迭香酸、甲基化迷迭香酸、香豆酸、阿魏酸；鞣花酸、鞣花单宁、安石榴苷、没食子酸、没食子鞣质；桂皮酸(如咖啡酸、阿魏酸和对-香豆酸)以及桂皮酸与(-)-奎尼酸的酯(esthers)，一种优选的桂皮酸酯(esther)是绿原酸，也包含绿原酸的衍生物，例如其3-O-葡萄糖苷、3-O-半乳糖苷和3-O-阿拉伯糖苷。酚类还可以是黄酮类或儿茶素类。这些植物酚类在结构上相关，因此也期望其具有类似的对TEWL的作用。还应当考虑，如果适宜的话，那么任何上述植物酚类都可以从该组合物中排除。在特定的实施方案中，表儿茶素、儿茶素、黄酮类和/或木质素从该组合物中排除。还考虑了这些植物酚类的混合物。具体而言，该混合物可以包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12种上述植物酚类。该混合物可以包含至少1-6、1-5、2-4或上述植物酚类。该组合物可以包含上述组合物中酚类的任何排列组合。
所述酚类各自或者这些酚类组合的总和可以在组合物中以0.1％-1％之间、0.15％-0.8％之间、0.15％-0.7％之间、0.15％-0.6％之间、0.15％-0.5％之间、0.2％-0.5％之间、0.25-0.5％之间的浓度存在，或者以0.3％、0.4％或0.45％的浓度存在。
特别优选的酚类是迷迭香酸、鞣花酸和绿原酸，或任何可能的组合或其混合物。
制剂
上述组合物可以配制成液体或固体形式。该组合物可以进一步包含至少一种其它活性成分、载体、媒介、赋形剂或辅剂，其可由本领域技术人员通过阅读本公开物来确定。
该组合物可以是营养组合物、口服营养补充剂或药物产品的形式。营养组合物、营养补充剂或药物产品可以包含本发明的组合物或套盒。
营养组合物
如本文所述，术语“营养组合物”包括但不限于，全营养组合物、部分或不完全营养组合物，以及疾病或病症的特定营养组合物。全营养组合物(即那些包含全部必需的宏量和微量营养素的组合物)可以用作患者的营养唯一来源。患者可以从此类全营养组合物中获得100％的其营养需要。部分或不完全营养组合物不包含全部必需的宏量和微量营养素，并且不能用作患者的唯一营养来源。部分或不完全营养组合物可以用作营养补充剂。除了患者的常规营养外，口服补充的营养组合物主要或专有地包含所要求的组合物的必需的活性成分(植物酚类)，并且可以施用。
疾病或病症的特定营养组合物是递送营养素或药物的组合物，且可以是全营养或部分营养组合物。
营养组合物可以另外包含以下营养素和微量营养素：蛋白质源、脂类源、碳水化合物源、维生素和矿物质。该组合物还可以包含抗氧化剂、稳定剂(当以固体形式提供时)或乳化剂(当以液体形式提供时)。在优选的实施方案中，该组合物是基于氨基酸的制剂，其含义是仅有的氨基酸源是游离氨基酸。
因此，在另一项实施方案中，该营养组合物进一步包含一种或多种氨基酸。氨基酸的非限定性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、HICA(α-羟基异己酸)、HIVA(α-羟基异戊酸)、HIMVA(α-羟基甲基戊酸)或其组合。在优选的实施方案中，氨基酸的非限定性实例包括脯氨酸、羟脯氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸和羟丝氨酸及其组合。
在其它实施方案中，该营养组合物可以包含矿物质，例如钠、钾、钙、磷、镁、氯化物、铁、锌、铜、锰、氟化物、铬、钼、硒、碘或其任何组合。
在其它实施方案中，该营养组合物包含其它维生素，例如维生素A、维生素E、维生素C、维生素B1、维生素B2、泛酸、维生素B6、维生素B12、尼克酸、叶酸、生物素和胆碱或其任何组合。
在一项实施方案中，该营养组合物是选自婴儿喂养组合物、后续配方食品、成长奶、婴儿谷物，或婴儿营养组合物。这些产品特别适合于满足和解决在婴儿和幼儿中预防或减少TEWL症状的问题。但是，其它产品例如饮料和粉末还可以如下文所述选择用于较大儿童和成人。
在其它实施方案中，该营养组合物是选自饮料产品、酸奶产品、发酵奶、果汁或谷物棒。这些营养组合物能够较好地适合于向较大儿童和成人施用植物酚类。该营养组合物能够较好地富含植物酚类，并且具有向消费者提供健康导向的功能营养组合物的可信形象。
在其它实施方案中，该营养组合物是用于特定医疗目的的食物，例如用于口服的保健营养组合物和/或用于胃肠内或胃肠外喂养的营养产品。在后者情况中，其仅包含适合于胃肠外喂养的成分。适合于胃肠外喂养的成分对于本领域技术人员是已知的。具体而言，胃肠外喂养的组合物将包含以纯的或基本上纯的形式(即，通常不以仅富含植物酚类的植物提取物形式提供)的植物酚类，但是该组合物还包含已知适合于胃肠外营养的其它成分。本发明的其它优点是植物酚类可以以相对高的局部浓度和低体积的医疗营养组合物来提供，并因此有效地向有需要的患者施用。
组合物的化妆品用途
该组合物还可以用于化妆品应用。化妆品处理与治疗性处理不同，在于其不需要治疗性处理的特性，例如医疗工作者的参与。在与化妆品用途相关的特定实施方案中，该组合物可以局部应用，特别是用于皮肤。对于局部给药途径，基于本发明化合物的化妆品组合物优选地期望用于皮肤和粘膜的治疗，并且可以以软膏、乳膏、乳液、润发油、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾、洗剂或混悬剂的形式提供。其还可以以能够控制释放的微球体或纳米球或脂质或聚合物小囊或聚合物贴剂或水凝胶的形式提供。这些用于局部施用的组合物可以根据临床适应证以无水形式或以含水形式提供。
该组合物的pH通常大约6.5-8水平，且优选地在6.5-7.5的范围内。
由于植物酚类是活性成分，用于化妆品或局部用途的组合物通常包含与所选择施用方法相适合的载体、赋形剂或媒介。例如，对于制备乳膏及类似产品，需要使用膏体样(paste-like)、半流体或流体软膏基质，当然，其是对身体无毒的且能够与所述植物酚类乳化(水包油和油包水乳剂)。用于该基质的成分的实例包括鲸蜡醇、羊毛脂、凡士林、液体石蜡和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，如棕榈酸酯、油酸酯和硬脂酸酯，并且这些物质可以全部单独或者以任何组合使用来制备所述基质。该基质优选地还包含甘油三酯类，其含有必需脂肪酸类，以及任选地含有高比例的脂溶性维生素、长链脂肪醇类、支链脂肪酸的酯和乳化的甘油单酯。应用于基础皮肤的配方令人期望地含有尽可能与人皮脂接近的化学组成。在某些情况下，根据所需制剂的类型，可将一种或多种乳化剂和/或表面活性剂加入组合物中。
最后，该组合物通常包含抗氧化剂、杀细菌和杀真菌试剂，并且如果需要，还包含着色剂、色素和/或香料。
本发明的组合物还可以以水性分散体系(洗剂，例如剃须前或剃须后洗剂)、液体乳剂(身体乳、洗面奶)、粘性乳剂(面膜)、含水或无水凝胶的形式提供。本发明的组合物还可以掺入化妆品粉底(make-up foundation)和头发护理产品。
按照产品的用途和性质包装该组合物。乳膏、软膏等通常装入罐子或软管中，而洗剂、乳剂或类似产品更经常装入瓶子或者能够分配气雾剂或泡沫形式的组合物的容器中。
本发明的组合物可以用作局部化妆品，例如以乳膏或乳剂形式，且具有软化、舒缓和活肤作用。其还可以在婴儿中用于预防发炎，特别是尿布疹类型，以及用于处理哺乳母亲的乳房和乳头。
该组合物还具有治疗用途，且可以开处方用于以下治疗性应用：特应性皮炎(还称为湿疹)、反应性皮肤、皮肤的损伤、感染和/或严重损害(如在烧伤情况下)、银屑病，以及一些炎性皮肤病症，例如酒糟鼻中的特应性素质和口周皮炎。
在人(例如前臂)和动物中正常的TEWL是7±3g·h-1·m-2，异常的TEWL定义为高于10g·h-1·m-2。因此，将TEWL降至比之前的TEWL水平(高于10g·h-1·m-2，例如10.5、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、20.0、25.0)更加接近于7±3g·h-1·m-2的水平被认为与TEWL病症的化妆品治疗相关。具体而言，将之前的TEWL水平(比10g·h-1·m-2高0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0或10.0)降到接近于或者在7±3g·h-1·m-2范围内的数值被认为与TEWL的化妆品治疗相关。
套盒
上述组合物还可以以套盒来提供。在那些套盒中，上述组合物的全部或部分成分是以独立(即不混合)形式提供。本发明的套盒可以一方面包含植物酚类，另一方面包含以独立形式的任何其它成分。本发明的套盒可以包含以独立形式的至少两种或三种植物酚类。在备选的实施方案中，该套盒可以包含以独立形式的上述组合物的各成分。
治疗性/化妆品的用途及方法
本发明的组合物或套盒可以用于TEWL的治疗性或化妆性治疗或预防，或者治疗或预防由TEWL表征的皮肤病症(其与未罹患该病症的个体相比升高)。本发明的组合物或套盒可以用于特应性皮炎(湿疹或反应性皮肤)的治疗或预防，或者用于增加皮肤屏障功能(即表皮屏障功能)。该组合物或套盒可以有效降低TEWL。该组合物或套盒可以将TEWL降低至与未罹患所述病症的个体的TEWL基本上相同的TEWL值。该组合物或套盒可以将TEWL降低至与未罹患所述病症的个体的TEWL值更接近的TEWL值。
在人(例如前臂)和动物中正常的TEWL是7±3g·h-1·m-2，异常的TEWL定义为高于10g·h-1·m-2。因此，将TEWL降至比之前的TEWL水平(高于10g·h-1·m-2，例如10.5、11、12、13、14、15、20、25)更加接近于7±3g·h-1·m-2的水平被认为与TEWL病症的治疗相关。具体而言，将之前的TEWL水平(比10g·h-1·m-2高0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0或10.0)降到接近于或者在7±3g·h-1·m-2范围内的数值被认为与TEWL的治疗相关。
本发明的组合物或套盒可以用于TEWL的化妆性或治疗性治疗或预防或者用于由TEWL表征的皮肤病症(其与未罹患该病症的个体相比升高)的治疗或预防的方法。
该组合物和套盒可以以适合于口服或局部施用的形式提供并相应地施用。优选口服施用。可以在TEWL病症的症状在个体中出现之前、在所述症状出现的同时一起或者在已经出现症状之后施用。可以施用1,20,30,60,120,360天或更长时间。如果所述个体是人，向其施用该组合物的个体年龄可以在4个月至6岁之间、6岁至18岁之间、或者是成人。
在一项实施方案中，该组合物意图对动物(优选猫或狗)施用。与人类似，在动物中可以观察到变态反应和变态反应的症状，特别是家养的动物和作为宠物喂养的动物。有利地是，本发明提供了液体，其可由它的主人向伴侣动物提供。
在组合物中向人施用的植物酚类的总和是每天25mg至10g、每天50mg至10g、优选每天100mg至5g、甚至更加优选300mg至1g范围内的量。这些优选的剂量使得一方面向相关患者每天提供足够的植物酚类以提供预期的健康益处，并且另一方面不过量施用植物酚类，以防止对患者造成任何潜在的不期望的或毒性作用的风险。
制备方法
提供了制备上述组合物的方法，该方法包括提供至少一种上述的植物酚类，任选地加入至少一种选自脂肪、蛋白质、碳水化合物或治疗性/化妆品赋形剂的其它成分，任选地加入至少一种营养素或微量营养素，加入载体或/和水。
本领域技术人员将能够理解，他们可以自由地组合本文所公开的本发明的全部特征。具体而言，本发明不同的实施方案所描述的特征可以组合。本发明的其它优点和特征从附图和实施例中可以清楚地看出。
实施例
实施例1：用于特应性皮炎的小鼠模型的建立以及通过口服施用植物酚类的“管理”
图1A说明了基本实验流程图。该流程图说明了该模型及治疗次序。将5-8周大小的雌性Balb/c小鼠通过表皮施用100μg变应性提取物来致敏。将小鼠背部的一小部分剃毛。用生物闭合的透明辅料2461(Johnson andJohnson)和邦迪胶带将带有变应原的灭菌纱布(1x1cm)贴剂固定到皮肤上。该贴剂保留在皮肤上持续4-8个连续天的致敏期，直至其脱落或在第8天除去(贴剂1)。最后的致敏日之后14天，用第二个贴剂(贴剂2)重复该过程，其再次保留在皮肤上4-8天。
第一个贴剂引起致敏作用，没有可见的皮肤症状。第二个贴剂引发多种的皮肤症状，例如TEWL升高、减少的中间丝相关蛋白表达(由于Th2细胞因子(IL-4、IL-13表达)所致)、由红斑、抓痕、苔癣样变、脱发、干燥所指示的皮肤评分升高、在贴剂位置的皮肤厚度增加和在贴剂位置的皮肤炎症指征(增加的胶原沉积和炎症细胞浸润)、皮肤改变和炎症等)。
在图1A中，“全程”的含义是治疗类型是从第一个贴剂应用前8天开始，并在全部后续各期持续进行。“预防”的含义是治疗类型是从第一个贴剂应用前8天开始，并持续直至第二个贴剂开始应用。“管理”的含义是治疗类型与第二个贴剂的应用同时开始，并在全部后续各期持续进行。阴性对照是盐水贴剂，阳性对照是100μg烟曲霉提取物。
(n＝) 皮肤致敏 激发 管理
组A 8 2X盐水 2x ASP 无
组B 8 2X ASP 2x ASP 无
组C 8 2X ASP 2x ASP 百里香
组D 8 2X ASP 2X ASP 石榴
组E 8 2X ASP 2X ASP 生咖啡
在“管理”试验中，在应用第二个贴剂的同时将百里香提取物、石榴提取物或生咖啡施用12天(见图1)。标准饮食是获自KLIBA的常规市售饮食。实验饮食另外包含6％百里香(含5％迷迭香酸)、1％石榴(含40％鞣花酸)或1％生咖啡(含40％迷迭香酸)。饮食和水任意提供。根据小鼠饮食的消耗，可以确定小鼠消耗大约16g/100g体重的包含或不含所述提取物的食物，因此每天每只小鼠(体重25g)为大约4克食物。这对应于大约每天10-20mg植物酚类。在阴性对照中，第二个贴剂仅包含盐水且不包含任何曲霉提取物，而在阳性对照中包含100μg曲霉提取物。阴性和阳性对照的小鼠都接受不含植物酚类的标准饮食。每个实验组使用八只小鼠。与阴性对照(盐水)进行比较来测定水分丢失。在除去第二个贴剂的第1、2、3和4天后进行评分。小棒代表中位值和四分位数范围。通过TEWL计量方法来测定水分丢失，并以g·h-1·m-2给出。
如图1B和1C所示，全部酚提取物基本上缓解了曲霉提取物对TEWL的作用。
图1C提供了关于上述管理试验的其它数据点。对TEWL的作用是在除去第二个贴剂后历经4天时间内检测。如图1A所示，全部被检测的植物酚类在几乎整个观察期内都观察到缓解作用，而石榴提取物对TEWL的作用在第3天观察不到。但是，第4天则再次显示其它提取物所观察到的作用。虽然生咖啡和百里香提取物抑制升高的TEWL，但石榴提取物延迟了升高的TEWL出现，表明了改善皮肤屏障功能的不同的作用机制(增加紧密连接部、减少炎症和/或上调参与皮肤屏障功能的蛋白质或因子)。因此，可以认为，植物酚类降低由曲霉提取物引发的TEWL。
实施例2：临床试验
七个组(每组20-30人)的年龄在18-60的罹患由反应性皮肤和或特应性皮炎造成的TEWL的人接受如下表中所示的组合物。当仅检测较少数量的组合物时，也可以选择较少数量的组群。
百里香提取物包含5％的植物酚类迷迭香酸，石榴提取物包含40％植物酚类鞣花酸和1％生咖啡45％植物酚类绿原酸(Monteloeder，西班牙)。
个体以每天施用每种植物酚类500mg的量接受所述提取物。在研究开始后第15和第30天用TEWLMeter仪器检测TEWL。在研究中还观察了已知的相关症状例如SCORAD(特应性皮炎的评分)、红斑的数量或严重度、抓痕的数量和严重度、苔藓样变的数量或严重度以及皮肤干燥的严重度。

Claims (15)

1.包含植物酚类的组合物，其用于预防或治疗经皮失水(TEWL)病症或用于增加皮肤水合作用或/和屏障保护或/和用于预防或治疗皮肤疾病。
2.根据权利要求1所述的组合物，其用于预防或治疗特应性皮炎、干燥或反应性皮肤、或湿疹或皮肤脱水。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中酚类是选自迷迭香酸、鞣花酸、绿原酸或其混合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中TEWL的预防或治疗包括增强皮肤屏障保护或/和预防或治疗特应性皮炎或湿疹。
5.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中植物酚类是包含在植物提取物中。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述植物提取物是选自下述的植物提取物：来自百里香、石榴、生咖啡或其混合物的提取物。
7.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服或局部施用。
8.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于化妆品用途。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中组合物是以软膏、乳膏、乳液、润发油、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾、洗剂或混悬剂的形式。
10.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是向人类或宠物动物施用，特别是猫或狗。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中人类是1个月至六岁之间年龄的幼儿、6-18岁之间的较大儿童、或者成人。
12.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其中组合物是营养组合物、口服营养补充剂或药物产品。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中营养组合物是选自婴儿喂养组合物、后续配方食品、成长奶、婴儿谷物、或婴儿营养组合物。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中营养组合物是选自饮料产品、酸奶产品、发酵奶、果汁或谷物棒。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中营养组合物是用于特定医疗目的的食物，例如用于口服喂养的保健营养组合物、用于胃肠内喂养的营养产品或胃肠外喂养产品。
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