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CN104603133A - 用于治疗癌症和免疫抑制的组合疗法 - Google Patents

用于治疗癌症和免疫抑制的组合疗法 Download PDF

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CN104603133A CN201380036291.3A CN201380036291A CN104603133A CN 104603133 A CN104603133 A CN 104603133A CN 201380036291 A CN201380036291 A CN 201380036291A CN 104603133 A CN104603133 A CN 104603133A
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Abstract

本发明涉及具有化学式(I)的新颖的萝芙木生物碱衍生物、

Description

用于治疗癌症和免疫抑制的组合疗法
本发明涉及萝芙木生物碱衍生物和一种线粒体抑制剂的组合、新颖的具有化学式(I)的萝芙木生物碱衍生物以及所述萝芙木生物碱衍生物与线粒体抑制剂的组合用于治疗癌症及用于实现临床免疫抑制的用途。
抗癌症疗法利用多种治疗性干预诸如外科手术、放射治疗和化学治疗的组合。外科手术和放射治疗通常被局部限制于肿瘤生长的主要部位，然而化学治疗被应用于预防肿瘤再生长或抵抗远处肿瘤病灶。当无法选择放射治疗或外科手术时，化学治疗剂还被用于减少肿瘤生长以控制疾病进展。
免疫抑制剂在临床上用于抑制一种把自身作为靶标(自身免疫)的病理免疫反应或如过敏症中所见的过度免疫反应。它们还用于治疗由免疫系统引起的移植排斥。在抗原刺激之后T细胞的激活和增殖是免疫应答的基础，其转而作为用于B细胞、调节性细胞或效应细胞的辅助性细胞。免疫抑制剂(诸如雷帕霉素或环孢霉素A)通过抑制早期T细胞的激活/增殖起作用。因为癌症和免疫应答两者都涉及细胞增殖，一些试剂(例如雷帕霉素或其类似物)最初被用于免疫抑制但是后来被发现作为抗癌剂施用(里彻(Recher)等人，《血液》(Blood)2005，105：2527-34)。
化学治疗药最有效地被用于组合疗法中。其原理是施用经由不同机制起作用的药物以便降低形成抗药性癌细胞的概率。组合疗法还允许(对于某些药物组合)一种最佳的组合剂量以将副作用最小化。这是关键性的，因为标准化学治疗剂靶标于重要的细胞过程(诸如DNA复制、细胞分裂)或诱导DNA损伤并且因此具有一种全局的细胞毒性效应。最后，两种化合物的组合治疗可能发现意想不到的协同作用并且触发未通过单一化合物诱导的效应。最近几年，药物还被用于新辅助疗法的设置中，即在外科手术之前，用以减小肿瘤块或改进长期存活。
具有化学式(I)的萝芙木生物碱衍生物是利血平的合成衍生物，一种抗高血压的和抗精神病的药剂(《美国医学会杂志》(J.A.M.A.)，第170卷，编号17，8月22日，1959，第2092页)。因为具有更少副作用的更好药物得以开发，利血平及其衍生物(像昔洛舍平)在今天很少使用。利血平通过抑制导致儿茶酚胺消耗的囊泡单胺转运体起作用，并且这种作用方式被认为是具有抗高血压作用的利血平衍生物所共有的。
线粒体包含细胞的能量生成系统，由此来自新陈代谢的电子穿过电子传递链(ETC)的复合物I-IV导致质子从复合物I、III和IV驱出并且直到质子通过复合物V回流，伴随形成腺苷三磷酸(ATP)形式的化学能。氧作为最终的电子受体并且被还原为H2O。这个过程中的关键是线粒体内膜，因为从复合物中驱出的质子从基质通过这个膜传递至该内膜空间，产生150-200mVg的正的膜电位。染料(诸如TMRM(四甲基罗丹明甲酯))通过这个膜并且在线粒体基质中累积，由此荧光信号的强度取决于膜电位的强度。多种已详述的试剂抑制线粒体的功能并且可以被认为是线粒体毒性剂。所谓的解偶联剂(诸如FCCP(碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙))解偶联来自ATP合成的质子流，导致膜电位的崩溃，因此伴随ATP合成的损失。多个详细描述的线粒体抑制剂靶标于ETC的不同复合物，这些线粒体抑制剂包含二甲双胍、鱼藤酮、表小檗碱、杀粉蝶菌素A(全是复合物I的抑制剂)、丙二酸钠和噻吩甲酰三氟丙酮(复合物II的抑制剂)、抗霉素A(复合物III抑制剂)、氰化钾和叠氮化钠(复合物IV的抑制剂)、以及寡霉素(复合物V抑制剂)。线粒体被认为是原始被吞噬的细菌。它们包含编码几个ETC组分以及线粒体核糖体组分的DNA基因组。靶标于线粒体基因组的试剂(诸如核苷类似物类型的某些HIV-抑制剂，例如司他夫定(D4T))对线粒体是有毒的，因为它们最终破坏ETC和线粒体能量生成系统。
二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病的双胍药物。它涉及丁双胍和苯乙双胍，由于毒性两种双胍类药物不再在糖尿病治疗中使用。二甲双胍在治疗2型糖尿病中主要的临床益处是抑制肝脏糖异生以降低高血糖症并且改善胰岛素敏感性；这些效应被认为是通过AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)活性的二甲双胍-依赖性刺激发挥的。这个效应的基础是以下事实：二甲双胍和其他双胍抑制线粒体呼吸链(电子传递链)的复合物I(El-米尔(El-Mir)等人，《生物化学杂志》(J Biol Chem)2000，275：223-228)。对接受二甲双胍对比一种不相关的抗糖尿病试剂的糖尿病患者的荟萃分析揭示了接受二甲双胍的同类组具有更低的癌症发病率(埃文斯(Evans)等人，《英国医学期刊》(BMJ)2005，330：1304-5；鲍克(Bowker)等人，《糖尿病护理》(Diabetes Care)2006，29：254-8)。这已经刺激最近的研究投入到作为抗癌剂或预防剂的二甲双胍的用途中，许多研究和试验在进行中，见冈萨雷斯-安古洛(Gonzalez-Angulo)等人的《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)2010，16：1695-700。
现在已经发现在下文描述的具有化学式(I)的萝芙木生物碱衍生物当与线粒体抑制剂组合使用时，可用于治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制。
在其最广泛的方面，本发明因此涉及一种具有化学式(I)的化合物：
昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表一种选自以下项的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，
A2代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基并且
n代表0、1、2或3，
用于与一种线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或在治疗免疫抑制，并且另外涉及一种线粒体抑制剂，用于与具有所述化学式(I)的化合物相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或在治疗免疫抑制。
一些具有化学式(I)的化合物是已知的，特别是某些具有所述化学式的化合物，其中R2是氢或甲氧基并且A1是烷基。
在另一个方面中，本发明因此还涉及具有以上化学式(I)的化合物，其中
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表一种选自以下项的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，
A2代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基并且
n代表0、1、2或3，
其条件是在化学式(I)中当A1是烷基基团时，R2不可以是氢或甲氧基。
在没有在此不同地进行定义的情况下，如在本申请中所使用的术语“烷基”特别包含可任选经取代的支链的或无支链的具有例如1到10个碳原子的烷基基团，优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，包括例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基(包含正戊基和异戊基)或支链的和无支链的己基、庚基或辛基残基。C1-C3烷基是最优选的，特别是甲基和乙基。
如在此使用的术语“环烷基”优选指的是可任选经取代的具有3到12个可以被安排在一个或多个环中的环原子的环烷基基团，更优选C3-C10环烷基，例如像C3-C7环烷基。环烷基部分的优选具体实例包括可任选经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团。
出于本发明的目的，术语“杂环基”指的是具有3到10个可以被安排在一个或多个环中的环原子的非芳香环系统，其中该碳环原子的一个、两个、三个或四个被一个杂原子取代，该杂原子选自诸如N、O或S的杂原子。单环的C3-C7杂环基基团是特别优选的，包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑基、1H-吡唑基、1H-四唑基以及类似物。杂环烷基基团是如以下所描述的可任选经取代的。它们还可以包含一个或多个不饱和键，特别是双键，例如像2H-吡咯、4H-咪唑、4-H-吡唑、4H-噁唑或4H-异噁唑或2H-或4H-吡喃。
如在此使用的，术语“芳基”意指一种具有6到14个、优选6到10个环原子的碳环芳香基团。芳基基团的实例是苯基、萘基和类似物。芳基特别优选的实例是苯基。以上所描述的芳基基团可以独立地被一个、两个或三个取代基，优选一个或两个如以下所描述的取代基取代。
术语“杂芳基”意指一种5到14、优选地5到10、更优选5或6个环原子的、具有至少一个包含一个、两个或三个环杂原子(选自N、O和S)的芳香环的单环或二环基团，其中剩余的环原子是C。杂芳基基团的一个或两个环碳原子可以任选地被一个羰基基团替代。杂芳基的优选实例是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噁二唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、1,8-萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚嗪基、菲啶基(phenantridinyl)、酚噻嗪基或吩噁嗪基以及类似物。在以上描述的杂芳基基团可以任选地被一个、两个或三个取代基，优选如下所描述的一个或两个取代基取代。
上述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的优选的可任选取代基包含卤素(特别是氟、氯、溴和碘)、羟基、烷氧基(特别是C1-C3烷氧基)、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、氰基和羧基以及类似物。其他优选的取代基包含烷基取代基，特别是C1-C3烷基；以及卤烷基取代基，特别是卤代C1-C3烷基取代基，例如像三氟甲基。
一方面，特别优选的具有化学式(I)的化合物是以下化合物：其中G代表一个基团，该基团选自：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表一个可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，
A2代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基并且
n代表0、1、2或3。
在所述化合物中，R1、R2、R3和R4优选是氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基。R1、R3、R4更优选是氢；并且R2是氢或甲氧基。最优选的是这个实施例的化合物，其中R1、R3和R4是氢并且R2是甲氧基。在所述化合物中，R5优选地是C1-C4烷基，特别是甲基，并且R6、R7、R8和R9优选地选自氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基和羟基，更优选地选自氢、卤素、C1-C3烷氧基和羟基。最优选地，R6和R9是氢并且R7和R8独立地是氢或甲氧基。
在所述化合物中，G优选地是基团-OCO2(CH2)n-A1，其中n是0或1并且A1是可任选经取代的芳基、杂芳基、特别是可任选地被卤素或甲氧基取代的吡啶基或苯基；或
G是-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2、-CH2CO2-A2，其中
A2是可任选经取代的烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、特别是C1-C4烷基，其中n是0或1。
特别优选的具有化学式(I)的化合物的另一个基团是以下化合物：其中R2代表基团-OR2a；并且R2a代表氢、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，这些可任选的取代基是例如选自卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、氰基以及羧基。
优选地，R2a代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自在化合物的所述基团中的C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基和苯基羰基，更优选的是未取代的或被基团-NR11R10取代的C1-C4烷基羰基基团，其中
R11代表C1-C4烷基或更优选氢，并且
R10代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基羰基。
在化合物的所述基团中，R1、R3和R4优选地是氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基，最优选是氢。
在所述化合物中R5是C1-C4烷基，优选甲基，并且R6、R7、R8和R9选自氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基和羟基，优选选自氢、卤素、C1-C3烷氧基和羟基。最优选地，R6和R9是氢并且R7和R8独立地是氢或甲氧基。
根据本发明的化合物的另外优选的具体实施例是：
-具有化学式(I)的化合物，其中
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R2代表基团-OR2a；并且
R2a代表氢、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基羰基和C5-C10杂芳基羰基；
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C7环烷基或C5-C7杂环基；并且
A2代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环基、-(CH2)n-C6-C10芳基和-(CH2)n-C5-C10杂芳基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R1、R3和R4代表氢；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R5代表甲基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、卤素、C1-C3烷氧基或羟基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
R6和R9两者都代表氢并且
R7和R8彼此独立地代表氢或甲氧基；以及
-具有化学式(I)的化合物，其中可任选地存在的取代基选自下组，该组由以下项组成：卤素、羟基、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、氰基和羧基。
-具有化学式(I)的化合物，其中可任选地存在的取代基选自下组，该组由以下项组成：C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基，特别是三氟甲基。
还优选的是：
-具有化学式(I)的化合物，其中
-A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基并且
R2代表氢或特别是基团-OR2a；其中R2a代表甲基；
-具有化学式(I)的化合物，其中
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自芳基和杂芳基；
A2代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基并且
n代表0或1，特别是当
A1是可任选地被卤素或甲氧基取代的吡啶基或苯基时；并且
A2是C1-C4烷基。
此外，优选的是具有化学式(I)的化合物，其中
R2代表基团-OR2a；并且
R2a代表氢、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，特别是当
R2a是一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基和苯基羰基。
这些化合物的一个具体实施例是具有化学式(I)的化合物，其中
R2a是未取代的或被基团-NR11R10取代的C1-C4烷基羰基基团，其中R11是氢或C1-C4烷基，特别是氢，并且
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基羰基。
具有化学式(I)的化合物的另一个优选实施例是以下化合物：其中
R2代表基团-OR2a；并且
R2a代表氢、甲酰基或一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，n代表0或1并且
G是基团-OCO2(CH2)n-A1，其中
A1代表一种可任选经取代的基团，该可任选经取代的基团选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C7环烷基或C5-C7杂环基，特别是
基团-OCO2(CH2)n-A1，其中
n是0并且A1是C1-C4烷基。
还特别优选的是具有上述化合物的优选实施例的组合的一种以上个特征的具有化学式(I)的化合物。
此外，出于本申请的目的，术语“具有化学式(I)的化合物”意为指代其游离碱或任何酸加成盐。盐尤其是一种具有化学式I的化合物的药学上可接受的盐。
此类盐是优选地与有机的或无机的酸形成的，例如为酸加成盐。适合的无机酸是例如氢卤酸(诸如盐酸)、硫酸、或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、磷酸、硫酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(诸如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-,3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其他的有机质子酸(诸如抗坏血酸)。
术语“具有化学式(I)的化合物”在此还意为指代这些化合物的水合物和溶剂化物，优选这些化合物的药学上可接受的溶剂化物。
根据本发明的具有化学式(I)的化合物和其盐、溶剂化物或水合物可以根据已知方法或其对于如在此所述的本领域技术人员而言清楚的变体，并且随后如果必要的话通过去除任何保护基团形成一种药学上可接受的盐或形成一种药学上可接受的溶剂化物或水合物来制备。
可以通过建立的方法从利血平(CAS 50-55-5)和它的已知衍生物中制备具有化学式(I)的化合物，其中R1、R2和R4代表氢。
可以使用描述于以下中的中间体制备具有化学式(I)的化合物，其中R2不是甲氧基：G.瓦尔齐(Varchi)等人，《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)2005，68，1629-1631。
可以通过例如在以下中描述的方法、使用充分取代的吲哚衍生物作为起始材料、通过利血平支架的全合成来制备具有化学式(I)的化合物，其中R1、R2和R4不是氢：瑞士专利CH361811、瑞士专利CH364511、G.斯托克(Stork)等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)2005，127，16255-16262；S.哈尼西安(Hanessian)等人，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1997，62，465-473；S.F.马丁(Martin)等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1985，107，4072-4074；S.F.马丁(Martin)等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，6124-6134。
可以通过如在以下中所描述的方法制备化合物，其中R5不是甲基：R.A.卢卡斯(Lucas)等人，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1960，82，493-495；M.F.巴特利特(Bartlett)，W.I.泰勒(Taylor)，《四面体快报》(Tetrahedron Lett.)1959，20，20-22。
更确切地说，可以通过以下方法获得具有化学式(I)的化合物：一种具有化学式(II)的化合物
与一种具有化学式(III)的酸反应
或与它的相应酰基氯反应，该反应使用标准酯化条件，并且其中X代表G或一种通过已知方法进一步修饰的官能团。
如果X代表基团-(CH2)n-X1并且X1代表羟基或氨基，可以通过以下方法获得具有化学式(I)的化合物：具有化学式(IV)的化合物
通过已知方法与酸、酰基氯、碳酸酯、氯甲酸酯等反应。
可以通过以下方法获得具有化学式(I)的化合物，其中R2代表基团-OR2a：一种可以根据G.瓦尔齐(Varchi)等人，《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)2005，68，1629-1631制备的具有化学式(V)的化合物，
通过已知方法被转化为具有化学式(VI)的叔丁氧基碳酸酯，
然后用一种烷氧化物将其进行处理以给出具有化学式(VII)的化合物，
其中游离的羟基基团可以如以上针对具有化学式(II)化合物所描述的进行修饰，给出具有化学式(VIII)的化合物，
该叔丁氧基碳酸酯可以通过已知方法(像用酸处理)进行裂解，给出具有化学式(IX)的化合物，
替代叔丁氧基碳酸酯，其他已知的苯酚保护基也可以用于这个方法中。
具有化学式(IX)的化合物可以通过已知方法与烷化剂或酰化剂进行反应以给出具有化学式(I)的化合物或它们的受保护的前体。
如以上已经提到的，本发明还涉及一种具有化学式(I)的化合物(昔洛舍平除外)和一种例如二甲双胍(和相关的双胍，特别是苯乙双胍和丁双胍)的线粒体抑制剂的组合的用途，并且涉及药物产品，这些药物产品包括一种具有化学式(I)的化合物(昔洛舍平除外)(特别是以上所描述的具有化学式(I)的化合物的优选实施例中的一种)和一种线粒体抑制剂，用于治疗癌症(特别是用于治疗恶性肿瘤、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤)并且用于实现在自身免疫、移植医学中以及在其他情况中的免疫抑制，其中免疫抑制是所希望的，诸如皮肤疾病(特别是牛皮癣))、神经系统(特别是多发性硬化症)和造血系统疾病(特别是贫血症)；涉及一种具有化学式(I)的化合物和一种例如二甲双胍(和相关的双胍，像苯乙双胍和丁双胍)的线粒体抑制剂的组合用于制备一种用于治疗癌症并实现免疫抑制的药物组合物的用途，并且涉及使用一种具有化学式(I)的化合物和一种例如二甲双胍(和相关的双胍，像苯乙双胍和丁双胍)的线粒体抑制剂的组合或包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂的药物组合物治疗癌症和实现免疫抑制的方法。
此外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂的组合的以及包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗癌症(特别是用于治疗恶性肿瘤、白血病、骨髓瘤、和淋巴瘤)并用于治疗诸如自身免疫的免疫失调的用途。
如在本发明中理解的“线粒体抑制剂”包括降低线粒体活性并且展示不同程度的线粒体毒性特性的化合物。线粒体抑制剂包括所谓的使线粒体中的来自ATP合成的质子流解偶联的解偶联剂，以及靶标于线粒体中电子传递链(ETC)的不同复合物例如电子传递链的复合物I、复合物II、复合物III、复合物IV、以及复合物V的抑制剂。被认为是根据本发明的线粒体抑制剂的另外化合物是靶标于线粒体基因组的线粒体毒性化合物。
许多被广泛开方的药物发挥由于线粒体毒性造成的副作用。这些线粒体毒性药物也被认为是根据本发明的线粒体抑制剂。此类线粒体毒性或线粒体抑制性药物与一种具有化学式(I)的化合物具有协同作用，并且当与一种具有化学式(I)的化合物组合时代表抗癌剂。线粒体毒性药物已经被用于治疗迥然不同的临床病症(科恩(Cohen)等人，《发育障碍研究评论》(Dev DisabilRes Rev)2010，16：189-199)。
根据本发明的线粒体抑制剂包括：
在肝或胆囊疾病中使用的、具有线粒体副作用的药物，诸如四环素、布洛芬、胺碘酮、吡咯布洛芬、三苯氧胺、丙戊酸钠、氯喹、奎尼定、氯丙嗪、酮康唑、环孢霉素A、利福平、以及格列本脲；
电子传递链复合物I的抑制剂，诸如异戊巴比妥、辣椒碱、氟哌啶醇、利哌酮、二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、布比卡因、利多卡因、氟烷(halothane)、硝苯呋海因、苯妥英、氯贝丁酯、以及非诺贝特；
电子传递链复合物II的抑制剂，诸如环磷酰胺和酮康唑；
电子传递链复合物III的抑制剂，诸如抗霉素A、醋氨酚、异氟烷、以及七氟烷；
电子传递链复合物IV的抑制剂，诸如先锋霉素Ⅱ、头孢唑林、以及头孢噻吩；
电子传递链复合物V的抑制剂，诸如寡霉素；
线粒体DNA合成的抑制剂，诸如AZT(齐多呋啶)、d4T(司他夫定)、ddI(地达诺新)、以及ddC(扎西他滨)；
氧化磷酸化的解偶联剂，诸如喷他脒、吲哚美辛、氟西汀、异丙酚、阿司匹林、布比卡因(bubivacaine)、托卡朋、以及二硝基苯酚；
经由氧化还原反应机制将分子氧还原为超氧化物的试剂，诸如阿霉素、异烟肼、庆大霉素、以及氟喹诺酮；以及
线粒体基因转录的抑制剂，诸如干扰素-α和干扰素-γ。
二甲双胍是3-(二氨基亚甲基)-1,1-二甲基胍：
其他考虑的双胍是例如苯乙双胍或丁双胍，优选苯乙双胍。
苯乙双胍是1-(二氨基亚甲基)-2-(2-苯基乙基)胍：
鉴于碱性化合物和它们的酸加成盐之间的紧密关系，二甲双胍、苯乙双胍和其他具有碱性氮原子的线粒体抑制剂表示其游离碱或任何酸加成盐。
此类盐是优选地与有机的或无机的酸形成的，例如为酸加成盐。适合的无机酸是例如氢卤酸(诸如盐酸)、硫酸、或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、磷酸、硫酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(诸如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其他的有机质子酸(诸如抗坏血酸)。
本发明还涉及一种药物产品，该药物产品包括一种如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)及一种线粒体抑制剂。
所述药物产品可以包括一个或多于一个的包括具有化学式(I)的化合物的剂量单位以及一个或多于一个的包括线粒体抑制剂的剂量单位。
一种根据本发明的药物产品还可以包括一个或多于一个剂量单位，其中每个所述剂量单位包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂两者。
本发明的另一个实施例是一种药物产品，该药物产品不含线粒体抑制剂，而包括一种具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)、以及用于提供所述药物产品的使用说明书的物件，其中所述使用说明书包括关于该药物产品与一种包含线粒体抑制剂的药剂相组合使用的说明。
本发明的又另一个实施例是一种药物产品，该药物产品包括线粒体抑制剂以及用于提供所述药物产品的使用说明书的物件，其中所述使用说明书包括关于该药物产品与一种包括具有化学式(I)的化合物的药剂相组合使用的说明，这种具有化学式(I)的化合物将昔洛舍平除外。这个产品的一个具体实施例是不含具有化学式(I)的化合物。
用于提供所述产品的使用说明书的物件具体包括一个产品包装和/或一个包装说明书，在其上印刷有说明。
优选的是根据本发明的包括一个或多于一个剂量单位的药物产品，其中每个所述剂量单位包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂两者，即所述组分的固定组合。
这些产品包含药物组合物，这些药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂，并且是例如用于肠内给予(诸如经鼻、颊、直肠或尤其经口给予)和用于肠胃外给予(诸如静脉内、肌内或皮下给予)的组合物。这些组合物可以包括一种具有化学式(I)的化合物和一种线粒体抑制剂(例如二甲双胍)，单独或优选地与一种药学上可接受的载体一起。
一种具有化学式(I)化合物和该线粒体抑制剂的组合的剂量取决于要治疗的疾病并且取决于物种、其年龄、体重、和个体病症、个体药物代谢动力学数据、以及给药方式。
该药物组合物包括从大约1％至大约95％的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合、在优选实施例中包括从大约20％至大约90％的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合的单剂量给予形式、以及在优选实施例中包括从大约5％至大约20％的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合的非单剂量类型形式。单位剂型是例如包衣和未包衣片剂、安瓿瓶、小瓶、栓剂、或胶囊。另外的剂型是例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、滴剂、喷雾剂、以及分散剂。实例是包含从大约0.05g至大约1.0g的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合的胶囊。
本发明的药物组合物是用本身已知的方式例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法进行制备。
优选的是具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合的溶液的使用，而例如在包括具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合的冻干组合物情况下，单独地或与一种载体(例如甘露醇)一起，悬浮液或分散体(尤其是等渗的水性溶液、分散体或悬浮液)可以在使用之前进行制备。药物组合物可以是已灭菌的和/或可以包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液，并且用本身已知的方式、例如通过常规的溶解和冻干方法进行制备。所述溶液或悬浮液可以包括增粘剂，典型地是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、或明胶，或还包括增溶剂(例如吐温(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯))。
在油中的悬浮液包括作为油组分的、常规用于注射用途的植物油、合成油或半-合成油。关于此方面，可特别提到液体脂肪酸酯，这些液态脂肪酸酯包含作为酸组分的、具有从8到22、尤其从12到22个碳原子的长链脂肪酸。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是一种单价的或多价的(例如单-、二-或三价的)醇，尤其是乙二醇和丙三醇。作为脂肪酸酯的混合物，植物油诸如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油是尤其有用的。
生产可注射的制剂通常是在无菌条件下进行的，填充到例如安瓿瓶或小瓶中以及密封这些容器也是如此。
用于优选的固体剂型的适合载体尤其是填充剂(诸如糖类，例如乳糖、蔗糖)、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂、和/或磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)、并且还有粘合剂(如淀粉，例如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或(如果希望的话)崩解剂(诸如上述的淀粉)、还有羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯酮、海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。另外的赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙)、和/或聚乙二醇、或其衍生物。
片剂核可以通过使用尤其以下物质而具有适合的(可任选地肠溶的)包衣：浓缩的糖溶液(可以包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)、或在适合的有机溶剂或溶剂混合物中的或用于制备肠溶包衣的包衣溶液、适合的纤维素制剂(诸如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。例如为了鉴别目的或以指示不同剂量的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合，可以将染料或色素添加至片剂或片剂包衣。
用于口服给予的药物组合物还包含由明胶组成的硬胶囊，并且还有由明胶和增塑剂(诸如丙三醇或山梨糖醇)组成的软的、密封胶囊。硬胶囊可以以颗粒形式包含具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合，例如掺合有填充剂(诸如玉米淀粉)、粘合剂、和/或助流剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及可任选的稳定剂。在软胶囊中，将具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合优选地溶解或悬浮在适合的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，还可以向其中添加例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型的稳定剂和洗涤剂。
适合于直肠给药的药物组合物是例如由具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合以及栓剂基质组成的栓剂。适合的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酸酯、链烷烃、聚乙二醇或高级烷醇。
对于肠胃外给药，尤其适合的是具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合的水性溶液、或包含增粘剂物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖)以及(如果希望的话)稳定剂的水性注射悬浮液。具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合，可任选地与赋形剂一起，还可以处于冻干产物形式并且可以在肠胃外给药之前通过添加适合的溶剂而制成一种溶液。诸如所使用的、例如用于肠胃外给药的溶液还可以可以用作输注溶液。
优选的防腐剂是例如抗氧化剂(诸如抗坏血酸)或杀微生物剂(诸如山梨酸或苯甲酸)。
根据本发明的线粒体抑制剂(例如二甲双胍)和具有化学式(I)的化合物的组合以及根据本发明的包括线粒体抑制剂和具有化学式(I)的化合物的药物组合物显示出针对不同类型癌症的治疗功效，包括恶性肿瘤、肉瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤，例如上皮肿瘤、鳞状细胞肿瘤、基底细胞肿瘤、移行细胞乳头状瘤和恶性肿瘤、腺瘤和恶性腺癌、子宫附件及皮肤附件肿瘤(adnexal and skin appendage neoplasms)、粘液表皮样肿瘤、囊性肿瘤、粘液和浆液性肿瘤、导管-、小叶和髓样肿瘤、腺泡细胞肿瘤、复杂的上皮肿瘤、专门的性腺肿瘤、副神经节瘤、和血管球瘤、痣和黑色素瘤、软组织肿瘤(包含肉瘤)、纤维瘤肿瘤、粘液瘤肿瘤、脂肪瘤肿瘤、肌瘤肿瘤、复杂的混合和间质肿瘤、纤维上皮肿瘤、滑膜样肿瘤、间皮肿瘤、生殖细胞肿瘤、滋养层肿瘤、中肾瘤、血管肿瘤、淋巴管肿瘤、骨和软骨瘤性肿瘤、巨细胞瘤、杂骨肿瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、少突神经胶质瘤、神经上皮瘤性细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘膜瘤、粒细胞肿瘤和肺泡柔软部分肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤、其他的淋巴网状内皮细胞肿瘤、浆细胞肿瘤、肥大细胞瘤、免疫增殖病、白血病(包含急性和慢性白血病)、杂项骨髓增生性失调、淋巴组织增殖性失调以及骨髓增生异常综合征。
根据本发明的线粒体抑制剂(例如二甲双胍)和具有化学式(I)的化合物的组合，以及根据本发明的包括线粒体抑制剂和具有化学式(I)的化合物的药物组合物还显示出针对对于T细胞增殖的阻断敏感的免疫疾病的治疗功效，这些免疫疾病包括结缔组织疾病，诸如红斑性狼疮、硬皮病、多肌炎/皮肌炎、混合性结缔组织病、类风湿关节炎、舍格伦综合征、结节性全动脉炎、韦格纳肉芽肿病；系统自身免疫性疾病，诸如类风湿关节炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、风湿性多肌痛、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、多发性硬化症；局部的自身免疫性疾病(诸如1型糖尿病默利图斯(mellitus)、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、脂泻病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、阿狄森氏病、初级胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、以及巨细胞动脉炎。
根据本发明的线粒体抑制剂和具有化学式(I)的化合物的组合以及根据本发明的包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的药物组合物可以按固定的组合形式进行施用。此类固定的组合可以包含相对量(重量/重量)为1比10与1比1'000之间、优选1比100与1比200之间如1比130的组合的具有化学式(I)的化合物与线粒体抑制剂(例如二甲双胍)，其中关于二甲双胍最大建议的每日剂量是基于它在2型糖尿病治疗中使用的经验。可替代地，可以设想到具有化学式(I)的化合物和一些线粒体抑制剂(例如二甲双胍)之间的共价键。
可替代地，具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合可以按两种不同的、分开的药物组合物进行施用，可任选地在试剂盒中一起被提供。具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的给予可以同时给予或具有化学式(I)的化合物在线粒体抑制剂之前或之后单独给予。此外，这些化合物可以在合理的时间窗口之内彼此独立地给予。本发明的另一个具体实施例是用一种包含具有化学式(I)的化合物的单独药剂与另一种经批准的、包含线粒体抑制剂的药剂(像例如可商购的、用于治疗2型糖尿病的包含二甲双胍的药剂)的组合治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制。
包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的药物组合物可以进一步与其他化学治疗剂进行组合。用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种抑制细胞生长的或细胞毒性的化合物，例如一种化学治疗剂或选自下组的一些，该组包括：伊达比星、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、双硫酸酐、或聚胺生物合成、mTOR通路的抑制剂、mTOR-复合物1或mTOR复合物2的抑制剂、蛋白激酶(尤其丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，诸如蛋白激酶C，或酪氨酸蛋白激酶，诸如表皮生长因子受体酪氨酸激酶)的抑制剂、细胞激素、负生长调节剂(诸如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、经典的细胞抑制剂、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、Bcl-2和Bcl-2家族成员(诸如Bax、Bid、Bad、Bim、Nip3和BH3-only蛋白)的调控因子的抑制剂。
可以将具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合以及包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制的药物组合物联合放射疗法、免疫疗法、手术干预、或这些的一种组合来给予，尤其用于癌症治疗。长期治疗是同样可能的，因为在其他治疗策略的背景下是辅助疗法或联合外科手术时是新式辅助疗法。其他可能的治疗是在肿瘤消退之后用以维持患者的状况的治疗或在例如处于危险中的患者中的化学预防治疗。
此外，本发明涉及一种用于治疗癌症和免疫失调(诸如自身免疫)的方法，该方法包括以一种有效对抗所述疾病的量将具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合给予至对此类治疗有需要的温血动物。可以将具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合预防地或治疗地照此或尤其以药物组合物的形式、优选地以有效对抗所述疾病的量给予至对此类治疗有需要的温血动物，例如人类。在具有大约70kg体重的个体情况下，本发明的组合被给予的每日剂量是从大约0.05g至大约3g，优选从大约0.25g至大约1.5g。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合以及包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗癌症、特别是用于治疗以上所提及的具体癌症的用途。更确切地说，本发明涉及具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合以及包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗恶性肿瘤、肉瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、以及神经系统的癌症的用途。此外，本发明涉及具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合和包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的药物组合物用于实现如以上所解释的在自身免疫、移植医学中和其他希望免疫抑制的情况中、特别是在对T细胞增殖阻断敏感的免疫疾病、系统性自身免疫性疾病、以及局部自身免疫性疾病中的免疫抑制。更确切地说，本发明涉及具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)组合以及包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗以下自身免疫性疾病的用途：诸如皮肤、神经系统、结缔组织、肌肉、神经系统、血液形成系统、骨和内部器官的自身免疫性疾病，特别是银屑病、多发性硬化症、以及贫血症。
在每种情况下将使用的具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的优选的相对量、剂量数量和药物组合物的种类取决于癌症或自身免疫性疾病的类型、疾病的严重性和进展、以及有待治疗的患者的具体病症，并且必须相应地由负责该治疗的内科医师进行确定。
本发明的另外的具体方面包含以下：
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该线粒体抑制剂包括或是二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍，特别是二甲双胍；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该线粒体抑制剂选自鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、寡霉素、碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙(FCCP)、以及司他夫定；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该线粒体抑制剂包括或是寡霉素；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的相对量(重量/重量)是在1比10与1比1'000之间，优选在1比10与1比500之间，例如在1比10与1比200之间；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该线粒体抑制剂是二甲双胍并且具有化学式(I)的化合物和二甲双胍的相对剂量(重量/重量)是在1比10与1比200之间；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该线粒体抑制剂是寡霉素并且具有化学式(I)的化合物和寡霉素的相对剂量(重量/重量)是在1'000比1与10'000比1之间；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中该癌症选自恶性肿瘤、肉瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、以及神经系统的癌症；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗皮肤、神经系统、结缔组织、肌肉、神经系统、血液形成系统、骨和内部器官的自身免疫性疾病，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中具有化学式(I)的化合物是在线粒体抑制剂的给予之前或之后单独地给予；
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)相组合而用于所述治疗中，其中具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂一起或同时给予；并且
-如上所述的具有化学式(I)的化合物(其条件是在化学式(I)中当A1时烷基时，R2不可以是氢或甲氧基)，用于与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制，或者线粒体抑制剂，用于与如上所述的具有化学式(I)的化合物(其条件是在化学式(I)中当A1是烷基时，R2不可以是氢或甲氧基)相组合而用于所述治疗中。
根据已经在上文所提及的本发明的药物产品的另外具体实施例包含例如此类产品，其中
-该线粒体抑制剂选自二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙(FCCP)、和司他夫定，并且具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的相对量(重量/重量)是在1比10与1比1000之间，优选在1比10与1比500之间，例如在1比10与1比200之间；
-该线粒体抑制剂是二甲双胍，并且具有化学式(I)的化合物和二甲双胍的相对量(重量/重量)是在1比10与1比200之间；并且
-该线粒体抑制剂是寡霉素，并且具有化学式(I)的化合物和寡霉素的相对量(重量/重量)是在1’000比1与10’000比1之间。
本发明的一个另外方面是如在此所述的药物产品，用于治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制。
本发明另外涉及具有化学式(I)的化合物(除昔洛舍平外)和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合用于制备用于治疗癌症或自身免疫性疾病的药物组合物的用途，如以上所解释的，并且涉及(除昔洛舍平外)用于生产用以与线粒体抑制剂相组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制的药剂的用途，或者涉及线粒体抑制剂(例如二甲双胍)用于生产用以与(除昔洛舍平外)的组合来治疗癌症或自身免疫性疾病或治疗免疫抑制的药剂的用途。
特别地，本发明提供一种用于治疗癌症或自身免疫性疾病的方法，该方法包括以一种有效对抗所述疾病的量将具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂(例如二甲双胍)的组合，或包括具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的药物组合物给予至对此类治疗有需要的温血动物。特别优选的是对人类的治疗。
本发明另外涉及一种用于确定是否癌性细胞对具有化学式(I)的化合物的治疗有反应的方法，该方法包括以下步骤
(a)制备单细胞悬浮液并且在适合的培养基中培养癌性细胞，
(b)用具有化学式(I)的化合物(昔洛舍平除外)孵育癌性细胞，
(c)用带正电荷的荧光染料孵育步骤(b)的癌性细胞，
(d)测量激发荧光强度，并且
(e)将步骤(d)所测量的荧光强度与测量的用带正电荷的荧光染料单独孵育的癌性细胞的荧光强度进行比较，
并且其中用具有化学式(I)的化合物进行预孵育的癌性细胞的荧光强度的相对增加指示具有化学式(I)的化合物治疗的反应性。
出于实践目的，癌性细胞是从有待用具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合进行治疗的潜在患者中分离的细胞。用于培养此类癌性细胞的适合培养基在本领域中是熟知的，并且包含例如依斯考夫改进的杜尔贝科培养基(IMDM)或RPMI 1640培养基。在测试之前，一种来自离体肿瘤材料的单细胞悬浮液必须进行制备。此外，适合的标准化的商业方法触手可得，其中物理的破裂和酶消化步骤是结合的(参见例如通过MiltenyiBiotec(http://www.miltenyibiotec.com/downloads/6760/6764/30501/PDF1.pdf)或通过英杰公司(Invitrogen)(http://www.invitrogen.com/etc/medialib/en/filelibrary/pdf.Par.18492.File.dat/Dissociation_Cells_Y14477_Dissociation.pdf)的方法)。为了测试，用不同浓度(例如0.1μM和10μM)的具有化学式(I)的化合物预孵化癌性细胞2至8h是可取的。一种适合的带正电荷的荧光染料是TMRM(四甲基罗丹明甲酯高氯酸盐)。考虑的其他带正电荷的荧光染料是罗丹明TMRE(四甲基罗丹明乙酯高氯酸盐)、罗丹明123(罗丹明甲酯氯化物)、罗丹明B(四乙基罗丹明盐酸盐)、MitoTracker Red(CAS名称1H,5H,11H,15H-夹氧杂葸并[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹嗪-18-鎓、9-[4-(氯甲基)苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-，氯化物)、以及羰花青JC-1(5,5',6,6'-四氯-1,1',3,3'-四乙基苯并咪唑并羰花青碘化物)和DiOC6(3)(3,3'-二己基苯并噁唑羰花青碘化物)。
用优选的荧光染料TMRM(四甲基罗丹明甲酯)进行染色是优选根据标准方法(例如由供应商Serotec所指示的)进行。优选在标准的可商购的流式细胞仪中在488nm激发后，在575nm测量荧光。
如果癌性细胞对具有化学式(I)的化合物显示反应性，相应的患者将可能被具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合有效地治疗。如果癌性细胞在用TMRM的相应荧光测试中对具有化学式(I)的化合物没有反应，该患者可用具有化学式(I)的化合物和线粒体抑制剂的组合有效地治疗的机会是低的。
实例
本发明的具体实施例描述于以下实例中，用来更详细地说明本发明。
总体注释：
所有试剂和溶剂是商品品质的并且除非另外指出，否则无需进一步纯化即可使用；
在氩或氮气氛下，用无水溶剂在干燥良好的玻璃仪器中按常规进行反应；
通过旋转蒸发在减压下进行蒸发，并且在通过过滤去除残余的固体之后，进行后处理程序；
所有的温度均以℃给出；除非另外指出，在室温下进行操作，典型地是在15℃至30℃的范围之内；
柱层析(通过快速程序)用来纯化化合物，并且除非另行说明，是使用默克公司硅胶60(70-230目ASTM)来进行；
一般来说，这些反应过程之后进行TLC、HPLC、或LC/MS，并且所给出的反应时间仅用于说明；所给出产率仅用于说明并且未必是可实现的最大值；
本发明的最终产物的结构总体上是通过NMR和质谱技术来确认的。质子NMR谱记录在Brucker 400MHz光谱仪或Varian Mercury Plus 400MHz光谱仪上。化学位移(δ)以相对于Me4Si或溶剂峰(作为内标)的ppm报道，并且J值是以赫兹(Hz)计。每个峰表示为宽的单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、双二重峰(dd)、双峰的三重峰(td)或多重峰(m)。使用q-Tof Ultima(沃特斯AG)质谱仪或安捷伦1100系列MS光谱仪在正的ESI模式中产生质谱；
将每个中间体纯化为随后阶段所需的标准，并且对其充分详细地表征以确认指定的结构是正确的；
使用RP-C18基柱对非手性相进行分析型和制备型HPLC；
可以使用以下缩写：
丙酮-d6：   氘代丙酮
CDCl3：     氘代氯仿
CD3OD：     氘代甲醇
DCC：              N,N’-二环己基碳二亚胺
DCM:               二氯甲烷
DMAP：             4-(二甲基氨基)吡啶
DMF：              N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6：          氚代二甲基亚砜
D2O：              重水
ELSD：             蒸发光散射检测器
HPLC：             高效液相层析
J：                偶合常数
LC/MS：            与质谱偶联的液相层析
Me4Si：            四甲基硅烷
MS：               质谱
NMR：              核磁共振
4-PPY：            4-吡咯烷基吡啶
TFA：              三氟乙酸
THF：              四氢呋喃
TLC：              薄层层析
实例1：
(a)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-甲酰基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备：
在氮气氛下，将500mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-羟基-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 2901-66-8)(1.21mmol，1.0当量)、543mg的4-甲酰基苯甲酸(3.62mmol，3.0当量)、747mg的DCC(3.62mmol，3.0当量)及54mg的4-PPY(0.36mmol，0.3当量)溶解在50mL的DCM中。在15℃搅拌20小时之后，将该反应混合物进行过滤并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝4/1v/v-乙酸乙酯/石油醚/丙酮＝4/1/1v/v/v)进行纯化以给出500mg的呈淡黄色固体的所希望的产物。
MS m/z(+ESI)：547.2[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(羟基甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备：
在N2气氛下，将480mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-甲酰基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.88mmol，1.0当量)溶解在15mL的THF和30mL的乙醇中。然后，在0℃下添加143mg的NaBH4(3.78mmol，4.3当量)。在0℃至5℃下搅拌2小时之后，将该反应混合物进行过滤并且将滤液通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％甲酸的水和乙腈；梯度)直接纯化以给出380mg的呈白色固体的所希望的产物(甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.52(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.4Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.40(t,J＝5.6Hz,1H),4.95(m,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),4.35(m,1H),3.89(dd,J1≈,J2＝10.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.40(s,3H),3.10-1.75(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：549.3[M+H]+
(c)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙酰基氧基)甲基]苯基}羰基氧基)-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
在N2气氛下，将100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(羟基甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.18mmol，1.0当量)溶解在6mL的吡啶中。然后，添加3mg的4-PPY(0.02mmol，0.11当量)和186mg的乙酸酐(1.82mmol，10当量)。在15℃下搅拌20小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％甲酸的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出64mg的呈灰白色固体的所希望的产物(甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.4Hz以及J2＝2.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.97(m,1H),4.35(s,1H),3.89(dd,J1＝9.6Hz以及J2＝10.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.40(s,3H),3.10-1.75(m,13H),2.12(s,3H)。
MS m/z(+ESI)：591.1[M+H]+
实例2：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-{[(乙氧基羰基)氧基]甲基}苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
在N2气氛下，将100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(羟基甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.18mmol，1.0当量)溶解在6mL的吡啶中。然后，在0℃下逐滴添加396mg的氯甲酸乙酯(3.65mmol，20当量)。在这个温度下搅拌30min之后，将该反应混合物用4mL的甲醇进行稀释并且在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％甲酸的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出90mg的呈灰白色固体的所希望的产物(甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.60(br,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.97(m,1H),4.40(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(dd,J1≈J2＝10.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.40(s,3H),3.20-1.75(m),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：621.2[M+H]+
实例3：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
在N2气氛下，将100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-羟基-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 2901-66-8)(0.24mmol，1.0当量)、182mg的N-叔丁氧基羰基-4-氨基甲基-苯甲酸(0.72mmol，3.0当量)、149mg的DCC(0.72mmol，3.0当量)和11mg的4-PPY(0.07mmol，0.3当量)溶解在10mL的DCM中。在15℃下搅拌17小时之后，将该反应混合物进行过滤并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.05％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出140mg的呈灰白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(t,J＝6.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.96(m,1H),4.35(m,1H),4.22(d,J＝6.0Hz,2H),3.89(dd,J1≈J2＝10.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.39(s,3H),3.10-1.75(m,13H),1.40(s,9H)。
MS m/z(+ESI)：648.3[M+H]+
实例4：
(a)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(氨基甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备：
在N2气氛下，将800mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.98mmol，1.0当量)溶解在10mL的DCM中。然后，添加40mL的在乙酸乙酯(80mmol,81.6当量)中的2M盐酸溶液。在15℃下搅拌2小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.05％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出380mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.53(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),4.95(m,1H),4.35(m,1H),3.88(dd,J1≈J2＝10.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.40(s,3H),3.10-1.75(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：548.3[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-{[(乙氧基羰基)氨基]甲基}苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
在N2气氛下，将100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(氨基甲基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.18mmol，1.0当量)溶解在6mL的吡啶中。然后，添加99mg的氯甲酸乙酯(1.83mmol，5.0当量)。在15℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.05％甲酸的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出62mg的呈黄色固体的所希望的产物(甲酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(t,J＝6.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.95(m,1H),4.37(s,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.40(s,3H),3.10-1.75(m,13H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：620.3[M+H]+
实例5：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将200mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-羟基-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸酯(CAS 2901-66-8)(0.48mmol，1.0当量)、200mg的4-羧基-苯乙酸乙酯(CAS 57269-65-5)(0.97mmol，2.0当量)、18mg的DMAP(0.14mmol，0.3当量)和149mg的DCC(0.72mmol，1.5当量)于20mL DCM中的溶液在室温下搅拌16小时。然后，将该反应混合物用20mL的水进行洗涤，经Na2SO4进行干燥，过滤并且在减压下进行蒸发。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％TFA的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出97mg的呈淡黄色固体的所希望的产物(TFA盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm：8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.71(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),5.07(m,1H),4.94(m,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(m,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.71(s,2H),3.39(s,3H),3.62-1.89(m,14H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：605.3[M+H]+
实例6：
(a)4-硝基苯基[吡啶-4-基]甲基]碳酸酯的制备：
在0℃下，向30mg的4-羟基甲基吡啶(0.27mmol，1.0当量)和67mg的4-硝基苯氯甲酸盐(0.33mmol，1.2当量)于5mL DCM中的溶液里添加56mg的三乙胺(0.55mmol，2当量)。在20℃下搅拌2小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/2v/v)进行纯化，提供了35mg的呈白色固体的所希望的产物。
MS m/z(+ESI)：275.3[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(3,5-二甲氧基-4-{[(吡啶-4-基甲氧基)羰基]氧基}苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
向30mg的4-硝基苯基[吡啶-4-基]甲基]碳酸酯(CAS 32919-24-7)(0.11mmol，1.0当量)和65mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)(0.11mmol，1.0当量)于5mL DMF中的溶液里添加17mg的K2CO3(0.12mmol，1.1当量)。在20℃下搅拌20小时之后，将该反应混合物用50mL的乙酸乙酯进行稀释，用20mL的水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出30mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.55(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,2H),7.44(s,2H),7.41(d,J＝5.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.99～4.97(m,1H),4.36(m,1H),3.97(dd,J1≈J2＝10.0Hz,1H),3.95(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),3.06-1.81(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：730.3[M+H]+,365.9[M+2H]2+
实例7：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(3,5-二甲氧基-4-{[(吡啶-3-基甲氧基)羰基]氧基}苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
根据实例6从4-硝基苯基[吡啶-3-基]甲基]碳酸酯(CAS 32939-32-5)和(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)中获得该产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.55(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(dd,J1＝1.6Hz以及J2＝4.8Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.42(s,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.4Hz以及J2＝8.8Hz,1H),5.36(s,2H),5.00-4.80(m,1H),4.40-4.20(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.87(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),3.06-1.61(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：730.2[M+H]+,365.8[M+2H]2+
实例8：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-({[(3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]羰基}氧基)-3,5-二甲氧基苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
根据实例6从4-硝基苯基-(3,5-二甲氧基苄基)碳酸酯(CAS 6453-62-9)和(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)中获得该产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.56(s,1H),7.43(s,2H),7.23(d,J＝8.4hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.99-4.96(m,1H),4.36(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.89(s,6H),3.89(s,3H),3.81(s,6H),3.42(s,3H),3.05-1.80(m,13H)
MS m/z(+ESI)：789.3[M+H]+
实例9：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-({[(4-氯苯基)甲氧基]羰基}氧基)-3,5-二甲氧基苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
根据实例6从4-硝基苯基-(4-氯苄基)碳酸酯(CAS 97534-88-8)和(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)中获得该产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.31(s,2H),5.00-4.80(m,1H),4.37(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.89(s,6H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),3.06-1.80(m,13H)
MS m/z(+ESI)：763.2[M+H]+
实例10：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-({[(3,5-二氯苯基)甲氧基]羰基}氧基)-3,5-二甲氧基苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
根据实例6从4-硝基苯基-(3,5-二氯苄基)碳酸酯(根据4-硝基苯基[吡啶-4-基]甲基]碳酸酯的制备进行制备的)和(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)中获得该产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),7.67(d,J1＝J2＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,2H),7.44(s,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.00-4.90(m,1H),4.36(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.90(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.06-1.80(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：797.2[M+H]+
实例11：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[3,5-二甲氧基-4-({[(4-甲氧基苯基)甲氧基]羰基}氧基)苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
根据实例6从4-硝基苯基-(4-甲氧基苄基)碳酸酯(CAS 25506-37-0)和(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)中获得该产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.54(s,1H),7.42(s,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.8Hz,1H),5.22(s,2H),4.99-4.93(m,1H),4.36(m,1H),3.98-3.969m,1H),3.88(s,6H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),3.05-1.80(m,13H)。
MS m/z(+ESI)：759.3[M+H]+
实例12：
(a)(1S,2S,4R,18S,20R,23R)-23-甲氧基-22-氧代-21-氧杂-6,16-二氮杂己环[18.2.1.02,18.04,16.05,13.07,12]二十三-5(13),7,9,11-四烯-9-基碳酸叔丁酯的制备：
向1.00g(2.71mmol，1.0当量)的(1S,2S,4R,18S,20R,23R)-9-羟基-23-甲氧基-21-氧杂-6,16-二氮杂己环[18.2.1.02,18.04,16.05,13.07,12]二十三-5(13),7,9,11-四烯-22-酮
(CAS 866412-74-0)(根据G.瓦尔齐(Varchi)，A.巴塔利亚(Battaglia)，C.萨莫里(Samori)，E.贝德利(Baldelli)，B.达涅利(Danieli)，G.丰塔纳(Fontana)，A.哥理尼(Guerrini)和E.邦巴尔代利(Bombardelli)，《天然产物杂志》(J.Nat.Prod.)2005，68，1629-1631进行制备的)于10mL DMF中的溶液里添加67mg的DMAP(0.54mmol，0.2当量)和711mg的二碳酸二叔丁酯(3.26mmol，1.2当量)。在35℃搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物用2mL的甲醇进行洗涤并且在真空下进行干燥以提供1.00g的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.94(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.40-1.50(m,25H)
MS m/z(+ESI)：469[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-17-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备：
向550mg的(1S,2S,4R,18S,20R,23R)-23-甲氧基-22-氧代-21-氧杂-6,16-二氮杂己环[18.2.1.02,18.04,16.05,13.07,12]二十三-5(13),7,9,11-四烯-9-基碳酸叔丁酯(1.17mmol，1.0当量)于60mL甲醇中的溶液里添加32mg的甲醇钠(0.59mmol，0.5当量)。在65℃进行回流1小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在30mL的DCM中并且用10mL的水进行洗涤。将有机相用MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以提供520mg的呈淡黄色固体的所希望的粗产物，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.80(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J1＝2.4Hz以及J2＝8.4Hz,1H),4.85-4.83(m,1H),4.37-4.34(m,1H),3.75(s,3H),3.47(s,3H),3.38-1.50(m,23H)。
MS m/z(+ESI)：501[M+H]+
(c)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将包含450mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-17-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.90mmol，1.0当量)、292mg的4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基-苯甲酸(CAS 18780-67-1)(1.08mmol，1.2当量)、278mg的DCC(1.35mmol，1.5当量)、22mg的DMAP(0.18mmol，0.2当量)以及10mL DCM的混合物在室温下搅拌20小时。然后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/甲醇＝150/1-100/1，v/v)进行纯化。将获得的粗产物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进一步纯化以提供180mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.87(s,1H),7.42(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.40(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.95(m,1H),3.90(s,6H),3.80(s,3H),3.42(s,3H),3.08-1.83(m,13H),1.50(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)
MS m/z(+ESI)：753.3[M+H]+
实例13：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-6-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将300mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-{[(叔丁氧基)羰基]氧基}-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.40mmol，1.0当量)溶解在10mL的乙腈中。然后，添加1.0mL的浓盐酸水溶液。在35℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出100mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.36(s,1H),8.79(s,1H),7.42(s,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),4.98-4.96(m,1H),4.35(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(dd,J1≈J2＝10.4Hz,1H),3.90(s,6H),3.80(s,3H),3.42(s,3H),3.04-1.76(m,13H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：563.3[M+H]+
实例14：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-(乙酰基氧基)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将60mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-6-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.09mmol，1.0当量)和6mg的DMAP(0.05mmol，0.5当量)溶解在5mL的DCM中。然后，添加14mg的乙酸酐(0.14mmol，1.5当量)。在15℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出50mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.87(s,1H),7.42(s,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.40(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.95(m,1H),3.90(s,6H),3.79(s,3H),3.42(s,3H),3.08-1.77(m,16H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)
MS m/z(+ESI)：695.2[M+H]+
实例15：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-(苯酰氧基)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-6-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.15mmol，1.0当量)溶解在2mL的吡啶中。然后，添加178uL的苯甲酰氯(1.53mmol，10当量)和10mg的DMAP(0.08mmol，0.5当量)。在46℃下搅拌3小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/甲醇＝100/1-40/1，v/v)进行纯化。将获得的产物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进一步纯化以给出45mg的呈白色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.94(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(dd,J1＝J2＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J1≈J2＝7.6Hz,2H),7.43-7.39(m,3H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.00-4.80(m,1H),4.42(m,1H,H-3),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.95(m,1H),3.90(s,6H),3.79(s,3H),3.42(s,3H),3.09-1.77(m,13H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H,H-d)。
MS m/z(+ESI)：757.2[M+H]+
实例16：
(a)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备：
将20mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-6-羟基-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-甲酸(0.03mmol，10.0当量)和11mg的N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-甘氨酸(0.06mmol，2.0当量)溶解在2mL的DCM中。然后，添加两滴DMF、26mg的DCC(0.12mmol，4.0当量)和2mg的DMAP(0.02mmol，0.5当量)。在室温下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过制备型TLC(洗脱液：DCM/甲醇＝15/1，v/v)进行纯化以给出15mg的呈白色固体的所希望的产物。
MS m/z(+ESI)：810.5[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-氨基乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04，9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将240mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.30mmol，1.0当量)溶解在3mL的在乙酸乙酯中的盐酸盐的饱和溶液中。在15℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％TFA的水和乙腈；梯度)进行纯化以提供135mg的呈灰白色固体的所希望的产物(TFA盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm：11.44(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,2H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.17-5.00(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(s,2H),3.96(dd,J1≈J2＝10.0Hz,1H),3.88(s,6H),3.79(s,3H),3.64-1.97(m,16H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：710.3[M+H]+
实例17：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-乙酰氨基乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
向175mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-氨基乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.25mmol，1.0当量)和90mg的DMAP(0.74mmol，3.0当量)于5mL DCM中的溶液里添加50mg的乙酸酐(0.49mmol，2.0当量)。在15℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/甲醇＝30/1-15/1，v/v)进行纯化。将获得的产物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％TFA的水和乙腈；梯度)进一步纯化以给出100mg的呈白色固体的所希望的产物(TFA盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm：11.37(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.14(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.98-3.95(m,1H),3.88(s,6H),3.79(s,3H),3.62-1.85(m,19H),1.30(t,J＝7.2Hz)。
MS m/z(+ESI)：752.5[M+H]+
实例18：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-6-{[2-(苯基甲酰胺)乙酰基]氧基}-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将175mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6-[(2-氨基乙酰基)氧基]-17-({4-[(乙氧基羰基)氧基]-3,5-二甲氧基苯基}羰基氧基)-18-甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(0.25mmol，1.0当量)溶解在5mL的THF中。然后，添加0.35mL的三乙胺(2.46mmol，10.0当量)和0.3mL的苯甲酰氯(2.46mmol，10.0当量)。在15℃下搅拌1小时之后，将该反应混合物在减压下进行蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/甲醇＝30/1-15/1，v/v)进行纯化。将获得的产物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.1％TFA的水和乙腈；梯度)进一步纯化以给出100mg的呈白色固体的所希望的产物(TFA盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：11.38(s,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(dd,J1＝J2＝7.2Hz,1H),7.61～7.50(m,3H),7.41(s,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.16(m,1H),4.98-4.95(m,1H),4.31(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(dd,J1≈J2＝10.6Hz,1H),3.88(s,6H),3.80(s,3H),3.62-1.96(m,16H)1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS m/z(+ESI)：814.6[M+H]+
实例19：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-{[4-(丁酰基氧基)-3,5-二甲氧基苯基]羰基氧基}-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
在0℃下，将0.13mL的丁酰氯(1.26mmol，5.0当量)逐滴添加至150mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)(0.25mmol，1.0当量)于2mL吡啶中的溶液里。在15℃下搅拌2小时之后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶柱层析、用DCM/甲醇＝1/20洗脱来纯化。将获得的粗产物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出26mg的呈固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.55(s,1H),7.41(s,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(m,1H),4.38(m,1H),3.97(dd,J1≈J2＝10.0Hz,1H),3.87(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.06-1.66(m,17H),1.03-1.01(m,3H)。
LC-MS m/z(+ESI)：665.3[M+H]+
实例20：
(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({3,5-二甲氧基-4-[(2-苯基乙酰基)氧基]苯基}羰基氧基)-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将包含100mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 21432-74-6)(0.17mmol，1.0当量)、28mg的苯乙酸(0.2mmol，1.2当量)、60mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.34mmol，2.0当量)、10mg的DMAP(0.08mmol，0.5当量)以及3mL DCM的混合物在25℃下搅拌16小时。然后，将该反应混合物在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(洗脱液：含0.02％氨的水和乙腈；梯度)进行纯化以给出40mg的呈黄色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm：10.60(br,1H),7.38-7.31(m,7H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.93(m,1H),4.48-4.43(m,1H),3.98-1.82(m,30H)
LC-MS m/z(+ESI)：713.3[M+H]+
实例21：
(a)4-苄氧基羰基氧基-3,5-二甲氧基-苯甲酸的制备：
将401mg的氯甲酸苄酯(2.35mmol，1.2当量)添加至400mg的4-羟基-3,5-二甲氧基-苯甲酸(1.96mmol，1当量)于10mL吡啶中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将它在减压下进行浓缩，将残余物用水进行稀释，用1N盐酸将该混合物酸化至pH 4，并且用乙酸乙酯进行萃取。随后，将有机相用1N盐酸和盐水进行洗涤，经硫酸镁进行干燥并且在减压下进行浓缩。将残余物通过MCI凝胶层析(洗脱液：水/乙腈/TFA4/1/0.1-1/2/0.1；v/v/v)进行纯化。在减压下将乙腈蒸发之后，将水相用乙酸乙酯进行萃取，将有机相用盐水进行洗涤，经硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以给出154mg的呈固体的所希望的产物。
LC-MS m/z(+ESI)：333.3[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-{[(苄氧基)羰基]氧基}-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将150mg的4-苄氧基羰基氧基-3,5-二甲氧基-苯甲酸(0.45mmol，1当量)、113mg的DMAP(0.9mmol，2当量)和89mg的苯磺酰氯(0.5mmol，1.1当量)添加至187mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-羟基-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 2901-66-8)(0.45mmol，1当量)于DCM中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌3h，用DCM进行稀释，并且随后用水、5％水性柠檬酸溶液、5％水性碳酸氢钠溶液及盐水进行洗涤。将有机相经硫酸镁进行干燥，进行过滤并在减压下进行浓缩。将粗产物用DCM、乙酸乙酯及二异丙醚的混合物进行处理，并且将形成的沉淀通过制备型HPLC进一步纯化以给出108mg的呈淡黄色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.55(s,1H),7.46-7.40(m,7H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.99-4.92(m,1H),4.36(m,1H),3.97(dd,J1≈J2＝10.0Hz,1H),3.88(s,6H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.42(s,3H),3.10-1.75(m,13H)。
LC-MS m/z(+ESI)：729.6[M+H]+
实例22：
(a)3,5-二甲氧基-4-苯氧基羰基氧基苯甲酸的制备：
将379mg的氯甲酸苯酯(2.35mmol，1.2当量)添加至400mg的4-羟基-3,5-二甲氧基-苯甲酸(1.96mmol，1当量)于10mL吡啶中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌3h。然后将它在减压下进行浓缩，将残余物用水进行稀释，将该混合物用1N盐酸酸化至pH 4并且用乙酸乙酯进行萃取。随后，将有机相用1N盐酸和盐水进行洗涤，经硫酸镁进行干燥并且在减压下进行浓缩。将残余物通过MCI凝胶层析(洗脱液：水/乙腈/TFA 4/1/0.1-1/2/0.1；v/v/v)进行纯化。在减压下将乙腈蒸发之后，将水相用乙酸乙酯进行萃取，将有机相用盐水进行洗涤，经硫酸镁进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩以给出133mg的呈固体的所希望的产物。
LC-MS m/z(+ESI)：319.3[M+H]+
(b)(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-({3,5-二甲氧基-4-[(苯氧基羰基)氧基]苯基}羰基氧基)-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯的制备
将100mg的3,5-二甲氧基-4-苯氧基羰基氧基苯甲酸(0.31mmol，1当量)、78mg的DMAP(0.63mmol，2当量)和62mg的苯磺酰氯(0.35mmol，1.1当量)添加至130mg的(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-羟基-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸甲酯(CAS 2901-66-8)(0.31mmol，1当量)于DCM中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌3h，用DCM进行稀释，并且随后用水、5％水性柠檬酸溶液、5％水性碳酸氢钠溶液及盐水进行洗涤。将有机相经硫酸镁进行干燥，进行过滤并在减压下进行浓缩。将该粗产物用DCM和二异丙醚的混合物进行处理，并且将形成的沉淀进行过滤并且在真空下进行干燥以给出26mg的呈淡褐色固体的所希望的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：10.55(s,1H),7.53-7.31(m,7H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2Hz,1H),6.62(dd,J1＝2.0Hz以及J2＝8.4Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.36(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.97(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.10-1.75(m,13H)。
LC-MS m/z(+ESI)：715.4[M+H]+
实例23至29：
根据对实例20所描述的合成方法制备以下化合物：
实例23：
实例24：
实例25：
实例26：
实例27：
实例28：
实例29：
实例33至44：
根据对实例6所描述的合成方法，经由相应的4-硝基苯基碳酸酯自(1R,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)羰基氧基]-6,18-二甲氧基-3,13-二氮杂戊环[11.8.0.02,10.04,9.015,20]二十一-2(10),4,6,8-四烯-19-羧酸酯(CAS 21432-74-6)制备以下化合物：
通过使用3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-苯甲醇(CAS96013-77-3)以及使用在DMF中的碳酸钾进行甲硅烷基醚的最终裂解来制备实例42。
通过使用3-硝基-苯甲醇(CAS 619-25-0)以及最终的Fe/FeSO4介导的硝基基团的还原来制备实例44。
实例30：
实例31：
实例32：
实例33：
实例34：
实例35：
实例36：
实例37：
实例38：
实例39：
实例40：
实例41：
实例42：
实例43：
实例44：
分析数据：
生物活性测定
在阿尔玛蓝(AlamarBlue)转化细胞增殖测定(普洛麦格公司(Promega))中，在HL60肿瘤细胞和小鼠肥大细胞系6.5上对具有化学式(I)的化合物、二甲双胍和其组合的体外抗增殖活性进行测试(科隆比(Colombi)等人，《癌基因》(Oncogene)2011，30：1551-65)。将细胞接种在96-孔微量滴定板中(接种细胞密度是在150uL依斯考夫氏(Iscove's)培养基中7,000个细胞/孔)，并且添加测试化合物(添加来自在DMSO中的10mM储备溶液的具有化学式(I)的化合物、来自新鲜制备的在培养基中的1M溶液的二甲双胍)。将板在37°、5％CO2下孵育3天，并且通过阿尔玛蓝染色法(AlamarBlue staining)(0.1vol％添加至培养物并且孵育另外4-5小时)来确定增殖。阿尔玛蓝(AlamarBlue)的转化与活细胞数目成正比并且用荧光酶标仪(Ex/Em 535/595nm)读取。将生长针对未处理的对照进行归一化。
相同的测定条件可以用于测试具有化学式(I)的化合物在与其他以下线粒体功能抑制剂组合时的抗增殖活性：像鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、丙二酸钠、抗霉素A、KCN、叠氮化钠、寡霉素、碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙(FCCP)或司他夫定，每种以它适当的浓度使用。
结果：
4mM的二甲双胍和浓度达到10μM的所有例示的具有化学式(I)的化合物单独未显示显著的抗增殖活性。当例示的具有化学式(I)化合物以10μM和更低的浓度与4mM的二甲双胍组合时，观察到强的抗增殖活性。本发明的实例6-10、12-18、20-21、31-36、38的化合物例如以5μM和更低的浓度在与4mM二甲双胍组合时展示抗增殖活性。以下表以微摩尔列出了所述化合物的浓度，当这些浓度的化合物与4mM二甲双胍组合时，在所述测定中抑制约50％的细胞增殖：
实例 6.5细胞系[μM] HL60细胞系[μM]
6 2.5 2.5
7 2.5 2
8 5 4
9 4 4
10 1 1
12 1.5 1.5
13 1 2
14 1.5 2
15 1.5 2
16 1 2
17 1 1.5
18 1 1.5
20 5 5
21 2 3.5
31 2 2
32 2 2
33 2 2
34 7.5 5
35 2 2
36 2.5 3
38 4 4

Claims (50)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3；
条件是当A1是烷基时，R2必须不是氢或甲氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
A1代表任选被取代的选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R2代表基团-OR2a；并且
R2a代表氢、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C5-C10芳基羰基和C5-C10杂芳基羰基的基团；
A1代表任选被取代的选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C7环烷基或C5-C7杂环基的基团；并且
A2代表任选被取代的选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C5-C7杂环基、-(CH2)n-C5-C10芳基和-(CH2)n-C5-C10杂芳基的基团。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R1、R3和R4代表氢。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R5代表甲基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、卤素、C1-C3烷氧基或羟基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R6和R9两者都代表氢，并且
R7和R8彼此独立地代表氢或甲氧基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中任选存在的取代基选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基，特别是三氟甲基、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、氰基和羧基。
10.如权利要求1、2或4至9中任一项所述的化合物，其中
R2代表氢或基团-OR2a；并且
R2a代表甲基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物
A1代表任选被取代的选自芳基和杂芳基的基团；
A2代表任选被取代的选自烷基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且n代表0或1。
12.如权利要求11所述的化合物，其中
A1代表吡啶基、苯基或萘基，其任选被氨基、卤素、三氟甲基或甲氧基取代；并且
A2代表C1-C4烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中
G是-OCO2(CH2)n-A1，并且
A1代表任选被取代的选自芳基和杂芳基的基团，其中
n是1。
14.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
R2a代表任选被取代的选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基和苯基羰基的基团。
15.如权利要求14所述的化合物，其中
R2a代表未取代的或被基团-NR11R10取代的C1-C4烷基羰基，其中
R11代表氢或C1-C4烷基，并且
R10代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基羰基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中
R11代表氢。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中
n代表0或1，并且
A1代表任选被取代的选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C7环烷基或C5-C7杂环基的基团。
18.如权利要求17所述的化合物，其中
n代表0，并且
A1代表C1-C4烷基。
19.式(I)的化合物：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3，
其与线粒体抑制剂组合用于治疗癌症或自身免疫性疾病或用于免疫抑制治疗。
20.线粒体抑制剂，其与式(I)的化合物组合用于治疗癌症或自身免疫性疾病或用于免疫抑制治疗：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3。
21.根据权利要求19所述的用于所述用途的式(I)的化合物或根据权利要求20所述的用于所述用途的线粒体抑制剂，其中所述线粒体抑制剂包括二甲双胍、丁双胍或苯乙双胍。
22.根据权利要求21所述的用于所述用途的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述线粒体抑制剂包括二甲双胍。
23.根据权利要求19所述的用于所述用途的式(I)的化合物或根据权利要求20所述的用于所述用途的线粒体抑制剂，其中所述线粒体抑制剂选自鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、寡霉素、碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙(FCCP)、以及司他夫定。
24.根据权利要求23所述的用于所述用途的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述线粒体抑制剂包括寡霉素。
25.根据权利要求19所述的用于所述用途的式(I)的化合物或根据权利要求20所述的用于所述用途的线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述线粒体抑制剂的相对剂量(重量/重量)在1比10至1比1'000之间。
26.根据权利要求22所述的用于所述用途的式(I)的化合物或包括二甲双胍的线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述二甲双胍的相对剂量(重量/重量)在1比10至1比200之间。
27.根据权利要求24所述的用于所述用途的式(I)的化合物或包括寡霉素的线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述寡霉素的相对剂量(重量/重量)在1'000比1至10'000比1之间。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的用于治疗癌症的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述癌症选自恶性肿瘤(carcinoma)、肉瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、以及神经系统的癌症。
29.根据权利要求19至27中任一项所述的用于免疫抑制治疗的式(I)的化合物或线粒体抑制剂。
30.根据权利要求19至27中任一项所述的用于治疗皮肤、神经系统、结缔组织、肌肉、神经系统、血液形成系统、骨骼和内部器官的自身免疫性疾病的式(I)的化合物或线粒体抑制剂。
31.根据权利要求19至30中任一项所述的用于所述用途的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物在施用所述线粒体抑制剂之前或之后被单独施用。
32.根据权利要求19至30中任一项所述的用于所述用途的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述线粒体抑制剂被同时施用。
33.根据权利要求19至31中任一项所述的用于所述用途的式(I)的化合物或线粒体抑制剂，其中所述式(I)的化合物是权利要求1至18中任一项所述的化合物。
34.一种药物产品，该药物产品包含式(I)的化合物：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3；
以及线粒体抑制剂。
35.根据权利要求34所述的药物产品，该药物产品包含一个或多于一个的包含式(I)的化合物的剂量单位以及一个或多于一个的包含线粒体抑制剂的剂量单位。
36.一种药物产品，该药物产品包含一个或多于一个的剂量单位，每个所述剂量单位包含式(I)的化合物以及线粒体抑制剂两者。
37.一种药物产品，该药物产品不含线粒体抑制剂，包含式(I)的化合物：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3，
以及用于提供所述药物产品的使用说明书的物件，其中所述使用说明书包括将该药物产品与包含线粒体抑制剂的药剂组合使用的说明。
38.一种药物产品，该药物产品包含线粒体抑制剂和用于提供所述药物产品的使用说明书的物件，其中所述使用说明书包括将该药物产品与包含式(I)的化合物的药剂组合使用的说明：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3。
39.根据权利要求38所述的药物产品，该药物产品不含所述式(I)的化合物。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的药物产品，其中所述的用于提供所述产品的使用说明书的物件包括该产品的包装和/或其包装内附件，其上印刷有说明。
41.根据权利要求35至40中任一项所述的药物产品，其中所述线粒体抑制剂选自二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、碳酰氰-对-三氟甲氧基苯腙(FCCP)、以及司他夫定，并且所述式(I)的化合物和线粒体抑制剂的相对量(重量/重量)在1比10至1比1000之间。
42.根据权利要求41所述的药物产品，其中所述线粒体抑制剂是二甲双胍，并且式(I)的化合物和二甲双胍的相对量(重量/重量)在1比10至1比200之间。
43.根据权利要求34至40中任一项所述的药物产品，其中所述线粒体抑制剂是寡霉素，并且式(I)的化合物和寡霉素的相对量(重量/重量)在1’000比1至10’000比1之间。
44.根据权利要求35至42中任一项所述的药物产品，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病或用于免疫抑制治疗。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的药物产品，其中所述式(I)的化合物是权利要求1至18中任一项所述的化合物。
46.一种用于确定癌性细胞是否对用式(I)的化合物进行的治疗有反应的方法：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3，
所述方法包括以下步骤：
(a)制备单细胞悬浮液并且在适合的培养基中培养该癌性细胞，
(b)将该癌性细胞与所述式(I)的化合物一起孵育，
(c)将步骤(b)的癌性细胞与带正电荷的荧光染料一起孵育，
(d)测量激发荧光强度，和
(e)将步骤(d)所测量的荧光强度与所测量的单独与带正电荷的荧光染料一起孵育的癌性细胞的荧光强度进行比较，
并且其中与所述式(I)的化合物一起预孵育的癌性细胞的荧光强度的相对增加表示所述癌性细胞对用所述式(I)的化合物进行的治疗有反应。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述式(I)的化合物是权利要求1至18中任一项所述的化合物。
48.式(I)的化合物在制备药剂中的用途：
所述式(I)的化合物将昔洛舍平除外，
其中：
R1、R3和R4彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或羟基；
R2代表氢、C1-C3烷基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、或基团-OR2a；
R2a代表氢、C1-C3烷基、甲酰基或任选被取代的选自烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基的基团；
R5代表C1-C4烷基
R6、R7、R8和R9彼此独立地代表：
氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、C1-C3二烷基氨基或羟基；
G代表选自以下的基团：
-OCO2(CH2)n-A1、-OC(＝O)CH2-A2、-CH2OC(＝O)-A2、-CH2OCO2-A2、-CH2NHCO2-A2和-CH2CO2-A2，其中
A1代表任选被取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团，
A2代表任选被取代的选自烷基、环烷基、杂环基、-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基的基团，并且
n代表0、1、2或3，
所述药剂与线粒体抑制剂组合用于治疗癌症或自身免疫性疾病或用于免疫抑制治疗。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述式(I)的化合物是权利要求1至18中任一项所述的化合物。
50.一种方法，其用于治疗对此类治疗有需要的温血动物或人的癌症或自身免疫性疾病或用于其免疫抑制治疗，该方法包括以有效对抗所述疾病或有效用于免疫抑制治疗的量给所述动物或人施用权利要求48或49中所述的式(I)的化合物与线粒体抑制剂的组合。
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