CN104568907B - 一种血液及生物样本无损检测用微流控sers芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种血液及生物样本无损检测用微流控SERS芯片，芯片采用基片‑PDMS夹层‑盖片构成的“三明治”结构，包括微通道、进样口和出样口，在微通道中间开有多个检测孔，形成多孔检测区。采用银镜反应结合化学镀自组装方法微通道中原位制备出可重复使用的双层纳米SERS增强基底，有效提高SERS检测灵敏度和检测效率。将进样口设计成锥端进样口，形成毛细管进样模式，利用毛细作用将待测液体直接引流到待测区域，避免滴加过程造成的影响；芯片上包含多个检测区，能够实现一次进样，多次检测，求平均值以提高检测的高重复性。该芯片不仅尺寸较小，便于携带，可以作为检测人员随身携带的检查工具，而且制备方法相对简单，成本低廉，适于生化样本的多点并行测试。
Description
技术领域
本发明涉及生化检测、芯片、光谱技术领域。
背景技术
无损检测技术不破坏和损害被检验对象的使用性能，在特殊的生化检测中具有重要意义。目前，常用于血液及生物样本的检测手段包括GC/LC-MS、DNA测试、免疫测试和显微观测等，这些检测方式消耗样本量较大且对样本有损坏。现有的无损检测的方法主要采用超声检测、射线检测、磁检测、声发射检测、激光全息检测、红外检测等声光检测模式，但这些技术主要应用于机械器件或者骨头等密度较大的固体检测，而拉曼光谱技术由于其在检测、分析过程中不会对样品造成化学和机械的损伤，也不易产生光和热分解情况，同时由于水的拉曼散射很弱，使其在生化溶液类试样的检测中有特别的优势，非常适合于医疗卫生领域特别是血液等特殊样本无损检测。
由于普通拉曼光谱信号较弱，实际检测中通常会用SERS基底来增强待测物质的拉曼响应信号，从而降低检出限，提高检测灵敏度。SERS增强基底主要分为悬浮态溶胶和固体有序介质，前者是通过SERS悬浮态溶胶与待检测液混合然后一起滴在石英、硅片、玻璃等表面进行测试，其测试稳定性和重现性较差，易对样本产生破坏和污染；而后者SERS固体有序介质则是将待测样品滴加到其表面进行测试，其在纳米增强材料制备上具有较多选择，同时在测试的稳定性和重现性上具有明显优势。所以，发展一种封闭无损检测的微流控SERS芯片检测新装置很有必要。相关专利文献CN 103487426 A “高灵敏、高重现性表面增强拉曼光谱的检测方法及装置”公开了一种可以通过驱动装置转动托盘，将待测液体均匀涂布在SERS基底的表面，进行多点拉曼测试的装置，但是，该装置中的纳米材料采用直接涂覆在磨砂玻璃、砂纸、滤纸或镜头纸制备，纳米结构与检测器衬底结合不紧密，无法重复使用；另外，装置中采用电机作为驱动，使整个装置比较庞大，在检测时不方便对焦，增加了成本、消耗和使用难度。专利文献CN 103774088 A “一种 SERS 探针分子自收集微管及其制备方法和应用”公开了一种通过管内壁表面Pt催化H2O2分解的氧气溢出产生压力差得到一个驱动力，从而实现SERS探针分子自收集的微管结构，但是，该装置存在对样本有破坏及测试稳定性差等问题。
目前，在微通道中也有制作固定式SERS基底的，主要采用微电子机械系统（MicroElectromechanical System，MEMS）加工技术制备或采用化学自组装等理化方法制备。前者具有纳米粒径有序可控的优点，但增强基质材料种类局限性大且制备加工成本高；后者具有基质种类易拓展、加工成本较低、与微流控通道结合方法灵活等特点。在化学自组装法制备SERS基底时，现有制备纳米金和银的研究和方法较多，但是都是这样的基底结构在SERS信号损失和检测灵敏度上还有待于提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血液及生物样本无损检测用微流控SERS芯片，通过在微流控芯片检测区域中采用银镜反应成膜，进而结合化学镀自组装方法，在复合芯片上原位制备出稳定性好、可重复使用的双层纳米金属SERS基底，来有效提高血液检测的灵敏度和重现性，并进一步通过微流路的设计，利用毛细作用将待测液体直接引流到待测区域，避免滴加过程造成的影响，芯片上存在多个检测区，实现一次进样，多次检测，以提高检测的高重复性，实现样本的高通量检测。
本发明的技术方案如下：
一种血液及生物样本无损检测用微流控SERS芯片，用于血清/血液/体液无损检测。芯片采用基片-PDMS夹层-盖片构成的“三明治”结构，其内包括微通道和一端的进样口、另一端的出样口，在微通道中间开有多个检测孔，形成多孔检测区。所述微通道中形成有纳米SERS增强基底，所述纳米SERS增强基底的形成方法如下：先利用银镜反应在微通道表面镀Ag膜；然后通入聚阳离子电解质PDDA使Ag膜表面带正电荷；通过静电作用力化学自组装模式，将带负电荷的不同尺寸、不同形貌的Au或Ag或Cu等多种类型的金属纳米粒子沉积在Ag膜表面；最后，用化学镀方法在纳米粒子上原位沉积，即在微通道中形成纳米SERS增强基底。
进一步，本发明将进样口所在位置的芯片外形设计为锥形，形成锥端进样口，为毛细管进样模式。
基于本发明提出的微流控SERS分析芯片微装置，用此装置进行血液及生物样本检测的方法是：用芯片微装置的锥端进样口直接与血液及生物样本等接触，待测样品通过毛细作用沿微量通道到达检测区圆孔；将芯片放在拉曼检测仪载物台，调节激光波长、曝光时间、循环次数、激光功率、聚焦深度，测试得到拉曼光谱；在SERS基底上具有样品的范围内对的样品进行多点检测，利用获取的多点待测样品的光谱信息。
采用本发明的微流控SERS芯片检测装置进行SERS 检测，有利于提高血液及生物样本检测的检测限、灵敏度、重复性及可操作性。
本发明采用了化学镀膜和自组装的模式，巧妙地利用银镜反应生成膜银再组装纳米金等的双层高效SERS基底，利用银镜反应成膜方便且快、银介质SERS效果好以及银膜阻止光投射提高样本检测信号的优势，再在银膜上组装纳米金属颗粒，可以有效提高SERS检测灵敏度和检测效率。
本发明将进样口设计成锥端进样口，形成毛细管进样模式，利用毛细作用将待测液体直接引流到待测区域，利用毛细现象进样，可有效避免传统进样中产生的损耗和污染。
该芯片的检测区域包含多个检测池，能够实现一次进样，多次检测，求平均值以提高检测的高重复性，可满足高通量的测试需求，并大大缩短检测时间，提升检测效率。
该芯片不仅尺寸较小，便于携带，可以作为检测人员随身携带的检查工具，而且制备方法相对简单，成本低廉，适于生化样本的多点并行测试。本发明可广泛应用于医学卫生领域对于病人与正常人的血液及生物样本的检测，提供获取的SERS谱图，可分析和解析各种血液及生物样本中各生物大分子、小分子的类别和含量，从而为临床诊断提供参考和指导。
附图说明
图1A是芯片的基底、带微通道和多孔检测区的PDMS片、玻璃盖片分解图。
图1B是集成纳米SERS增强基底微流控分析测试芯片的平面图；
图2是实施例二中采用集成纳米SERS增强基底微流控分析测试芯片测试获得的人全血表面增强拉曼光谱图。
具体实施方式
实施例1
Ag/Au双金属层SERS活性基底的微流控SERS芯片制备具体实施步骤如下：
（1）准备一个衬底，将该衬底与PDMS微通道、PDMS薄膜紧密贴合构成“三明治”夹心芯片结构；
（2）利用银镜反应在微通道中表面镀上Ag膜；
（3）利用化学自组装在Ag膜表面组装Au纳米粒子；
（4）用化学镀方法在Au纳米粒子上原位沉积，集成制备Ag/Au双金属层SERS活性基底。
本实施例中，步骤（2）中包括玻璃衬底的预处理和银镜反应。
取玻璃衬底浸泡在热NaOH溶液中，用超声清洗器超声清洗约 10 分钟，以便除去其表面的油污。接着浸在80℃新鲜“食人鱼洗液"（98%H2SO4: 30%H2O2,3:1,v/v）中30min，冷却到室温，然后用去离子水冲洗，备用。
取10ml质量分数为2%的硝酸银溶液于小烧杯中，边搅拌边逐滴加入质量分数为2%的氨水，当沉淀恰好完全消失时，停止滴加稀氨水，此时利用碱性 pH 试纸将溶液 pH 值调整为 9（弱碱性），接着向小烧杯中加入2mL质量分数为 5%的葡萄糖溶液，用玻璃棒充分搅拌使其混合均匀。接着将上述溶液注入衬底和PDMS薄膜组合制备的微通道中，将该微通道放入温水中进行水浴加热，水温控制在 60℃，反应10min后取出，然后依次用稀氨水、去离子水进行清洗，备用。
本实施例中，步骤（3）中包括PDDA改变Ag表面电性和Au纳米粒子化学组装。
PDDA改变Ag表面电性：向银镜反应后的微通道中通入0.1%的阳离子聚电解质PDDA静置30min，然后用去离子水冲洗微通道去掉没有吸附的聚电解质。
Au纳米粒子化学组装：向微通道中通入Au溶胶中6h后用去离子水冲洗后。Au溶胶是按照Lee and Melsel方法，100mL质量浓度为0.01%的H4AuCl4溶液搅拌加热至沸腾，再加入8mL的质量浓度为1%的柠檬酸三钠溶液，继续搅拌加热15分钟。制得的纳米颗粒粒径在5-10nm。
本实施例中，步骤（4）中化学镀：向微通道中通入镀金液（0.2mM盐酸羟胺溶液+0.1%氯金酸溶液）4min，即可获得Ag/Au双金属层SERS微纳结构。
本芯片也可以采用其它类型的金属纳米双层结构，其它不同类型的金属纳米双层结构可通过改变实验中原料加入配比、搅拌速度、卤素离子加入量、光照条件等实现。
制备获得的微流控SERS芯片结构如图1A和图1B 所示：
芯片采用基片1、PDMS夹层2、盖片3构成的“三明治”结构，其内包括微通道4和一端的进样口O、另一端的出样口，在微通道中间开有多个检测孔5，形成多孔检测区，方便固定每次检测的位置以及检测仪器入射光斑的位置。在微通道中集成有双层纳米金属SERS增强基底。芯片基片材料是玻璃、石英、硅片或聚合物材料，盖片材料是玻璃、石英、PDMS（聚二甲基硅氧烷）或其他透明聚合物薄膜。在基片上面键合含微通道的PDMS薄层，微通道尺寸为宽100~1500um，深度为30~100um，长度1.4~1.6cm。上面再覆盖厚度为1~3mm的石英、PDMS等不同透明材质的盖片，形成“三明治”式微结构；在原位制备纳米SERS增强介质膜后，只需重新在表层覆盖透明盖片即可用于SERS检测。
芯片基片和盖片厚均为1mm，芯片内含三条并行排列的微通道4，它们共用一条进样通道OA，O为进样口位置，OA段长2~3mm，OB、OC段长3~4 mm， AD长1.4~1.6cm，检测区圆孔直径为200~3000um。
芯片整体为长1.5cm×宽1.0cm×高0.3cm的长方体，其在进样口所在位置的芯片外形设计为锥形，形成锥端进样口6，锥端的斜面成45度角，方便取样时与血液滴或其他体液接近，形成毛细管进样模式。可以将待测样本从锥端进样口引入，借助微通道的毛细作用，液体样品引流到达SERS检测区，无需要额外驱动。
实施例2
对实施例1中的SERS微检测器进行SERS应用检测。利用毛细进样将人全血通入微流检测器中，采用inVia拉曼光谱仪(英国雷尼绍公司，法国)，选用激光器波长785nm，激光功率1%，曝光次数1次，积分时间5s，检测量1uL进行SERS活性测试，获取了人全血的SERS谱图（图2）两条谱线分别是有SERS基底和没有SERS基底得到的光谱图，从图谱中可以看出该微检测器可以对血液进行有效的识别、SERS基底对信号有明显的增强效果。
可见，本发明的基底结构在减小SERS信号损失和提高检测灵敏度上具有优势。
Claims (2)
1.一种血液及生物样本无损检测用微流控SERS芯片，芯片采用基片-PDMS夹层-盖片构成的“三明治”结构，其内包括微通道和一端的进样口和另一端的出样口，所述进样口所在位置的芯片外形为锥形，形成锥端进样口，为毛细管进样模式；在微通道中间开有多个检测孔，形成多孔检测区，所述芯片中有三条并行排列的微通道，它们共用一条进样通道OA，段长2~3mm，O为进样口位置，可实现样本的多点并行检测；所述微通道中形成有纳米SERS增强基底，所述纳米SERS增强基底的形成方法如下：先利用银镜反应在微通道表面镀Ag膜；然后通入聚阳离子电解质PDDA使Ag膜表面带正电荷；通过静电作用力化学自组装模式，将带负电荷的不同尺寸、不同形貌的Au或Ag或Cu金属纳米粒子沉积在Ag膜表面；最后，用化学镀方法在纳米粒子上原位沉积，即在微通道中形成纳米SERS增强基底；所述银镜反应是将银氨溶液和质量分数为5%的葡萄糖溶液混合均匀，再注入衬底和PDMS薄膜组合制备的微通道中，并且在水浴加热60℃温度下完成。
2.根据权利要求1所述的血液及生物样本无损检测用微流控SERS芯片，其特征在于，所述微通道宽100~1500um，深30~100um，检测孔的直径为200~3000um。
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