CN104387237A - 模拟移动床色谱拆分4-氯二苯甲醇对映体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分手性药物4-氯二苯甲醇对映体的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶，流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相条件下拆分4-氯二苯甲醇对映体得到高纯度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是4-氯二苯甲醇对映体的模拟移动床色谱分离方法。
背景技术
4-氯二苯甲醇英文名称4-Chlorobenzhydrol，别名对氯二苯甲醇、4-氯双苯甲醇和4-氯苯基苯基甲醇，有一个手性中心。医药化工中，4-氯二苯甲醇用来合成用于治疗过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮、荨麻疹等过敏性疾病的哌嗪类药物，这类药物药性强、药效持久，在抗组织胺类药物中占有很大的比重。R-4-氯二苯甲醇是工业中合成中枢性镇咳药S-盐酸氯哌丁的重要原料药,R-4-氯二苯甲醇的纯度对合成产物S-盐酸氯哌丁的纯度有直接影响，进而对药效和人体健康有直接影响。但是，由于缺乏既高效又经济的手段拆分消旋的4-氯二苯甲醇得到光学纯度高的R-4-氯二苯甲醇，工业上常用外消旋的4-氯二苯甲醇作为起始原料，经过拆分，用得到的单一光学活性的4-氯二苯甲醇进行后续的合成路线，生产周期长，且增加工艺的复杂性。因此获得单一构型的4-氯二苯甲醇具有巨大的环境价值和医药商业价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-氯二苯甲醇对映体模拟移动床拆分的方法。
为实现上述发明目的，采用的技术方案如下：采用表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶作为固定相，正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液为流动相，运用模拟移动床系统从4-氯二苯甲醇对映体中拆分出高纯度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇，包括以下步骤：
（1）将4-氯二苯甲醇外消旋体溶于流动相中，浓度为：0~30g/L；
（2）用模拟移动床拆分4-氯二苯甲醇外消旋体；
（3）浓缩、重结晶得到高纯度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇。
本发明具有以下技术效果：本发明采用模拟移动床系统，从4-氯二苯甲醇的外消旋体中拆分出具有光学纯度的4-氯二苯甲醇单体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
具体实施方式
1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统包括洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，4-氯二苯甲醇的两个单体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择
以表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶为手性固定相，填料粒度为5~75um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是20~40um；
流动相(溶剂)为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液。
3、分离步骤
A样品用流动相溶解，浓度为0~30g/L，色谱系统由4~24根制备柱组成，分为4个区，色谱柱数目越多分离越好，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是8~12根，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使洗脱口、进样口、萃取液和残余液出口沿流动相的方向定期变换，使4-氯二苯甲醇的两个单体从提取液和提余液出口流出系统；
B得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在99%以上的合格产品；
C成品检验
流动相：正己烷:乙醇:三氟乙酸=95:5:0.02
流速：1.0 mL/min
泵：江苏汉邦科技分析泵
色谱柱：Chiralpak AD-H柱(4.6*250mm)
检测器：江苏汉邦科技紫外检测器
检测波长：274nm。
下面结合实例进一步说明本发明：
分离实例一
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为5g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速0.4mL/min，洗脱流速2.0mL/min，提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切换时间5.5min，温度控制在25~35℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的纯度分别为99.6%和99.5%；
每公斤固定相每天可生产R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各0.32kg，流动相消耗为25.4L/kg，回收率为98.2%。
分离实例二
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为10g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.0mL/min，洗脱流速4.0mL/min，提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切换时间4.2min，温度控制在25~35℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的纯度分别为99.6%和99.3%；
每公斤固定相每天可生产R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各1.95kg，流动相消耗为23.0 L/kg，回收率为97.8%。
分离实例三
1、样品的配制：样品用流动相溶解，制成浓度为20g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的选择：确定参数如下：进样流速1.5mL/min，洗脱流速7.0mL/min，提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切换时间3.1min，温度控制在25~35℃；
3、产品收集：待模拟移动床系统运行稳定后，分别从两出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验：得到的产品用流动相溶解后，用分析条件检测两出口产品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的纯度分别为99.3%和99.1%；
每公斤固定相每天可生产R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各4.12kg，流动相消耗为22.8L/kg，回收率为97.5%。
上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种4-氯二苯甲醇对映体的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于：采用模拟移动床色谱(简称SMBC)分离系统，系统中的洗脱泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，进样泵流量0～50mL/min，压力0～10Mpa，萃取泵流量0～100mL/min，压力0～10Mpa，工作温度25～35℃，色谱柱填料为表面涂敷了直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅胶，填料粒度20～40um，流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，该方法的分离步骤如下：
A、4-氯二苯甲醇外消旋体用流动相溶解，浓度为0～30g/L，由进样泵进入色谱系统，色谱系统由4～24根制备柱组成，分成四个区，每区有1～6支柱子，其中I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，在此区实现S-4-氯二苯甲醇的解吸；II区位于提取液出口与进样口之间，在此区使S-4-氯二苯甲醇反复吸附、解吸、浓缩；III区位于进样口与提余液出口之间在此区得到R-4-氯二苯甲醇；IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，一方面III区的洗脱液进入到该区可循环利用，另一方面将III区与I区隔开，防止提余液中的R-4-氯二苯甲醇进入到I区；
B、得到两个单体产品，经过浓缩重结晶，得到纯度为99%以上的合格产品。
2.根据权利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的流动相为正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液。
3.根据权利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于进入模拟移动床系统的浓度为0～100g/L，进样流速为0～50mL/min，洗脱液流速为0～100mL/min，萃取液流速为0～100mL/min，提余液流速为0～100mL/min。
4.根据权利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的定期切换电磁阀的时间为：2～15min。
5.根据权利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模拟移动床色谱分离方法，其特征在于所述的模拟移动床色谱系统的操作温度为25～35℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: Resolution of 4-chlorodiphenylmethanol enantiomers by simulated moving bed chromatography Effective date of registration: 20211230 Granted publication date: 20160127 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Huai'an branch Pledgor: JIANGSU HANBON SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980017107 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 223005 No. 1-9, Jixian Road, Huai'an Economic Development Zone, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Hanbang Technology Co.,Ltd. Address before: 223005 No. 1-9, Jixian Road, Huai'an Economic Development Zone, Jiangsu Province Patentee before: JIANGSU HANBON SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230329 Granted publication date: 20160127 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Huai'an branch Pledgor: JIANGSU HANBON SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980017107 |
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