CN104292217A - 一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法 - Google Patents
一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法。该制备方法采用下述方法中的任一种：方法一：将β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物，溶于醇类混合溶剂中，加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；方法二：在醇类溶剂中，将溴化氢与依立曲坦反应，析晶，即可。该纯化方法包括下列步骤：将α晶型氢溴酸依立曲坦粗品与醇类混合溶剂的混合液加热回流，析晶，即可。本发明的制备方法具有操作简便、工艺稳定及收率高等优点。本发明的纯化方法可有效去除杂质，且操作简便，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法。
背景技术
氢溴酸依立曲坦(Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C22H26N2O2S.HBr，结构式如下：
美国专利US5545644、US5607951公开了依立曲坦及其制备方法，国际专利WO0250063公开了依立曲坦的改良制备方法。
国际专利WO9606842公开了氢溴酸依立曲坦、α晶型及其制备方法，其α晶型已作为治疗偏头痛的药物上市。该发明公开了两种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法，一种方法：以48%氢溴酸处理依立曲坦的丙酮溶液，浓缩反应液，得油状物用异丙醇结晶；另一种方法：以62%氢溴酸处理依立曲坦的丙酮溶液，搅拌成浆，加热回流后再冷却析晶。大规模制备时，第二种方法的收率仅为73%。
国际专利WO2005007649公开了α晶型氢溴酸依立曲坦的改良制备方法，具体步骤为：用氢溴酸处理依立曲坦的2-丁酮溶液，浆料经共沸蒸馏除水(必要时经甲苯共沸)，得α晶型产品，收率为95%。
为更好的满足全球制药需要，开发高收率和低成本的方法具有较高的商业实用价值，因此有必要寻求操作简便、工艺稳定及收率高的α晶型氢溴酸依立曲坦制备方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的α晶型氢溴酸依立曲坦制备方法收率不高、操作复杂等缺陷，提供了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法。本发明的α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法操作简单、收率高，工艺稳定，适合工业化生产；本发明的纯化方法可以有效提高产品纯度，且收率较高。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法，其采用下述方法中的任一种：
方法一：将β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物，溶于醇类混合溶剂中，加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；
方法二：在醇类溶剂中，将溴化氢与依立曲坦反应，析晶，即可。
本发明的方法一中，所述的溶剂A与溶剂B的体积比较佳地为（1:5）～（1:15），更佳地为1:10。
本发明的方法一中，所述的醇类混合溶剂与β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物的体积质量比较佳地为10～40mL/g，更佳地为25mL/g。
本发明的方法一中，所述的加热回流的温度较佳地为80～140℃。所述的加热回流的时间较佳地为以混合液澄清为止。
本发明的方法一中，所述的析晶较佳地为冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度较佳地为10～30℃，此处的析晶的温度通常情况下为环境温度。
本发明的方法一中，所述的析晶结束后还可进行常规的后处理，以得到本发明的较纯净的α晶型氢溴酸依立曲坦。所述的后处理优选包括下列步骤：过滤，洗涤，干燥。所述的洗涤较佳地为采用溶剂B进行洗涤。
本发明的方法二中，所述的依立曲坦可为本领域常用的依立曲坦商品，其HPLC纯度一般大于98%。
本发明的方法二中，所述的溴化氢较佳地以溴化氢溶液形式存在，所述的溴化氢溶液较佳地为溴化氢水溶液和/或溴化氢醋酸溶液，更佳地为质量浓度为34%～62%的溴化氢水溶液和/或质量浓度为34%～48%的溴化氢醋酸溶液。所述的溴化氢溶液中的溴化氢与所述的依立曲坦的摩尔比较佳地为（0.95:1）～（1.20:1），更佳地为1.1:1。
其中，所述的溴化氢溶液的加入方式较佳地为将溴化氢溶液滴加入依立曲坦与醇类溶剂的混合液中，滴加速率较佳地控制在0.5～2秒/滴。所述的依立曲坦与醇类溶剂的混合液的温度较佳地为0～35℃，更佳地为20～30℃。
本发明的方法二中，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种，更佳地为异丙醇。
本发明的方法二中，所述的醇类溶剂与依立曲坦的体积质量比较佳地为5～20mL/g，更佳地为8mL/g。
本发明的方法二中，所述的析晶较佳地为在搅拌条件下析晶，所述的搅拌的时间较佳地为以析晶结束时为止，一般为2～6小时。
本发明的方法二中，所述的析晶结束后还可进行常规的后处理，以得到本发明的α晶型氢溴酸依立曲坦。所述的后处理优选包括下列步骤：过滤，洗涤，干燥。所述的洗涤较佳地为采用醇类溶剂进行洗涤。
所述的析晶结束后还可以进一步纯化产物，其包括下述步骤：过滤，将上述制备方法得到的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品与醇类混合溶剂的混合液加热回流，析晶，即可。
其中，所述的醇类混合溶剂较佳地为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种。所述的溶剂A与溶剂B的体积比较佳地为（1:5）～（1:15），更佳地为1:10。
其中，所述的醇类混合溶剂与α晶型氢溴酸依立曲坦粗品的体积质量比较佳地为10～40mL/g，更佳地为25mL/g。
其中，所述的加热回流的温度较佳地为80～140℃。所述的加热回流的时间较佳地为以混合液澄清为止。
本发明的纯化步骤中，所述的析晶较佳地为冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度较佳地为10～30℃，此处的析晶的温度通常情况下为环境温度。
本发明还提供了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的纯化方法，其包括下列步骤：将α晶型氢溴酸依立曲坦粗品与醇类混合溶剂的混合液加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种。
其中，所述的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品可为本领域常规工艺制备得到的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品，一般其HLPC纯度为95.0～98.0%；所述的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品较佳地通过上述制备方法制得。
其中，所述的溶剂A与溶剂B的体积比较佳地为（1:5）～（1:15），更佳地为1:10。
其中，所述的醇类混合溶剂与α晶型氢溴酸依立曲坦粗品的体积质量比较佳地为10～40mL/g，更佳地为25mL/g。
其中，所述的加热回流的温度较佳地为80～140℃。所述的加热回流的时间较佳地为以混合液澄清为止。
本发明的纯化方法中，所述的析晶较佳地为冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度较佳地为10～30℃，此处的析晶的温度通常情况下为环境温度。
本发明中，所述的析晶结束后还可进行常规的后处理，以得到本发明的较纯净的α晶型氢溴酸依立曲坦。所述的后处理优选包括下列步骤：过滤，洗涤，干燥。所述的洗涤较佳地为采用溶剂B进行洗涤。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
（1）本发明中的制备方法实现了操作简便、工艺稳定及收率高等优点，有效避免了之前报道的方法中更换溶剂、反复升降温、共沸蒸馏等繁杂操作步骤；收率也达到99%，高于WO2005007649中报道的95%；工艺稳定，反应液无需氮气保护，不会变色，可得到白色固体产品，且HPLC纯度大于99.5%。
（2）本发明的纯化方法可有效去除杂质，提高产品纯度，且操作简便，收率较高。
附图说明
图1为实施例1的α晶型氢溴酸依立曲坦的粉末XRD图。
图2为实施例1的α晶型氢溴酸依立曲坦的红外光谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，实施例1～4的依立曲坦固体的制备方法中按文献（WO0250063）报道的路线工艺制备，为白色粉末固体，其HPLC纯度为98.2%。
实施例5中的β晶型氢溴酸依立曲坦为本领域市售常规的产品，其HPLC纯度为97.8%。
实施例6中的氢溴酸依立曲坦一水合物为本领域市售常规的产品，其HPLC纯度为97.7%。
实施例7的纯化方法中的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品为本领域市售常规的粗品，其HPLC纯度为98.0%。
实施例8中依立曲坦固体的制备方法按文献（WO0250063）报道的路线工艺制备，其HPLC纯度为97.4%。
下述实施例中，X-射线粉末衍射（XRD）辐射源为Cu-Kα；红外光谱采用KBr压片。
实施例1
向干燥的反应瓶中加入依立曲坦固体（20.0g）与异丙醇（120mL），室温搅拌下，缓慢滴加48%溴化氢水溶液（9.7g）与异丙醇（40mL）混合液，1.0小时加完，所得浆料搅拌4.0h，过滤分离，用异丙醇（16mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（24.1g），HPLC纯度99.6%，mp165-168℃，其X-射线粉末衍射（XRD）如图1和表1所示，红外光谱（IR）如图2所示，XRD、IR表征结果表明为α晶型。其粉末XRD图谱中，在衍射角2θ=9.4、10.4、15.6、16.2、17.4、17.9、19.0、19.4、19.8、20.9、24.1、25.1、25.4、26.2、27.2、29.2度处有特征峰；2θ值误差范围为±0.2。
表1α晶型氢溴酸依立曲坦的XRD特征峰
| 峰编号 | 2θ角（°） |
| 1 | 9.4 |
| 2 | 10.4 |
| 6 | 15.6 |
| 8 | 16.2 |
| 10 | 17.4 |
| 11 | 17.9 |
| 12 | 19.0 |
| 13 | 19.4 |
| 14 | 19.8 |
| 16 | 20.9 |
| 22 | 24.1 |
| 23 | 25.1 |
| 24 | 25.4 |
| 25 | 26.2 |
| 27 | 27.2 |
| 29 | 29.2 |
实施例2
向干燥的反应瓶中加入依立曲坦固体（20.0g）与丁醇（160mL），室温搅拌下，缓慢滴加34%溴化氢醋酸溶液（12.5g）与丁醇（40mL）混合液，1.0小时加完，所得浆料搅拌6.0h，过滤分离，用丁醇（16mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（24.2g），HPLC纯度99.5%，mp165-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例3
向干燥的反应瓶中加入依立曲坦固体（20.0g）与乙醇（80mL），冰浴搅拌下，缓慢滴加62%溴化氢水溶液（8.8g）与乙醇（20mL）混合液，0.5小时加完，所得浆料搅拌5.0h，过滤分离，用乙醇（10mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（24.0g），HPLC纯度99.6%，mp165-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例4
向干燥的反应瓶中加入依立曲坦固体（20.0g）与戊醇（320mL），35℃搅拌下，缓慢滴加34%溴化氢醋酸溶液（13.8g）与戊醇（80mL）混合液，2.0小时加完，所得浆料搅拌2.0h，过滤分离，用戊醇（20mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（24.1g），HPLC纯度99.5%，mp165-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例5
向干燥的反应瓶中，加入β晶型氢溴酸依立曲坦固体（20.0g，HPLC纯度为97.8%）、丁醇（400mL）和甲醇（30mL），加热回流，搅拌至反应液澄清，缓慢降至室温，静置6.0小时，过滤分离，用丁醇（20mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（18.4g），HPLC纯度99.7%，mp166-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例6
向干燥的反应瓶中，加入氢溴酸依立曲坦一水合物（20.0g，HPLC纯度为97.7%）、异丙醇（500mL）和乙醇（65mL），加热回流，搅拌至反应液澄清，缓慢降至室温，静置6.0小时，过滤分离，用异丙醇（20mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（18.5g），HPLC纯度99.7%，mp166-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例7
向干燥的反应瓶中，加入α晶型氢溴酸依立曲坦粗品固体（20.0g，HPLC纯度为98.0%）、异丙醇（500mL）和乙醇（65mL），加热回流，搅拌至反应液澄清，缓慢降至室温，静置4.0小时，过滤分离，用异丙醇（20mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（18.2g），HPLC纯度99.8%，mp166-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
实施例8
向干燥的反应瓶中加入依立曲坦固体（20.0g）与异丙醇（120mL），室温搅拌下，缓慢滴加48%溴化氢水溶液（9.7g）与异丙醇（40mL）混合液，1.0小时加完，所得浆料搅拌4.0h，过滤分离，得到α晶型氢溴酸依立曲坦粗品（24.2g），将该α晶型氢溴酸依立曲坦粗品固体（24.2g）、异丙醇（600mL）和甲醇（60mL）加入至干燥的反应瓶中，加热回流，搅拌至反应液澄清，缓慢降至室温，静置4.0小时，过滤分离，用异丙醇（20mL）洗涤，60℃下真空干燥8小时，得到α晶型氢溴酸依立曲坦（22.0g），HPLC纯度99.7%，mp166-168℃，XRD、IR表征结果同实施例1，表明其为α晶型。
附图1虽然是实施例1制备的α晶型氢溴酸依立曲坦的X-射线粉末衍射图谱，但是，实施例2～6制备得到的α晶型氢溴酸依立曲坦，其特征峰均如附图1所示，本申请的图谱以附图1作为示例。
Claims (10)
1.一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法，其特征在于，其采用下述方法中的任一种：
方法一：将β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物，溶于醇类混合溶剂中，加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；
方法二：在醇类溶剂中，将溴化氢与依立曲坦反应，析晶，即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的溶剂A与溶剂B的体积比为（1:5）～（1:15），较佳地为1:10；和/或，所述的醇类混合溶剂与β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物的体积质量比为10～40mL/g，较佳地为25mL/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的加热回流的温度为80～140℃，所述的加热回流的时间为以混合液澄清为止；和/或，所述的析晶为冷却析晶，所述的析晶的温度为10～30℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方法二中，所述的溴化氢以溴化氢溶液形式存在，所述的溴化氢溶液为溴化氢水溶液和/或溴化氢醋酸溶液，较佳地为质量浓度为34%～62%的溴化氢水溶液和/或质量浓度为34%～48%的溴化氢醋酸溶液；所述的溴化氢溶液中的溴化氢与所述的依立曲坦的摩尔比为（0.95:1）～（1.20:1），较佳地为1.1:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，溴化氢溶液的加入方式为将溴化氢溶液滴加入依立曲坦与醇类溶剂的混合液中，滴加速率控制在0.5～2秒/滴；所述的依立曲坦与醇类溶剂的混合液的温度为0～35℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方法二中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；和/或，所述的醇类溶剂与依立曲坦的体积质量比为5～20mL/g；和/或，所述的析晶为在搅拌条件下析晶。
7.一种α晶型氢溴酸依立曲坦的纯化方法，其特征在于，其包括下列步骤：将α晶型氢溴酸依立曲坦粗品与醇类混合溶剂的混合液加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品的HLPC纯度为95.0～98.0%；和/或，所述的α晶型氢溴酸依立曲坦粗品通过如权利要求1～6中任一项所述的制备方法制得。
9.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述的溶剂A与溶剂B的体积比为（1:5）～（1:15），较佳地为1:10；和/或，所述的醇类混合溶剂与α晶型氢溴酸依立曲坦粗品的体积质量比为10～40mL/g，较佳地为25mL/g。
10.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述的加热回流的温度为80～140℃，所述的加热回流的时间为以混合液澄清为止；和/或，所述的析晶为冷却析晶，所述的析晶的温度为10～30℃。
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| U. SAMPATH KUMAR，ET AL.: "nvestigational Study into the Formation of Methoxy Derivative and Other Impurities during the Optimization of Eletriptan Hydrobromide", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
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