CN104168885A - 具有增强的稳定性的水性药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明是一种水性药物组合物，其包括离子化治疗剂、离子型组分和瓜尔胶。所述瓜尔胶以足以限制所述离子化治疗剂与所述离子型组分之间的相互作用从而赋予所述组合物稳定性的浓度存在于所述组合物中。所述组合物优选地在生理pH值下或其附近。已发现所述水性药物组合物特别适用作水性眼用、耳用或鼻用组合物。所述药物组合物归因于其特征特别适合作为眼用组合物。

Description

具有增强的稳定性的水性药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求基于2012年2月10日提交的美国临时专利申请序列号61/597,416的优先权。

技术领域

本发明涉及一种水性药物组合物，其优选处于生理pH值下或其附近，并且包含离子化治疗剂、离子型组分以及瓜尔胶，其中瓜尔胶限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用，从而赋予组合物稳定性。更明确地说，本发明涉及一种水性药物组合物，优选地一种水性眼用、耳用或鼻用组合物，其优选地处于生理pH值下或其附近，并且包含相对高浓度的离子化治疗剂、离子型组分以及瓜尔胶，其中瓜尔胶限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用，从而赋予组合物稳定性，并且其中组合物还优选地进一步包括增溶剂，诸如环糊精。

发明背景

许多药物组合物(特别是眼用、耳用以及鼻用组合物)是以水性组合物(即用大量水形成的组合物)形式形成，因为这些组合物以滴眼剂、滴耳剂、鼻用喷雾、注射剂等形式递送特别合乎需要，并且水性组合物为所述递送提供特别合乎需要的机制。

然而，水性组合物的一个缺点是许多治疗剂在水中展现出相对低的溶解度。因此，许多水性组合物需要包含诸如表面活性剂、增溶剂等成分以在水性组合物中实现所需的治疗剂浓度。然而，这些成分具有其自身的缺点。其在水中可能相对不稳定。其可刺激眼部组织以及其它人体组织。另外，其往往在使相对不溶性治疗剂在水性组合物内稳定方面展现出困难。还另外，这些成分很少为组合物提供除了增加的溶解度以外的任何增加的益处。再另外，这些成分中许多必须在相对高的浓度下使用，以实现所需水平的溶解度，并且转而可引起其它问题，诸如水性组合物的不合需要地高的渗透压。

作为使用相对高浓度的表面活性剂、增溶剂或其组合来溶解治疗剂的替代方案或除其之外，可降低水性组合物的pH值以增强治疗剂的溶解度。然而，降低水性组合物的pH值可能特别不合需要。一般来说，人体系统倾向于维持人体的水性组合物(例如粘膜、泪液等)的特定pH值。这对眼睛和泪液来说尤其如此，取决于眼睛的年龄和健康，眼睛和泪液维持在约6.8到7.2的pH值下。当具有相对低或高pH值的水性组合物分配到泪液中时，其可引起若干不合需要的作用。具体地说，在分配后，眼睛典型地迅速开始流泪以求返回到其天然pH值。相对高或低pH值的水性组合物引入眼睛中又可在眼睛中引起刺痛和烧灼感。

这些不合需要的作用往往因引入眼睛的组合物的性质而增强。举例来说，为针对眼用组合物维持低pH值，组合物必须典型地包含一种或多种被设计成维持所述低pH值的缓冲剂。当眼用组合物引入眼睛时，这些缓冲剂往往使眼睛所经历的流泪、烧灼和/或刺痛感增强。特别是在低pH值下，这种缓冲能力对于眼睛来说可能特别难以克服，从而使得这些感觉持续不合需要量的时间。

作为使用相对高浓度的表面活性剂、增溶剂或其组合和/或降低pH值以便增加治疗剂溶解度的替代方案或除其之外，往往以允许治疗剂在水性组合物中离子化(即具有电子电荷)以便实现较大溶解度的方式提供治疗剂。这种用于增加溶解度的机制也具有至少一个显著缺点。具体地说，离子化治疗剂可与水性组合物中的其它离子型组分相互作用(例如与其复合或排斥)，并且进而不合需要地改变组合物的动力学、稳定性等。这对于所保存的组合物(其往往依赖装入的防腐剂来保存组合物)来说可能特别不利。

对于眼用和/或鼻用组合物，已证明用于治疗变应性结膜炎、变应性鼻炎并且潜在地帮助治疗干眼病的抗组胺剂特别难以溶解于水溶液中。例如，奥洛他定(olopatadine)和依美斯汀(emedastine)难以以相对高的浓度提供于水溶液内并且甚至更难以在所述高浓度下稳定。因为这些治疗剂对于治疗眼部刺激、发痒、变红等来说特别合乎需要，并且在相对高浓度下更有效，所以特别合乎需要的是能够溶解这些药剂同时避免上述缺点中的一些或全部。

鉴于以上内容，本发明是针对一种药物组合物，其可在水性组合物内提供治疗剂的合乎需要的溶解度和/或高浓度，同时避免与常规增溶技术有关的缺点中的一种或多种。本发明另外地或可选地是针对一种提供相对高稳定度和/或使组合物保持在眼睛上的药物组合物。

发明概述

本发明是针对一种水性药物组合物，其优选地是眼用组合物。所述组合物包含离子化治疗剂、离子型组分、瓜尔胶以及水。瓜尔胶以足以限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用的浓度存在于组合物中，否则所述相互作用将使组合物的稳定性降低。如本文所用，否则将降低组合物稳定性的离子相互作用是指在不存在瓜尔胶情况下将发生的离子相互作用将使组合物中的离子化治疗剂和/或离子型组分的可测量的量降低。所述测量根据本文所提供的实施例进行并且将得以充分理解。组合物的pH值优选地至少为6.0，但不大于8.3。

药物组合物还可以包含增溶剂，其优选地是环糊精。离子化治疗剂优选地是抗组胺剂，诸如奥洛他定或依美斯汀，但除非另有说明否则不要求是。离子型组分优选地是适于保存眼用组合物的防腐剂，诸如聚季铵化合物和苯扎氯铵(benzalkonium chloride；BAC)。对于眼用，组合物优选地是设置在眼药水滴管中，pH值为6.4到约7.9，渗透压为200到450或其任何组合。组合物还可以包含硼酸盐、多元醇或其组合。

本发明还涵盖一种治疗眼、鼻或耳部炎症的方法。根据所述方法，将本发明的组合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述组合物是耳用、眼用或鼻用组合物。在一个优选实施方案中，局部施加组合物的步骤包括将具有组合物的滴眼剂从眼药水滴管分配到眼睛。

发明详述

本发明是基于提供一种水性药物组合物，离子化其包含电离治疗剂、离子型组分以及瓜尔胶。瓜尔胶是以足以限制离子化治疗剂与离子型组分之间的相互作用从而赋予组合物稳定性的浓度存在于组合物中。瓜尔胶还可以保持在眼睛上，以便赋予眼睛姑息缓解和/或可帮助治疗剂保持在眼睛上和渗透到眼睛中。组合物还典型地包含硼酸盐，以用于帮助使瓜尔胶凝胶。组合物优选地处于生理pH值下或其附近。已发现所述水性药物组合物特别适用作水性眼用、耳用或鼻用组合物。所述药物组合物归因于其特征而特别优选作为眼用组合物。所述组合物将典型地包含相对高浓度的离子化治疗剂。所述组合物还优选地进一步包含增溶剂，诸如环糊精。

除非另外指明，否则所有组分量是以％(w/v)计来呈现并且对治疗剂浓度的所有提及是游离碱的浓度。

所述组合物典型地包含治疗量的治疗剂。治疗剂优选地是离子化的。组合物的离子化治疗剂在组合物内离子化，从而意味着治疗剂在组合物内溶解时将具有离子电荷。电荷可以是负电荷、正电荷或其组合。治疗剂本身可在组合物内离子化或可在暴露于组合物之后因呈盐形式而离子化。

组合物的治疗剂还将典型地相对不溶于水(即将具有相对低的溶解度)。本发明的具有相对低溶解度的治疗剂是指治疗剂在水中展现出小于0.01％、更典型地小于0.005％的溶解度。除非另外特别说明，否则如本文所用，在水中的溶解度将在25℃和大气压力下测定。这些相对水不溶性治疗剂典型地是疏水的。因此，这些药剂的log D将典型地大于0.3、更典型地大于0.8、更典型地大于1.5并且甚至可能大于2.7或甚至大于5.0。

如本文所用，log D是两相(辛醇相和水相)中每一相中的所有治疗剂形式(离子化加未离子化)的浓度和的比率。对于分配系数的测量，将水相的pH值缓冲到7.4，使得pH值不因化合物的引入而显著受干扰。一种溶剂中溶质的各种形式的浓度和与另一溶剂中其形式的浓度和的比率的对数称为Log D∶

log D_辛醇/水＝log([溶质]_辛醇/([溶质]_离子化水+[溶质]_中性水))

本发明的组合物的媒介物典型地相对于单独水展现出增强的溶解治疗剂的能力。如本文所用，组合物的媒介物与组合物相同，除了治疗剂已去除或未添加到组合物中。举例来说，仅包括0.5w/v％奥洛他定、1w/v％赋形剂一、1w/v％赋形剂二、1w/v％赋形剂三以及水的水性组合物的媒介物是仅包括1w/v％赋形剂一、1w/v％赋形剂二、1w/v％赋形剂三以及水的水性组合物。组合物的媒介物可典型地溶解的治疗剂的量为按重量计可由水溶解的治疗剂的量的至少110％、更典型地至少120％并且甚至更典型地至少130％并且甚至可能至少150％。媒介物和水可溶解的治疗剂的量应在本文关于在水中的溶解度所论述的相同条件下测定。

优选的治疗剂是减轻变应性结膜炎、变应性鼻炎或两者的症状的治疗剂。优选地，这些药剂在本发明的水性组合物中离子化并且典型地相对不溶于水。抗组胺剂特别合乎需要。适合的抗组胺剂包括但不限于依美斯汀、奥洛他定、马哌斯汀(mapinastine)、依匹斯汀(epinastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、地洛他定(desloratadine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirazine)以及非索非那定(fexofenadine)。一般来说，这些药剂将如上文所论述以药学上可接受的盐形式添加。抗组胺剂的药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐以及磷酸盐；有机酸盐，诸如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐(例如富马酸氢盐)、酒石酸盐以及柠檬酸盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐和钙盐；金属盐，诸如铝盐和锌盐；以及有机胺加成盐，诸如三乙胺加成盐(也称为氨丁三醇)、吗啉加成盐以及哌啶加成盐。特别优选的治疗剂包括盐酸奥洛他定、富马酸依美斯汀或两者。

奥洛他定是已知可通过美国专利号5,116,863中所公开的方法获得的化合物，所述专利的全部内容特此出于所有目的以引用的方式并入本说明书中。奥洛他定是一种抗组胺剂(以及抗胆碱能剂)和肥大细胞稳定剂。奥洛他定是选择性组胺H1拮抗剂。当包含在内时，本发明的组合物含有至少0.1％、更典型地至少0.33％或0.55％、甚至更典型地至少0.65％或0.67％，更典型地至少0.7％，但典型地不大于1.5％、更典型地不大于1.0％、更典型地不大于0.8％、可能不大于0.75％并且甚至可能不大于0.72％或0.6％的奥洛他定，其中如果奥洛他定以盐形式添加到组合物中，则奥洛他定的浓度典型地表示呈游离碱形式的奥洛他定的浓度。奥洛他定的这些浓度下限特别重要，因为已发现水性眼用溶液中的奥洛他定在减轻晚期变应性症状方面的功效在大于0.5w/v％奥洛他定的浓度下开始显示改善，并且在减轻晚期变应性症状方面在约0.7w/v％奥洛他定和以上(例如至少0.65w/v％、至少0.67w/v％或至少0.68w/v％)的浓度下开始显示出统计学上显著改善。有利地，对于本发明的组合物，较低浓度(例如至少0.50w/v％、至少0.55w/v％或至少0.60w/v％)可显示出在减轻晚期变应性症状方面的显著改善并且甚至可能显示出统计学上显著改善。

用于本发明的溶液组合物中的最优选奥洛他定形式是(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6,11-二氢-二苯并-[b,e]氧杂卓-2-乙酸的盐酸盐。当以此盐形式添加奥洛他定到本发明的组合物中时，0.77％奥洛他定盐酸盐等于0.7％奥洛他定游离碱，0.88％奥洛他定盐酸盐等于0.8％奥洛他定游离碱，并且0.99％奥洛他定盐酸盐等于0.9％奥洛他定游离碱。

当溶解于组合物中时，奥洛他定典型地基本上完全或完全离子化。奥洛他定归因于其羧酸基将具有负电荷并且归因于其叔胺基将具有正电荷。

依美斯汀是一种H1拮抗剂。当包含在内时，本发明的组合物含有至少0.01％、更典型地至少0.03％、甚至可能至少0.05％，但典型地不大于0.5％、更典型地不大于0.3％并且甚至可能不大于0.15％的依美斯汀，其中如果依美斯汀以盐形式(即以富马酸依美斯汀形式)添加到组合物中，则依美斯汀的浓度典型地表示呈游离碱形式的依美斯汀的浓度。

如本文所用的瓜尔胶是指瓜尔胶本身和衍生自瓜尔胶的半乳甘露聚糖。如本文所用，术语“半乳甘露聚糖”是指衍生自以上天然胶或含有甘露糖或半乳糖部分或两种基团作为主要结构组分的类似天然胶或合成胶的多糖。本发明的优选瓜尔胶由具有通过(1-6)键连接的α-D-吡喃半乳糖基单元的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基单元的直链组成。在优选瓜尔胶情况下，D-半乳糖与D-甘露糖的比率不同，但通常将为约1:2到1:4。瓜尔胶可在非顺式羟基位置中被取代。本发明的瓜尔胶的非离子性取代的实例是羟丙基瓜尔胶，其中摩尔取代度为约0.4。0.01到1.2(例如约0.4)的摩尔取代度是优选的。可使用阳离子型瓜尔胶、非离子型瓜尔胶以及阴离子型瓜尔胶或其组合。当需要强反应性凝胶时，瓜尔胶的阴离子性取代可为特别优选的。瓜尔胶典型地以约0.01到约10w/v％、优选地以约0.05w/v％到约2.0w/v％并且最优选地以约0.1到约0.5w/v％的浓度存在于本发明的组合物中。本发明的优选瓜尔胶是瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶以及羟丙基瓜尔胶半乳甘露聚糖。天然瓜尔胶，诸如通过2010年2月5日提交的标题为“Process forPurifying Guar”的美国专利申请公布号2010/0196415(其全部内容以引用的方式并入本文中)中所阐述的方法产生的瓜尔胶，也是优选瓜尔胶。

如本文所用，术语“硼酸盐”是指所有药学上适合的硼酸盐形式，包括但不限于硼酸、有机硼酸盐(诸如苯基硼酸)和碱金属硼酸盐(诸如硼酸钠和硼酸钾)。硼酸是在本发明的实施方案中所使用的优选硼酸盐。归因于在近似生理pH值下的弱缓冲能力和熟知安全性以及与广泛范围的药物和防腐剂的相容性，硼酸盐是眼用制剂中的常见赋形剂。硼酸盐还具有固有的抑和抑真菌性，并且因此帮助保存组合物。当包含在内时，硼酸盐典型地以约0.05到约2.0w/v％并且优选地约0.1到1.5w/v％的浓度存在。

本发明的离子型组分几乎可以是当溶解于本发明的组合物中时展现出电荷的任何化学实体。然而，在优选实施方案中，离子型组分是当溶解于组合物中时展现出电荷的防腐剂。防腐剂的实例包括但不限于聚季铵化合物、苯扎氯铵(BAC)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、阿来西定(alexidine)、其组合等。在这些防腐剂中，聚季铵化合物、苯扎氯铵或其组合是优选的。

适用于本发明的组合物中的聚季铵化合物是具有抗微生物作用并且在眼用可接受的聚季铵化合物。此类型的优选化合物描述于美国专利号3,931,319；4,027,020；4,407,791；4,525,346；4,836,986；5,037,647和5,300,287；以及PCT申请WO91/09523(Dziabo等)中。最优选聚铵化合物是数均分子量介于2,000到30,000之间的聚季铵1，或者称为或优选地，数均分子量在3,000到14,000之间。

聚季铵化合物(当使用时)通常以大于组合物的约0.0001w/v％、更典型地大于约0.0009w/v％并且甚至更典型地大于约0.001w/v％的量用于本发明的组合物中。此外，聚季铵化合物通常以小于组合物的约0.03w/v％、更典型地小于约0.005w/v％并且甚至更典型地小于约0.003w/v％的量用于本发明的组合物中。

苯扎氯铵(当使用时)通常以大于组合物的约0.001w/v％、更典型地大于约0.003w/v％并且甚至更典型地大于约0.007w/v％的量用于本发明的组合物中。此外，聚季铵化合物通常以小于组合物的约0.5w/v％、更典型地小于约0.05w/v％并且甚至更典型地小于约0.02w/v％的量用于本发明的组合物中。

本发明的组合物还优选地包括增溶剂、优选地环糊精衍生物并且更优选地β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或两者，以帮助溶解治疗剂。β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合典型地以至少0.5％w/v、更典型地至少1.0％w/v并且甚至可能至少1.3％w/v，但典型地不大于6.0％w/v、典型地不大于4.2％w/v并且甚至可能不大于2.8％w/v的浓度存在于组合物中。

特定组合物中β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物或其组合的具体量将典型地取决于所用衍生物的类型或类型组合。一种特别合乎需要的β-环糊精衍生物是羟基烷基-β-环糊精，诸如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。一种特别合乎需要的γ-环糊精衍生物是羟基烷基-γ-环糊精诸如羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)。另一种特别合乎需要的β-环糊精衍生物是磺基烷基醚-β-环糊精(SAE-β-CD)，特别是磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。预期可以在单一组合物中使用羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和/或磺基烷基醚-β-环糊精衍生物的组合，但典型地合乎需要的是以唯一或基本上唯一的(即以重量计至少90％的环糊精组分)环糊精衍生物形式仅使用三种中的一种。

当使用HP-β-CD作为唯一或基本上唯一的β-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.5％w/v、更典型地至少1.0％w/v并且甚至更典型地至少1.3％w/v，但典型地不大于6.0％w/v、典型地不大于4.2％w/v并且典型地不大于2.7％w/v的浓度存在于组合物中。当使用HP-γ-CD作为唯一或基本上唯一的γ-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.5％w/v、更典型地至少1.0％w/v并且甚至更典型地至少1.3％w/v，但典型地不大于6.0％w/v、典型地不大于4.2％w/v并且典型地不大于2.7％w/v的浓度存在于组合物中。当使用SAE-β-CD作为唯一或基本上唯一的β-环糊精衍生物时，其典型地以至少0.3％w/v、更典型地至少0.7％w/v并且甚至更典型地至少0.9％w/v，但典型地不大于3.4％w/v、典型地不大于1.9％w/v并且典型地不大于1.3％w/v的浓度存在于组合物中。

HP-β-CD是一种商品并且药品级的HP-β-CD可购自各种来源，例如购自公司总部在St.Louis,Missouri的SIGMA ALDRICH或总部设在Wayne,New Jersey的ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。HP-γ-CD是商品并且药品级的HP-γ-CD可购自各种来源，例如购自公司总部在St.Louis,Missouri的SIGMA ALDRICH或总部设在Wayne,New Jersey的ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS。SAE-β-CD可基于美国专利号5,134,127和5,376,645(其出于所有目的以引用的方式并入本文中)的传授内容形成。然而，通常优选的是使用纯化SAE-β-CD。纯化SAE-β-CD优选地根据美国专利号6,153,746和7,635,773的传授内容形成。纯化SAE-β-CD可以商标名从CyDex Pharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS商购获得。

关于本发明的组合物中的γ-环糊精衍生物和β-环糊精衍生物，已发现不合需要地高浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物可显著干扰组合物的保存功效，特别是当使用苯扎氯铵和/或聚季铵化合物作为防腐剂时。因此，较低浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物是典型地优选的。然而，有利地，还已发现γ-环糊精衍生物和β-环糊精衍生物溶解治疗剂的能力非常强，并且相对低浓度的γ-环糊精衍生物和/或β-环糊精衍生物可使显著浓度的治疗剂溶解于水溶液中。

本发明的制剂可包含一种或多种其它赋形剂。通常用于药物制剂中的赋形剂包括但不限于缓和剂、张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂以及表面活性剂。其它赋形剂包含增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、软化剂、pH调节剂和/或润滑剂。多种赋形剂中的任一种可用于本发明的制剂中，包括水、水与水可混溶溶剂(诸如包含0.5到5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油)的混合物；天然产物，诸如海藻酸盐、果胶、黄蓍胶、卡拉亚胶(karaya gum)、黄原胶、角叉菜胶、琼脂以及阿拉伯胶；淀粉衍生物，诸如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉；以及其它合成产物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚环氧乙烷，并且优选地包括交联聚丙烯酸和那些产物的混合物。

本发明的实施方案中所用的缓和剂包括但不限于顺式二醇(诸如甘油、丙二醇等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及聚丙烯酸。特别优选的缓和剂是丙二醇和聚乙二醇400。

适合的张力调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠、甘油等。适合的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐等和氨基醇，诸如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)。适合的表面活性剂包括但不限于离子型和非离子型表面活性剂(但非离子型表面活性剂是优选的)、RLM100、POE 20十六十八醚(诸如CS20)、泊洛沙姆(poloxamer)(诸如F68)和嵌段共聚物(诸如在2007年12月10日提交的标题为“Use of PEO-PBO Block Copolymers in OphthalmicCompositions”的美国专利申请公布号2008/0138310(其全部内容以引用的方式并入本文中)中阐述的聚(氧化乙烯)-聚(氧化丁烯)化合物)。

本发明的制剂是在眼科上适于施加到受试者的眼睛上的。术语“水性”典型地表示以重量计赋形剂水>50％、更优选地>75％并且特别是>90％的水性制剂。这些液滴可由单剂量安瓿递送，所述单剂量安瓿可优选地是无菌的并且因此使得制剂中抑细菌组分是不必要的。作为另外一种选择，液滴可由多剂量瓶递送，所述多剂量瓶可优选地包含当递送制剂时从制剂中提取任何防腐剂的装置，所述装置是本领域中已知的。

本发明的制剂优选地是等张的，或略微低张的，以便对抗由蒸发和/或疾病所引起的眼泪的任何高张性。这可能需要张力剂来使得制剂的渗透压达到等于或接近210-320毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)的水平。本发明的制剂的渗透压通常在200到400或450mOsm/kg范围内，优选地在220-320mOsm/kg范围内并且更优选地在235-300mOsm/kg范围内。眼用制剂通常将配制成无菌水溶液形式。

还预期构成本发明的制剂的成分的浓度可不同。本领域一般技术人员将了解浓度可取决于给定制剂中成分的添加、替换和/或扣除而变化。

优选制剂是使用缓冲系统制备，所述缓冲系统使制剂维持在约5.5到约8.5的pH值、更典型地约6.0到约8.3的pH值并且更典型地约6.4到约7.9。局部制剂(特别是如上文所述的局部眼用制剂)是优选的，其具有基本上与将施加或分配制剂的组织相匹配的生理pH值。

通常优选的是本发明的组合物提供于眼药水滴管中，所述眼药水滴管被构造成将组合物以滴眼剂形式局部分配到眼睛的角膜上。

在一个优选实施方案中，本发明的组合物是多剂量眼用组合物，其具有充分抗微生物活性以使得组合物满足USP防腐剂功效要求以及关于水性药物组合物的其它防腐剂功效标准。

美国和其它国家/地区中关于多剂量眼用溶液的防腐剂功效标准阐述于下表中∶

防腐剂功效测试(“PET”)准则

(微生物接种体随时间推移降低的对数级数)

¹欧洲药典中存在两个防腐剂功效标准“A”和“B”。

上文关于USP 27所鉴别的标准基本上与USP的现有版本(特别是USP 24、USP 25以及USP 26)中所阐述的要求一致。

优势和问题克服

本发明的药物组合物可提供相对于在其之前的药物组合物的多个优势中的任一个或任何组合。作为一个主要优势，瓜尔胶潜在地在硼酸盐存在下限制带电荷的离子化治疗剂与另一种离子型组分(例如带电荷的防腐剂)的相互作用，从而增强组合物的稳定性并且特别是组合物内离子型组分的稳定性。作为另一个额外或替代优势，组合物可展现出增强的治疗剂溶解度，其对于相对不溶性治疗剂来说特别合乎需要。常见离子化治疗剂(诸如来自盐酸奥洛他定的奥洛他定和来自富马酸依美斯汀的依美斯汀)展现出协同溶解度，所述协同溶解度在不受理论限制的情况下被认为是由当瓜尔胶与硼酸盐两者存在于组合物中时瓜尔胶/硼酸盐复合物的改性作用所引起。另外并且在不受理论限制的情况下，相信当硼酸盐和环糊精存在于组合物中时，认为瓜尔胶与环糊精的至少一部分形成带电荷的复合物，并且认为此复合物是用于相对高浓度治疗剂的改善的稳定性的机制。作为再另一个额外或替代优势，瓜尔胶可提供眼部炎性病状(诸如干眼病、变应性结膜炎或其它眼部炎症)的几乎瞬时的姑息缓解，从而提供一定程度的早期缓解，所述早期缓解随后典型地是由治疗剂提供的缓解。作为再甚至另一个额外或替代优势，瓜尔胶归因于其粘弹性可帮助使治疗剂维持在眼睛的眼表上持续较长的时间段，从而潜在地增强治疗剂的角膜渗透和/或治疗剂通过保持在眼睛上而获得的功效。这进而可允许较低浓度的治疗剂用于组合物中，而治疗剂的功能不会有任何显著损失。

申请人具体来说将所有所引用的参考文献的全部内容并入本公开中。另外，当以一个范围、优选范围或一系列上限优选值和上限优选值形式给出一个量、浓度或其它值或参数时，此应理解为具体地公开由任何范围上限或优选上限值与任何范围下限或优选下限值的任何一对所形成的所有范围，不管范围是否分别公开。在本文中列举的数值范围的情况下，除非另有说明，否则所述范围旨在包括其终点和所述范围内的所有整数和分数。当定义一个范围时，本发明的范围不意欲限于所列举的特定值。

通过对本说明书和本文所公开的本发明的实践的考虑，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说将显而易见。本说明书和实施例仅旨在视为示例性的，并且本发明的真实范围和精神由以下权利要求书和其等效物指示。

实施例

下表A提供适于本发明的药物组合物的示例性优选制剂的示例性成分和那些成分的所需重量/体积百分比的列表。应了解，除非另外具体说明，否则下表A是示例性的并且某些成分可添加至或从表中去除并且某些成分的浓度可改变，而制剂可保持在本发明范围内。

表A

应理解表A中的重量/体积百分比可变化达所述重量/体积百分比的±10％、±20％、±30％、±90％或更多，并且所述变化可具体地用于形成本发明的成分的范围。举例来说，10％的成分重量/体积百分比±20％变化意指所述成分可具有8到12w/v％的重量/体积百分比范围。

呈现以下实施例以进一步说明本发明的所选实施方案。实施例中所示的制剂是使用眼用药物组合物领域中一般技术人员熟知的程序来制备。

实施例1：含奥洛他定的天然瓜尔胶制剂

此实验证实含有奥洛他定和天然瓜尔胶的姑息干眼病/变应性制剂的稳定性。制备三种原型制剂并且装入ETO灭菌LDPE不透明(ODT)瓶和透明玻璃安瓿中。其组成列于表1-1中。监测在各种稳定性条件(室温、40℃、50℃、60℃、冷冻/解冻、光室)下奥洛他定加天然瓜尔胶溶液A、B以及C在第0、3、6、15周的稳定性研究的结果。奥洛他定加天然瓜尔胶15周稳定性研究结果和所有三种溶液A、B以及C的稳定性趋势概括于表1-2、1-3中。

表1-1.含有奥洛他定和天然瓜尔胶的制剂组成

表1-2：奥洛他定的稳定性结果概述(标签％)

表1-3：苯扎氯铵的稳定性结果概述(标签％)

如表1-3中所示，制剂B(不含天然瓜尔胶的制剂)中损失10到15％BAC。因此，天然瓜尔胶帮助制剂稳定。制剂A和C的化学和物理稳定性结果的结论如下∶

化学稳定性：

●在两种容器中奥洛他定预计保质期大于24个月。

●BAC预计保质期在LDPE-ODT瓶中大于24个月但在玻璃安瓿中小于24个月；

物理稳定性：

●粘度在高温下是不稳定的(>50℃；对于两种容器)并且因此优选地在抑光(LI)条件下储存。

●pH值和渗透压是稳定的。对于两种容器中其预计保质期均大于24个月。

●制剂的视觉观察测试显示在整个测试期中所有样品均为透明的。

制剂证明是稳定的并且基于化学和物理稳定性可预计有2年保质期。

实施例2：含富马酸依美斯汀的HP-瓜尔胶制剂

此实验证实含有依美斯汀和HP-瓜尔胶的姑息干眼病/变应性制剂的稳定性。制备原型制剂并且装入ETO灭菌透明玻璃安瓿中。组成列于表2-1中。监测在各种稳定性条件(RT、40℃、冷冻/解冻、光室)下在第0、3、6、13、26周的稳定性研究的结果。依美斯汀加HP-瓜尔胶的26周稳定性研究结果和稳定性趋势概括于下表2-2、2-3中。

表2-1：含有富马酸依美斯汀和HP-瓜尔胶的制剂组成

配制化学品	(w/v％)
		羟丙基瓜尔胶	0.17％
聚季铵-1	0.001％+10％xs
		硼酸	0.7％
山梨糖醇	1.4％
		PEG-400	0.4％
丙二醇	0.3％
		氯化钾	0.12％
氯化钠	0.1％
		AMP(Ultra)	0.57％
富马酸依美斯汀	0.05％
		盐酸	将pH值调节到7.9
氢氧化钠	将pH值调节到7.9
		纯化水	补足到100％

表2-2：储存在室温和40℃下持续26周的HP-瓜尔胶/富马酸依美斯汀制剂的稳定性结果概述

表2-3：HP-瓜尔胶/富马酸依美斯汀制剂在冷冻/解冻条件下6周和光室条件下13周的稳定性结果概述

结论：

化学和物理稳定性结果的结论如下：

化学稳定性：

·富马酸依美斯汀预计保质期大于24个月

·PQ预计保质期在抑光(LI)条件下大于24个月(在室温(RT)下)；小于24个月(在高温下)；

物理稳定性：

·粘度在高温下是不稳定的(>40℃)并且因此优选地储存在抑光(LI)条件下。

·pH值和渗透压是稳定的。预计保质期大于24个月。

·制剂的视觉观察测试显示在整个测试期中所有样品均为透明的。

制剂证明是稳定的并且基于在室温下的化学和物理稳定性可预计有2年保质期。

实施例3高剂量奥洛他定在天然瓜尔胶加其它赋形剂中的溶解 度

这些实验证实奥洛他定在具有其它赋形剂羟丙基-β-环糊精(HPCD)的天然瓜尔胶制剂中的0.5％到1％的溶解度。制备二十种原型制剂以评估0.111％到1％范围内的溶解度。制剂中使用各种浓度的HPCD。将制剂装入玻璃闪烁瓶和LDPE Drop-Tainer中。其组成列于表3-1到表3-3中。使用UV光评估制剂的透明度。

实施例4

表4-1：含有含1.0％奥洛他定的0.17％天然瓜尔胶和1％到6％羟丙基-β-环糊精(HPCD)的制剂组成。

结论：

●对于这些特定制剂来说，1％奥洛他定制剂沉淀出低于3％HPCD。

●在使用0.17％天然瓜尔胶和约5％或更多HPCD情况下，在约7的生理pH值下溶解浓度为1％的奥洛他定。

●制剂(15528-81D和15528-81E)是透明的并且在5次-20℃到室温冷冻/解冻循环之后pH值稳定在pH 7.0。

实施例5

表5-1：含有含0.5％和1.0％奥洛他定的0.17％天然瓜尔胶和1％到6％羟丙基-β-环糊精(HPCD)的制剂组成。这些实验通过瓜尔胶与环糊精的组合使溶解度最优化。

实施例5

表5-1：含有含0.5％和1.0％奥洛他定的0.17％天然瓜尔胶和1％到6％羟丙基-β-环糊精(HPCD)的制剂组成。

结论：

●0.5％和1％奥洛他定制剂分别在第2或第3次冷冻-解冻循环之后沉淀出低于约1％和3％HPCD。

●在奥洛他定制剂中具有0.17％天然瓜尔胶并且HPCD增加到等于或超过约2％或4％的情况下，在生理pH值7下溶解度增加到0.5％和1％。

●在4次-20℃到室温冷冻/解冻循环之后，制剂(C、D、E以及H)是透明的并且pH值稳定在7.0。

●在生理pH值7下可与0.17％瓜尔胶一起溶解0.5％和0.6％奥洛他定的环糊精浓度分别为约2％和4％环糊精。

实施例6

表6-1：含有含0.7％奥洛他定的0.17％天然瓜尔胶和5.0％羟丙基-β-环糊精(HPCD)的制剂组成。此实验显示存在于0.7％奥洛他定制剂中的瓜尔胶/HPCD/BAC的16周稳定性。

制剂化学品	w/v％
		奥洛他定	0.7
纯化瓜尔胶	0.17
		HPCD	5
苯扎氯铵	0.01
		山梨糖醇	1
氯化钠	0.1
		硼酸钠(十水合物)	0.5
柠檬酸钠(二水合物)	0.35
		磷酸氢二钠(无水)	0.1
硼酸	0.17
		纯化水	补足
pH	7.0
		渗透压	298

表5-2.具有纯化瓜尔胶/HPCD FID 117941的AL04943A的16周稳定性研究结果概述

结论：

●在RT、40℃、50℃下16周之后和在60℃、光室和3次冷冻-解冻(-18℃到RT)循环条件下6周之后，在生理pH值7下在含5％HPCD和0.17％天然瓜尔胶的奥洛他定制剂情况下的0.7％奥洛他定制剂是透明的。

●制剂的物理性质(渗透压、粘度、pH值、透明)和化学(奥洛他定和BAC)性质在16周稳定性研究期间是稳定的，由此加速研究可预计有2年保质期。

Claims (15)

1.一种水性药物组合物，其包含∶

离子化治疗剂；

离子型组分；

瓜尔胶，其浓度足以限制所述离子化治疗剂与所述离子型组分之间的相互作用从而赋予所述组合物稳定性；以及

水；

其中所述组合物的pH值至少为6.0，但不大于8.3。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含增溶剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述增溶剂是环糊精。

4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其中所述离子化治疗剂是抗组胺剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述抗组胺剂选自奥洛他定和依美斯汀。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述奥洛他定是盐酸奥洛他定，并且所述依美斯汀是富马酸依美斯汀。

7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述离子型组分是防腐剂。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述防腐剂选自聚季铵化合物和苯扎氯铵。

9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述瓜尔胶选自天然瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶。

10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是配制成适于局部施加到眼睛的眼用组合物。

11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是设置在眼药水滴管中，pH值为约6.4到约7.9，渗透压为200到450或其任何组合。

12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含硼酸盐。

13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其进一步包含多元醇。

14.一种治疗眼、鼻或耳部炎症的方法，所述方法包括∶

将如前述权利要求中任一项所述的组合物局部施加到人的眼睛、耳朵或鼻子上，其中所述组合物是耳用、眼用或鼻用组合物。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述组合物是眼用组合物并且局部施加所述组合物的步骤包括将滴眼剂从眼药水滴管分配到所述眼睛。