[go: up one dir, main page]

CN104136436A - 抗纤维化的化合物及其用途 - Google Patents

抗纤维化的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104136436A
CN104136436A CN201380009183.7A CN201380009183A CN104136436A CN 104136436 A CN104136436 A CN 104136436A CN 201380009183 A CN201380009183 A CN 201380009183A CN 104136436 A CN104136436 A CN 104136436A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
amino
methyl
alkyl
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380009183.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104136436B (zh
Inventor
B·帕尼克
R·K·米什拉
D·荣格
L·J·W·M·厄伦
D·S·利姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elicio Therapeutics Inc
Original Assignee
Angion Biomedica Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angion Biomedica Corp filed Critical Angion Biomedica Corp
Publication of CN104136436A publication Critical patent/CN104136436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104136436B publication Critical patent/CN104136436B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一般地以及在类和亚类中描述的具有通式结构式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物，并另外提供了它们的药物组合物及其用于治疗许多涉及异常或过度纤维化的病症或疾病中的任一种的方法。

Description

抗纤维化的化合物及其用途
政府支持
本发明在国立卫生研究院授予的授权编号DK0991123的美国政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
背景技术
导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为根本疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，即一种被统称为纤维化的过程。这样的疾病和病症包括纤维化肝病、肝硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，众多其它病症和疾病表现出纤维化组分，包括、但不限于肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括肾纤维化)。这些病症和疾病对受累个体的健康和健康护理系统产生大量费用。影响这样的病症和疾病的发作或进展的方式是非常合乎需要的。
发明内容
在一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(I)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；
A是N或CH，其中一个A是氮；且
B是O或S。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(II)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(III)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(IV)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式I-IV中的任一个的化合物和稀释剂、赋形剂、载体或一种或多种其它组分，以促进这里具体化的化合物向有此需要的受试者的施用。
在另一个方面，本发明涉及一种预防、治疗或减轻与增加的、过度的或不适当的纤维化有关或以所述增加的、过度的或不适当的纤维化为特征的病症或疾病的严重程度的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用有效量的式(I-IV)的化合物或其药物组合物。
在某些实施方案中，从使用有效量的上述化合物或其药物组合物的治疗受益的疾病和病症包括、但不限于：纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心脏纤维化、肾病或肺(肺的)纤维化。在其它实施方案中，所述疾病或病症是：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢障碍(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏)有关的肝纤维化；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；胰腺炎；肾衰竭；肾纤维化；硬皮病；系统性硬化症；皮肤纤维化和特发性肺纤维化。在其它实施方案中，所述治疗是用于：伤口的加速愈合；减少手术后瘢痕形成；减少粘附形成；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善脑、心脏、肝、肾和其它组织和器官中的缺血/再灌注损伤；由慢性心肌缺血或心肌梗塞导致的心肌灌注的正常化；血管闭塞之后或者至缺血组织或器官的侧支血管发育的发展或增加；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影性肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾创伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化和/或糖尿病。
本申请要求2012年1月26日提交的美国临时专利申请系列号61/632,582的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
定义
应当理解，如本文中所述的化合物可以被任意数目的取代基或官能部分取代。一般而言，术语“取代”(不论前面是否有术语“任选地”)和在本发明的式中所含的取代基表示，用指定的取代基的残基替代给定结构中的氢残基。当任意给定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定集合的取代基取代时，在每个位置的所述取代基可以是相同的或不同的。预见到本文中使用的术语“取代”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个宽方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的碳和杂原子取代基。就本发明的目的而言，诸如氮等杂原子可以具有本文描述的有机化合物的氢取代基和/或任意可允许的取代基，所述取代基满足所述杂原子的化合价。此外，本发明无意以任何方式受到有机化合物的容许的取代基的限制。本发明预见到的取代基和变量的组合优选地是导致稳定化合物的形成的那些，所述稳定化合物可用于治疗和预防例如上面一般地描述的障碍。取代基的例子包括、但不限于：脂族基；杂脂族基；脂环族基；杂环基；芳族基、杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；芳烷基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1，其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3在每次出现时独立地包括、但不限于：氢、卤素或任选地被取代的脂族基、杂脂族基、脂环族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
本文中使用的术语“稳定的”优选地表示这样的化合物：其具有足以允许制造的稳定性，并在足够长的待检测时段内及优选地在对本文详述的目的而言有用的足够长时段内维持化合物的完整性。
本文中使用的术语“脂族”包括由IUPAC所定义的饱和的和不饱和的直链(即无分枝)或支链脂族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。本文中定义的“脂族”意图包括任选地被取代的烷基、烯基和炔基部分。因此，本文中使用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似的惯例适用于其它通用词诸如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基团。在某些实施方案中，本文中使用的“低级烷基”被用于表示具有约1-6个碳原子的那些烷基(被取代、未被取代、支链或直链)。在某些情况下，脂族基可以包括脂环族基或环烷基，包括其中的不饱和。
在某些实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-4、2-4或3-4个碳原子。因此，示例性脂族基团包括、但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基、部分等，其还可以带有一个或多个取代基。烯基包括、但不限于：例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括、但不限于：乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
本文中使用的术语“脂环族基”表示组合了脂族和环状化合物的特性的化合物，且包括、但不限于单环或多环状脂族烃和桥接环烷基化合物，其任选地被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员会理解，“脂环族基”在本文中意图包括、但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选地被一个或多个官能团取代。因此，示例性的脂环族基团包括、但不限于：例如，环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰片基部分等，其还可以带有一个或多个取代基。
本文中使用的术语“环烷基”表示环状烷基，尤其表示具有3至7个、优选3至10个碳原子的基团。合适的环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，如在脂族、杂脂族或杂环部分的情况下，其可以任选地被取代。类似的惯例适用于其它通用词诸如“环烯基”、“环炔基”等。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
本文中使用的术语“杂脂族基”表示这样的脂族部分：其中主链中的一个或多个碳原子已经被杂原子替代。因此，杂脂族基表示在脂族主链中含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子来替代碳原子的脂族链。杂脂族部分可为支链或直线型非支链。在某些实施方案中，杂脂族部分上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个部分取代，所述部分包括、但不限于：脂族基；杂脂族基；脂环族基；杂环基；芳族基、杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3在每次出现时独立地包括、但不限于：氢、卤素或任选地被取代的脂族基、杂脂族基、脂环族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
本文中使用的术语“杂脂环族基”、“杂环烷基”或“杂环基”表示组合杂脂族和环状化合物的特性的化合物，且包括、但不限于具有5-16个原子的饱和的和不饱和的单环或多环环系，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，其中所述环系任选地被一个或多个如本文中所定义的官能团取代。在某些实施方案中，术语“杂环基”表示非芳族5-、6-或7-元环或多环基团，包括、但不限于二环或三环基团，所述基团包含具有1至3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，且每个6元环具有0至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，和(iv)任意上述杂环可以稠合至芳基或杂芳基环。代表性的杂环包括、但不限于：吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施方案中，使用“被取代的杂环烷基或杂环”基团，且在本文中用于表示其上面的一个或多个氢原子独立地被以下基团替代的如上文所定义的杂环烷基或杂环基团：脂族基；杂脂族基；脂环族基；杂环基；芳族基、杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3在每次出现时独立地包括、但不限于：氢、卤素或任选地被取代的脂族基、杂脂族基、脂环族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
另外，应当理解，在上面和在本文中描述的任何脂环族或杂环部分可以包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
一般而言，本文中使用的术语“芳基部分”表示优选地具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，术语“芳基部分”表示这样的平面环：其在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道，且满足休克尔规则，其中所述环中的π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。不满足关于芳香性的这些标准中的一个或全部的单环或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳族”，且被术语“脂环族”包括。芳基部分的例子包括、但不限于苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基和蒽基。
一般而言，本文中使用的术语“杂芳基部分”表示优选地具有3-14个碳原子的稳定的被取代的或未被取代的不饱和单杂环基或多杂环基部分，其包含至少一个环，所述环在每个环原子上均具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则，其中所述环中的π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。杂芳基部分的例子包括、但不限于吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
还应当理解，本文中定义的芳基和杂芳基部分可以通过脂族基(例如，烷基)或杂脂族基(例如，杂烷基)部分连接，因此其还包括诸如以下等部分：-(脂族基)芳基、-(杂脂族基)芳基、-(脂族基)杂芳基、-(杂脂族基)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、(烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基部分。因而，本文中使用的短语“芳族基或杂芳族基部分”和“芳族基、杂芳族基、-(烷基)芳族基、-(杂烷基)芳族基、-(杂烷基)杂芳族基和-(杂烷基)杂芳族基”是可互换的。在某些情况下，对应部分可以被同义地称作芳烷基、杂芳烷基等。取代基包括、但不限于任何先前所述的取代基，即为脂族部分或本文中所公开的其它部分列举的取代基，从而导致形成稳定的化合物。
一般而言，术语“芳基”表示如上所述的芳族部分，不包括通过脂族基(例如，烷基)或杂脂族基(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本发明的某些实施方案中，“芳基”表示具有一个或两个满足关于芳香性的休克尔规则的环的单环或二环碳环环系，包括、但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
类似地，术语“杂芳基”表示如上文所述的杂芳族部分，不包括通过脂族基(例如，烷基)或杂脂族基(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本发明的某些实施方案中，本文中使用的术语“杂芳基”表示具有约5个至约10个环原子的环状不饱和残基，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立地选自S、O和N的额外杂原子；且其余环原子为碳，所述残基通过任何环原子连接至分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃y1、喹啉基、异喹啉基等。
本文中定义的“芳基”和“杂芳基”基团(包括二环芳基)可以是未被取代的或被取代的，其中取代包括：所述基团上的一个或多个氢原子独立地被任何上述取代基(即，关于脂族基部分或关于本文所公开其它部分列举的取代基)替代，从而导致形成稳定的化合物。例如，芳基和杂芳基基团(包括二环芳基)可以是未被取代的或被取代的，其中取代包括：所述基团上的一个或多个氢原子独立地被以下部分中的任意一种或多种替代，所述部分包括、但不限于：脂族基；杂脂族基；脂环族基；杂环基；芳族基、杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1其中G是-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3在每次出现时独立地包括、但不限于：氢、卤素或任选地被取代的脂族基、杂脂族基、脂环族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。另外，应当理解，任何两个相邻基团可以一起代表4、5、6或7元被取代的或未被取代的脂环族或杂环部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的饱和(即，O-烷基)或不饱和(即，O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方案中，所述烷基含有1-20、2-20、3-20、4-20、5-20、6-20、7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，所述烷基含有1-10、2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8、2-8、3-8、4-8、5-8、6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-6、2-6、3-6、4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-4、2-4或3-4个脂族碳原子。烷氧基的例子包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文中使用的术语“硫基烷基”表示通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即S-烷基)或不饱和(即S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施方案中，所述烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。硫基烷基的例子包括、但不限于：甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基等。
术语“烷基氨基”表示具有结构-NHR’的基团，其中R’为本文中所定义的脂族基或脂环族基。术语“氨基烷基”表示具有结构NH2R’-的基团，其中R’为本文中所定义的脂族基或脂环族基。在某些实施方案中，所述脂族或脂环族基团含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，所述脂族或脂环族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述脂族或脂环族基团含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述脂族或脂环族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，R’是含有1-8个脂族碳原子的烷基、烯基或炔基。烷基氨基的例子包括、但不限于：甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本发明的化合物的上述脂族基(和其它)部分的取代基的某些例子包括、但不限于：脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；C1；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-OC(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括、但不限于：脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在上面和在本文中描述的任何脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是被取代的或未被取代的、支链或直链、饱和的或不饱和的，且其中在上面和在本文中描述的任何芳基或杂芳基取代基可以是被取代的或未被取代的。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案来说明。
本文中使用的术语“卤代”和“卤素”表示选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示上文所定义的具有1、2或3个与其连接的卤素原子的烷基，且由诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团示例。
本文中使用的术语“氨基”表示伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文所定义的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基或杂芳基部分。氨基的例子包括、但不限于：甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基和丙基氨基。
本文中使用的术语“酰基”表示具有通式-C(＝O)R的基团，其中R为如本文所定义的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基或杂芳基部分。
本文中使用的术语“C2-6亚烯基”表示仅仅由碳和氢原子组成的被取代的或未被取代的、直链或支链不饱和二价残基，其具有2至6个碳原子，在残基的两端均具有自由价“-”，且其中不饱和仅作为双键存在，且其中双键可以存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。
本文中使用的术语“脂族基”、“杂脂族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等包括被取代的和未被取代的、饱和的和不饱和的、和直链和支链基团。类似地，术语“脂环族基”、“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”等包括被取代的和未被取代的、饱和的和不饱和的基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族基”、“杂芳族基”、“芳基”、“杂芳基”等包括被取代的和未被取代的基团。
本文中使用的短语“药学上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何药学上可接受的盐、酯或所述酯的盐，或在施用给患者后能够(直接地或间接地)提供本文别处描述的化合物或其代谢物或残余物的任意其它加成化合物或衍生物。因此，药学上可接受的衍生物尤其包括前药。前药为化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，其含有易于在体内被除去从而产生母体分子作为药理学活性物质的额外部分。前药的一个例子为酯，其在体内被切割以产生目标化合物。另一个例子为化合物的N-甲基衍生物，其易于发生氧化代谢从而产生N-去甲基化物。各种化合物的前药以及用于衍生化母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的，并且可以适用于本发明。下文将更详细地讨论某些示例性的药物组合物和药学上可接受的衍生物。
术语“互变异构化”表示其中分子的一个原子的质子移位到另一个原子上的现象。参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures，第4版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。本文中使用的术语“互变异构体”表示由质子移位所产生的化合物。
本文中使用的术语“保护基”是指被暂时封阻使得反应可在多官能化合物的另一个反应部位处选择性地进行的特定官能部分(例如，O、S或N)。在优选地实施方案中，保护基以良好产率选择性地反应，以生成对目标反应稳定的受保护底物；所述保护基必须被容易得到的、不会攻击其它官能团的、优选地无毒的试剂以良好产率选择性地除去；所述保护基形成容易分离的衍生物(更优选地不产生新立体中心)；且所述保护基具有最小的额外官能度以避免其它的反应位点。如本文中详述的，可以使用氧、硫、氮和碳保护基。例如，在某些实施方案中，如本文中详述的，使用某些示例性氧保护基。这些氧保护基包括、但不限于：甲醚类、被取代的甲醚类(例如，MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM或MPM(对甲氧基苄氧基甲基醚)，仅举几个例子)、被取代的乙醚类、被取代的苯甲醚类、甲硅烷基醚类(例如，TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)、仅举几个例子)、酯类(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅举几个例子)、碳酸酯类、环状缩醛类和缩酮类。在某些其它示例性实施方案中，使用氮保护基。这些氮保护基包括、但不限于：氨基甲酸酯类(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和被取代的氨基甲酸乙酯(例如，Troc)，仅举几个例子)、酰胺类、环状酰亚胺衍生物、N-烷基胺和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物，仅举几个例子。某些其它示例性保护基详细论述于本文中，但是，应当理解，本发明无意限于这些保护基，相反，使用以上标准可容易地鉴别各种其它的等效保护基并将其用在本发明中。另外，各种保护基描述于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，Greene，T.W.和Wuts，P.G.，编，John Wiley&Sons，New York：1999，其整个内容特此通过引用并入。
本文中使用的术语“分离的”当应用于本发明的化合物时，表示这样的化合物，其：(i)与在自然界中或在制造时伴随它的至少某些组分分离，和/或(ii)由人工生产、制备或制造。
本文中使用的术语“生物样品”包括、但不限于：细胞培养物或其提取物；从动物(例如，哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物；或其经纯化的形式。例如，术语“生物样品”表示从任何活生物体获得的、由其排泄的或由其分泌的任何固体或流体样品，所述活生物体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞生物体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，尤其是健康的或看起来健康的人受试者或受待诊断或调查的病症或疾病影响的人患者)。生物样品可以呈任何形式，包括固体材料诸如组织、细胞、细胞沉淀物、细胞提取物、细胞匀浆物或细胞级分；或活组织检查或生物流体。生物流体可以得自任何部位(例如血液、唾液(或含口腔细胞的口腔洗剂)、眼泪、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自其中的细胞、房水或玻璃体液或任何身体排泄物)、漏出液、渗出物(例如，从脓肿或任何其它感染或炎症部位获得的流体)或从关节(例如，正常关节或受诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或或脓毒性关节炎等疾病影响的关节)获得的流体。生物样品可以得自任何器官或组织(包括活组织检查或尸体解剖样本)，或者可以包含细胞(原代细胞或培养的细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的介质。生物样品还可以包括组织切片，诸如用于组织学目的的冷冻切片。生物样品也包括生物分子的混合物，所述生物分子包括通过细胞或组织匀浆物的部分或完全分级分离而产生的蛋白、脂质、碳水化合物和核酸。尽管所述样品优选地取自人受试者，但是生物样品可以来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。本文中使用的术语“动物”表示处于任何发育阶段的人类以及非人动物，包括、例如，哺乳动物类、鸟类、爬行动物类、两栖动物类、鱼类、虫类和单细胞动物。细胞培养物和活组织样品被认为是动物的多样性。在某些示例性实施方案中，所述非人动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以为转基因动物或人克隆。如果需要的话，可以对生物样品进行初步处理，包括初步分离技术。
具体实施方式
导致显著发病率和死亡率的许多疾病和病症具有作为根本疾病机理的不适当或过度的纤维结缔组织生成，即一种被统称为纤维化的过程。这样的疾病和病症包括纤维化肝病、肝硬化、心脏纤维化和肺纤维化(包括特发性肺纤维化)。除了这些以外，众多其它病症和疾病表现出纤维化组分，包括、但不限于肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、心力衰竭和肾病(包括肾纤维化)。
更具体地，肝疾病和病症包括与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢障碍(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏)有关的肝纤维化。具有纤维化组分的其它病症和疾病包括：受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；和肾衰竭。
此外，抗纤维化化合物可用于治疗伤口的加速愈合；减少手术后瘢痕形成；减少粘附形成；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善脑、心脏、肝、肾和其它组织和器官中的缺血/再灌注损伤；由慢性心肌缺血或心肌梗塞导致的心肌灌注的正常化；血管闭塞之后或者至缺血组织或器官的侧支血管发育的发展或增加；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影性肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾创伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；胰腺炎；肌营养不良；肌萎缩性侧索硬化；硬皮病、系统性硬化症和皮肤纤维化；和/或糖尿病。
因而，在一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(I)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；
A是N或CH，其中一个A是氮；且
B是O或S。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氨基甲酸酯前药部分。
在某些实施方案中，R2是酰胺前药部分。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R4是芳基，诸如苯基。
在某些实施方案中，R5是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R6是烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R7是烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。
在某些实施方案中，R8是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R9是氢。
在某些实施方案中，在位置4处的A是N，并且其它A是C。在某些其它实施方案中，在位置5处的A是N，并且其它A是C。在另一个实施方案中，在位置7处的A是N，并且其它A是C。
式(I)的化合物的非限制性例子包括：3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(II)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氨基甲酸酯前药部分。
在某些实施方案中，R2是酰胺前药部分。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R4是芳基，诸如苯基。
在某些实施方案中，R5是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R6是烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R7是烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。
在某些实施方案中，R8是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R9是氢。
式(II)的化合物的非限制性例子包括：3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(III)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氨基甲酸酯前药部分。
在某些实施方案中，R2是酰胺前药部分。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R4是芳基，诸如苯基。
在某些实施方案中，R5是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R6是烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R7是烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。
在某些实施方案中，R8是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R9是氢。
式(III)的化合物的非限制性例子包括：3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
在另一个实施方案中，某些新颖的本发明的化合物具有下面式(IV)所示的结构：
或其药学上可接受的盐或其前药；
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是氨基甲酸酯前药部分。
在某些实施方案中，R2是酰胺前药部分。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R4是芳基，诸如苯基。
在某些实施方案中，R5是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R6是烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R7是烷基杂环烷基，诸如甲基哌嗪基甲基。
在某些实施方案中，R8是低级烷基，诸如甲基。
在某些实施方案中，R9是氢。
式(IV)的化合物的非限制性例子包括：3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
在没有限定某些位置处的确定立体化学的情况下显示上式(I)、(II)、(III)和(IV)。本发明包括式(I)、(II)、(III)和(IV)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成操作过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化操作中，这样的操作的产物可以是立体异构体的混合物。
应当理解，对于上面和本文中描述的每种类别和亚类，脂族基和/或杂脂族基的任意一次或多次出现可以独立地是被取代的或未被取代的、直链的或支链的、饱和的或不饱和的；脂环族基和/或杂脂环族基的任意一次或多次出现可以独立地是被取代的或未被取代的、饱和的或不饱和的；且芳基和/或杂芳基的任意一次或多次出现可以独立地是被取代的或未被取代的。
某些前述化合物可以包含一个或多个不对称中心，且因此可以以不同的异构形式(例如，立体异构体和/或非对映异构体)存在。因此，本发明的化合物及其药物组合物可以呈各对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物为对映异构纯的化合物。在某些其它实施方案中，提供了立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本文中所述的某些化合物可以具有一个或多个双键，除非另外指出，否则其可以作为Z或E异构体存在。本发明另外包括这样的化合物：其呈基本上不合有其它异构体的单一异构体形式，可替换地，呈不同异构体的混合物(例如，立体异构体的外消旋混合物)形式。除了上述化合物本身以外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的衍生物和包含一种或多种本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可以通过在不同条件下结晶式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物来制备，且可以作为形成本发明的一部分的通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的多晶型物中的一种或组合而存在。例如，可以如下鉴别和/或制备不同的多晶型物：使用用于重结晶的不同溶剂或不同溶剂混合物；通过在不同温度进行结晶；或通过在结晶过程中使用不同冷却模式(范围从非常迅速到非常缓慢的冷却)。还可以通过加热或熔化所述化合物并随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。借助固体探针NMR光谱法、IR光谱法、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射图和/或其它技术，可以确定多晶型物的存在。因此，本发明包括本发明的化合物、它们的衍生物、它们的互变异构和几何异构形式、它们的立体异构体、它们的位置异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂合物和含有它们的药学上可接受的组合物。本发明的化合物的互变异构形式包括、吡唑、吡啶酮和烯醇等，几何异构体包括具有双键的化合物的E/Z异构体以及单环或稠合环系的顺式-反式异构体等。
2)药物组合物
如上面讨论的，本发明提供了新颖的化合物，其具有可用于治疗许多病症或疾病中的任一种的生物学特性，在所述病症或疾病中，抗纤维化剂具有治疗上有用的作用。
因此，在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含任意一种或多种本文所述化合物(或其前药、药学上可接受的盐或其它药学上可接受的衍生物)，且任选地包含药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种额外的治疗剂。可替换地，本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂的施用联合地施用给有此需要的患者。例如，用于与本发明的化合物联合施用或内含于药物组合物中的额外治疗剂可以为治疗相同或相关适应症的经批准药剂，或者它可以为正在接受食品和药品管理局审批且最终获得批准用于治疗与纤维化相关的任何障碍的许多药剂中的任一种。还应当理解，某些本发明的化合物可以以治疗用游离形式存在，或在适当时作为其药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括、但不限于：本发明的化合物的药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐、或前药、或其它加合物或衍生物，其在施用给有需要的患者后，能够直接地或间接地提供本文别处描述的化合物或其代谢物或残余物。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。胺、羧酸和其它类型的化合物的药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)(通过引用并入本文)中详细地描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者可以如下文一般描述地通过使游离碱或游离酸官能团与合适试剂反应来单独制备。例如，可以使游离碱官能团与合适的酸反应。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括：金属盐诸如碱金属盐，例如钠或钾盐；和碱土金属盐，例如钙或镁盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域所用的其它方法(诸如离子交换)形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
另外，本文中使用的术语“药学上可接受的酯”表示在体内水解的酯，且包括在人体内容易地分解以剩下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括，例如，源自药学上可接受的脂族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和烷二酸)的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，本文中使用的术语“药学上可接受的前药”表示这样的本发明化合物的前药：其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，与合理的收益/风险比相称，并且对于它们的预期用途而言是有效的，以及在可能时为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”表示这样的化合物：其在体内迅速转化以产生上式的母体化合物，例如通过在血液中水解或本发明化合物的N-脱甲基化(其中R1是甲基)。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷中，和在Edward B.Roche，编.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了彻底讨论，它们二者通过引用并入本文。作为其它例子，在本文中包括式(I)-(IV)的化合物的氨基甲酸酯和酰胺前药，诸如在Rautio等人，2008，Nature Rev DrugDiscov 7：255-70；Jordan等人，2003，Bioorg Med Chem 10：2625-33和Hay等人，2003，J Med Chem 46：5533-45中讨论的那些，作为非限制性例子。
如上所述，本发明的药物组合物另外包含本文中使用的药学上可接受的载体，其包括适合于特定预期剂型的任何或全部溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的不同载体及其制备的已知技术。除了在任何常规载体介质与本发明的化合物不相容(例如通过产生任何不希望的生物学效应或另外以有害方式与药物组合物的任意其它组分相互作用)的范围内以外，在本发明范围内预见到它的应用。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些例子包括、但不限于：糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油诸如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
用于口服施用的液体剂型包括、但不限于：药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油、落花生(花生)油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
根据已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制可注射制剂，例如无菌的可注射的水性或油性的混悬液。所述无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外地可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、混悬液或乳剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液、美国药典和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸被用在可注射制剂的制备中。
可以将可注射制剂灭菌，例如通过穿过细菌截留滤器进行过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射的介质中。
为了延长药物的效应，经常需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用液体混悬液或具有差水溶性的结晶或无定形物来实现。于是，所述药物的吸收率取决于它的溶出速率，所述溶出速率又可以依赖于晶体大小和晶型。可替换地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中，实现胃肠外地施用的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中形成药物的微胶囊基体，可以制备可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率和使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射的贮库制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以如下制备：混合本发明的化合物与合适的非刺激性的赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度为固体而在体温为液体，并因此在直肠或阴道腔内熔化和释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括：胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物被与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和皂粘土粘土，和i)润滑剂诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可以将类似类型的固体组合物用作在软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
所述活性化合物还可以与一种或多种如上所述的赋形剂一起形成微胶囊化形式。用包衣剂和壳诸如肠溶包衣剂、控释包衣剂和药物配制领域众所周知的其它包衣剂，可以制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如在通常的实践中一样，这样的剂型还可以包含，除了惰性稀释剂以外的其它物质以外，例如：压片润滑剂和其它压片压片助剂诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，且也可以是这样的组合物：其仅仅或优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。
在其它实施方案中，提供了固体剂型。在某些实施方案中，这样的固体剂型会提供高于约20％的口服生物利用度。如将在下面的实施例中所证实的，本发明的化合物可以与一种或多种试剂(诸如甘露醇、甘露醇和乳糖酸的组合、甘露醇和葡糖酸的组合、甘露醇和甲磺酸的组合、微晶纤维素和油酸的组合、或预胶凝淀粉和油酸的组合)共沉淀。一种或多种用于辅助制备本发明化合物的制剂的试剂的前述例子仅仅是示例性的和非限制性的。在这样的固体剂型中的本发明化合物的非限制性例子包括
本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的局部制剂。本文中使用的术语“药学上可接受的局部制剂”是指，通过向表皮应用所述制剂，对于本发明化合物的真皮内施用而言为药学上可接受的任何制剂。在本发明的某些实施方案中，所述局部制剂包含载体系统。药学上有效的载体包括、但不限于：溶剂(例如、醇、多元醇、水)、乳膏剂、洗剂、软膏剂、油、硬膏剂、脂质体、粉剂、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)或本领域已知的用于局部施用药物的任意其它载体。本领域中的标准参考文件提供了本领域已知的载体的更完整列表，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，1980年第16版和1985年第17版，均由MackPublishing Company，Easton，Pa.出版，它们的公开内容通过引用整体并入本文。在某些其它实施方案中，本发明的局部制剂可以包含赋形剂。本领域已知的任何药学上可接受的赋形剂可以用于制备本发明的药学上可接受的局部制剂。可以被包含在本发明的局部制剂中的赋形剂的例子包括、但不限于：防腐剂、抗氧化剂、湿润剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和推进剂和/或与本发明的化合物联合使用的额外治疗剂。合适的防腐剂包括、但不限于：醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和苯酚。合适的抗氧化剂包括、但不限于：抗坏血酸和它的酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟茴香醚、生育酚和螯合剂如EDTA和柠檬酸。合适的湿润剂包括、但不限于：甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于与本发明一起使用的合适缓冲剂包括、但不限于：柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括、但不限于：氯化季铵盐、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酯。可以用在本发明的局部制剂中的合适的皮肤保护剂包括、但不限于：维生素E油、尿囊素(allatoin)、聚二甲基硅氧烷、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施方案中，本发明的药学上可接受的局部制剂包含至少一种本发明的化合物和穿透增强剂。局部制剂的选择将取决于几个因素，包括：要治疗的病症、本发明的化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特征、它们在制剂中的稳定性、可利用的生产装备和成本限制。本文中使用的术语“穿透增强剂”是指这样的试剂：其能够运输药理学活性化合物穿过角质层并进入表皮或真皮，优选地，几乎没有或根本没有全身性吸收。关于它们在增强药物穿过皮肤的穿透速率中的有效性，已经评价了多种化合物。参见，例如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.(编)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.(1995)(其研究多种皮肤穿透促进剂的用途和试验)，和Buyuktimkin等人，Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and TopicalDrug Delivery Systems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，Ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，用于与本发明一起使用的渗透剂包括、但不限于：甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟胶)、乙醇、异丙醇、辛烷基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，所述组合物可以呈软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。在某些示例性实施方案中，根据本发明的组合物的制剂为乳膏剂，其还可以含有饱和的或不饱和的脂肪酸诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈酸-油酸、鲸蜡醇或油醇，其中硬脂酸是特别优选的。本发明的乳膏剂还可以含有非离子型表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸盐。在某些实施方案中，在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂进行混合。也预见到眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂在本发明的范围内。还包括用于眼内施用的制剂。另外，本发明预见到使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。通过在适当的介质中溶解或分散所述化合物，制备这样的剂型。如以上所讨论的，穿透增强剂还可以用于增加化合物的经皮流量。通过提供控制速率的膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散所述化合物，可以控制该速率。
还应当理解，可以配制本发明的化合物和药物组合物并用在联合治疗中，也就是说，所述化合物和药物组合物可以与一种或多种其它期望的疗法或医学操作并行地、在其之前或在其之后配制或施用。在联合方案中采用的治疗(疗法或操作)的特定组合将考虑期望的疗法和/或操作与要达到的期望治疗效果的相容性。还应当理解，使用的疗法可以实现相同障碍的预期效应(例如，本发明的化合物可以与另一种抗炎剂并行地施用)，或者它们可以实现不同的效应(例如，任何不良作用的控制)。在非限制性实施例中，可以将一种或多种本发明化合物与至少一种细胞因子、生长因子或其它生物试剂(诸如干扰素，例如，α干扰素)或与至少另一种小分子化合物一起配制。可以在治疗上与本发明的化合物组合的药学试剂的非限制性例子包括：抗病毒剂和抗纤维化剂诸如干扰素α、干扰素α和利巴韦林的组合、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯和干扰素γ；抗凝血剂诸如肝素和华法林；抗血小板剂例如，阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷；在再生中涉及的其它生长因子，例如，VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；和能动性和形态形成试剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种额外的治疗活性成分(例如，抗炎剂和/或姑息剂)。就本发明的目的而言，术语“姑息剂”表示聚焦于缓解疾病的征状和/或治疗方案的副作用的治疗，但不是治愈的。例如，姑息治疗包括止痛药、抗恶心药物疗法和抗呕吐药(anti-sickness drug)。
3)研究应用、临床应用、药物应用和治疗方法
具有抗纤维化活性的化合物的临床应用
1.纤维化肝病：肝纤维化是肝对慢性肝损伤的瘢痕形成应答；当纤维化发展为硬化时，可以产生病态并发症。实际上，末期肝纤维化或肝硬化在美国为第七主导死亡原因，且在全世界范围内困扰几亿人；预期在美国因末期肝病的死亡在接下来的10-15年内将翻三倍，主要是由于丙型肝炎流行病。除了丙型肝炎病毒以外，许多其它形式的慢性肝损伤也会导致末期肝病和肝硬化，包括其它病毒诸如乙型肝炎和丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢障碍(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏)。
肝纤维化的治疗迄今为止已聚焦于消除原发性损伤。就肝外阻塞而言，胆减压为推荐的治疗模式，而用乙酸锌治疗患有威尔森氏病的患者。在慢性丙型肝炎感染中，已经使用干扰素作为具有有限应答的抗病毒治疗：当单独使用时，有约20％出现应答，或者当与利巴韦林联合使用时有约50％出现应答。除了低水平的应答以外，使用或不使用利巴韦林的干扰素治疗与众多严重的副作用相关，所述副作用包括嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、抑郁症、全身疲劳和流感样征状，其十分显著以致于需要停止治疗。对其它慢性肝疾病(诸如乙型肝炎、自身免疫性肝炎和威尔森氏病)的治疗也与许多副作用相关，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝病除了肝移植以外没有有效治疗。
治疗纤维化而不是仅仅治疗根本病因的优点是，抗纤维化治疗将会广泛适用于全范围的慢性肝病。尽管移植目前是肝纤维化的最有效治愈方法，但是支持证据表明，不仅纤维化、而且硬化都是可逆的。不幸的是，当诸如抗病毒剂等许多疗法由于其副作用特性而不再可以安全地使用时，患者经常会患晚期纤维化和硬化。这样的患者将极大程度地受益于有效的抗纤维化治疗，因为减弱或逆转纤维化可以预防许多晚期并发症(诸如感染、腹水和肝功能丧失)并排除对肝移植的需要。本发明的化合物有益于前述病症的治疗，且通常是这个和其它器官或组织的抗纤维化剂。
2.肝缺血-再灌注损伤：目前，移植是肝纤维化的最有效的治疗策略。但是，虽然在过去十年中在临床结果上存在显著改善，但肝功能障碍或衰竭仍然是移植手术后的重大临床问题。对肝的缺血-再灌注(IR)损伤是影响移植结果的主要异型抗原依赖性组分，从而引起高达10％的早期器官衰竭并导致更高的急性和慢性排斥发生率。此外，鉴于显著的移植器官短缺，外科医生被迫考虑尸体或脂肪变性的移植物或其它勉强够格的肝脏，所述肝脏对再灌注损伤具有较高的易感性。除移植手术以外，肝IR损伤表现在诸如组织切除术(Pringle手术)和失血性休克等临床情形中。
对缺血后肝脏的损伤代表肝细胞损伤中达到顶点的一系列过程。缺血会活化库普弗细胞，其为初始再灌注时段中血管活性氧(ROS)形成的主要来源。除了由库普弗细胞诱导的氧化剂应激以外，随着缺血事件持续时间增长，由黄嘌呤氧化酶和尤其是线粒体在细胞内产生的ROS也会促进再灌注中的肝功能障碍和细胞损伤。内源性抗氧化剂化合物(诸如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α生育酚和β-胡萝卜素)都可以限制氧化剂损伤的效应，但这些系统可以快速地被大量ROS淹没。Lemasters和同事的工作已经表明，除了ROS的形成以外，细胞内钙稳态失衡是肝IR损伤的关键促进因素。在该场合下肝细胞和内皮细胞的细胞死亡的特征为细胞和它们的细胞器的膨胀、细胞内容物的释放、嗜酸性粒细胞增多、核溶解和炎症(肿胀样坏死的特征)的诱导。更近的报导表明，肝细胞还通过细胞凋亡而死亡，其形态学特征为细胞收缩、具有完整细胞器的细胞凋亡体的形成和炎症应答的缺失。
实际上，使IR损伤的不良作用最小化可以显著增加可成功地接受肝移植的患者的数目。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药理学干预代表改善肝移植、在血管隔离下的肝手术和创伤中的临床结果的治疗方案，且因此可以降低受体/患者发病率和死亡率。本发明的化合物有益于前述病症的治疗。
3.脑梗死.中风和脑血管疾病在美国是发病和死亡的主导原因：每年至少600,000名美国人发展中风，且其中约160,000名死亡。对中风的病理生理学基础的研究已经产生了用于预防和治疗的新范例，但是已经证实，将这些方案转化成改善的临床结果是令人痛苦地缓慢的。预防策略主要聚焦于降低或控制诸如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式等风险因素；在患有严重狭窄的患者中，可以指示颈动脉动脉内膜切除术。在研究上使用大脑血管成形术，但在冠状血管成形术之后所观察到的高再狭窄率表明，该方案可能产生对于许多患者而言不可接受的风险。治疗策略主要聚焦于减少缺血半影区(在梗塞周围的可逆受损组织的区域)中损伤的急性治疗。已经证实，溶血栓治疗会改良对缺血半影区的灌注，但其必须在梗塞发作的3小时内施用。几种阻断特定组织对缺血的应答的神经保护剂是有前途的，但没有一种被批准用于临床应用。尽管这些治疗方案会限制缺血半影区中的损伤，但是它们没有解决归因于封闭动脉的不足血液供给的根本问题。一个替代策略是诱导在缺血区中形成侧血管；这天然地发生于慢性缺血性病症中，但是通过治疗性血管生成刺激血管形成具有潜在的治疗益处。
在成像方面的最近进展已证实了进展性中风的临床观察的病理生理学基础。对动脉阻塞区域中受损脑血流量(CBF)的分析支持了以下假设：非常低的CBF的中心区域(缺血核心)被不可逆地损伤，但是其中CBF降低较少的周围或混合区域(缺血半影区)中的损伤可以受及时再灌注所限制。本发明的化合物有益于前述病症的治疗。
4.缺血性心脏病在美国为发病和死亡的主导原因，其每年以预期超过3000亿美元/年的花费困扰数百万的美国人。正在开发众多药理学和干预方案以改良缺血性心脏病的治疗，包括减少可调节的风险因素、改善的血运重建过程和用于停止动脉粥样硬化的进展和/或诱导动脉粥样硬化的消退的治疗。动脉粥样硬化包含纤维化组分，本文描述的化合物可用于预防和治疗心力衰竭以及干预心力衰竭的发展。
5.肾病.慢性肾功能障碍是一种进行性变性障碍，其最终导致急性肾衰竭且需要透析作为干预和需要肾移植作为唯一可能治愈方法。肾功能障碍的引发病症包括缺血、糖尿病、根本性的心血管疾病或与某些化疗剂、抗生素和放射造影剂相关的肾毒性。大多数的末期病理变化包括大范围的纤维蛋白生成、上皮萎缩和炎症细胞向肾中的浸润。
急性肾衰竭经常是疾病(包括糖尿病或肾缺血)的并发症，外科手术(诸如肾部分切除术)的并发症，或作为为了治疗疾病而施用的治疗剂的副作用。例如，广泛开处方的抗肿瘤药物顺式-二氨络物二氯铂(顺铂)具有副作用(包括肾毒性和肾功能障碍的高发病率)，主要呈导致受损肾小球滤过的肾小管损伤的形式。庆大霉素(一种氨基糖苷抗生素)或环孢素A(一种有效的免疫抑制化合物)的施用会造成类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用会限制它们的应用。在施用肾毒性药物后保护肾功能和增强肾再生的药剂的开发将对众多患者、特别是患有恶性肿瘤的那些患者具有实质益处，且可以允许实现这些药物的最大治疗潜力。本发明的化合物有益于上述肾疾病的治疗。
6.肺(肺的)纤维化.特发性肺纤维化(IPF)是大部分慢性间质性肺疾病的原因，且其经估算的发病率为每年100,000人中的10.7例，经估算的死亡率为50-70％。IPF的特征为具有未知病原学的胶原在肺中的异常沉积。尽管致病后遗症的精确序列是未知的，但是疾病进展涉及上皮损伤和活化、特征性的上皮下成纤维细胞/肌成纤维细胞病灶的形成和过度的细胞外基质积累。在该病理过程的发展之前是经常受巨噬细胞和淋巴细胞支配的炎症应答，其由化学引诱物因子的局部释放和细胞表面粘附分子的增量调节介导。肺损伤会导致血管扩张和血浆蛋白向间质和肺泡空间中的渗漏，以和凝血级联系统的活化和纤维蛋白的沉积。成纤维细胞迁移进该临时纤维蛋白基质中，在此处它们合成细胞外基质分子。在非病原性病症中，过量的纤维蛋白通常由纤溶酶降解，所述纤溶酶是在基质金属蛋白酶(MMP)的活化中也起作用的蛋白水解酶。经活化的MMP会降解细胞外基质且参与纤维蛋白除去，从而导致肺泡空间的清除和受损组织的最终恢复。但是，在病理学状况中，这些过程可以导致肺体系结构的进行性和不可逆的变化，从而导致进行性呼吸功能不全和相对短时段内几乎普遍的终端结果。纤维化是多种肺障碍的最终常见路径，且在该背景下，肺纤维化的诊断表明复杂的异常修复过程的发展晚期的识别。尽管许多研究已经聚焦于引发纤维化应答的炎症性机制，但是细胞外基质的合成和降解代表疾病的中心事件。该过程呈现治疗干预的非常有吸引力的部位。
IPF进程的特征为进行性呼吸功能不全，从而导致在征状发作的3-8年内死亡。对一般的间质性肺病和具体的特发性肺纤维化的治疗是困难的、不能预见的和令人不满意的。已尝试使用抗炎治疗来逆转炎症、减缓、终止疾病进展和延长存活。皮质类固醇是最频繁使用的抗炎剂，并且已经成为IPF治疗的主要支持超过40年，但是该方案的效力是未经证实的，且毒性是巨大的。尚未有研究将匹配的患者中皮质类固醇治疗的不同剂量或持续时间进行比较。若干因素使得治疗效力的解释很模糊，所述因素包括异质患者群体、具有组织实体而不是通常间质性肺炎的患者被包含在内、客观的经验证的端点的缺乏和不同的“应答”标准。细胞毒性的药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺也已经与低剂量口服皮质类固醇联合使用。这样的治疗的结果在无改良到存活显著延长之间变化。总而言之，目前可得到的用于肺纤维化的治疗为次优的。在肺纤维化的动物模型的应用和炎症反应的细胞和分子生物学的最新进展中已经出现了潜在新疗法。这样的疗法涉及在纤维化反应中精心设计的细胞因子、氧化剂和生长因子的应用。尽管使用较新的治疗策略，但是具有间质性肺病的患者的总体预后不具有可计量的变化，且群体存活率在过去30年中保持不变。干扰素γ(IFN)在某些患者的IPF治疗中可以是有效的，但是其作用是有争议的。文献表明，IFN-γ可以涉入硅肺的小呼吸道疾病。其它文献表明，IFNγ会介导博来霉素诱导的肺的炎症和纤维化。在其它纤维化疾病中，本发明的化合物有益于前述病症的治疗。
7.皮肤的纤维化.硬皮病也被称作系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤(皮肤纤维化)、肺和其它器官中的异常增厚和瘢痕组织形成为特征的结缔组织障碍。硬皮病/SSc会影响许多身体系统，但是主要特征为皮肤的增厚和紧密。皮肤、肺和其它器官中的过度细胞外基质(ECM)蛋白(主要是胶原)沉积是系统性硬化症(SSc)的一个标志。许多遭受SSc的患者也具有肺功能损失。硬皮病/SSc在美国每年影响大约400,000-900,000人。SSc的死亡率和发病率非常高，且与有关的器官中的纤维化程度直接相关。根据一项研究，在美国每年归因于硬皮病/SSc的总费用达到15亿美元。在该研究中，发病代表主要的费用负担，与8.2亿美元(55％)总费用有关。不存在硬皮病/SSc的已知治愈方法，且根本原因仍然未知，尽管将它归因于具有自身免疫组分。
示例性的测定
可以在不同研究中证实本发明的化合物对前述障碍和疾病的效力或有益于前述障碍和疾病的预防或治疗的潜力，所述研究的范围从在体外评价的生化效应和对培养物细胞的效应到疾病的体内模型，在所述体内模型中可以观察和测量疾病的直接临床表现，或者在所述体内模型中发生经确定涉入疾病的起始或进展的早期结构和/或功能事件。已经在多种这样的测定和模型中证实了本发明的化合物对许多疾病和障碍的积极效应。按照本文描述的指导，本领域技术人员可以容易地确定本发明的化合物是否具有抗纤维化活性。
肝病.肝星形细胞内的抗纤维化活性.用本发明的化合物处理的血清饥饿的(活化的)LX2细胞(一种永生化的人肝星形细胞系)显示出胶原ImRNA表达以及其它纤维化标记基因表达的减少，这与显著的抗纤维化活性有关。肝病端点.硫代乙酰胺(TAA)诱导的肝纤维化的大鼠模型和纤维化的大鼠胆管结扎模型在许多功能和组织学试验中都显示本发明的化合物的改良：总体形态学、质量、门静脉压、腹水压力、酶(AST、ALT)、胶原含量、间质性纤维化和α-平滑肌肌动蛋白和MMP-2。
针对肾功能障碍的保护.临床模型：动脉阻塞.在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中，将雄性ICR小鼠麻醉，并用微血管夹子封闭左肾动脉。30分钟后，除去所述夹子，并对肾进行再灌注。再灌注10分钟，切离不缺血的对侧肾。每天用媒介物或本发明的化合物(1mg/kg，腹膜内)处理动物直到处死日。使用在缺血后第1、4和7天测量的血清肌酸酐、BUN和尿蛋白水平来确定本发明的化合物的恢复受损肾的功能的能力。为了创建更严重的肾损伤，使动物经受45分钟的缺血。针对由HgCl2诱导的肾损伤的保护.在研究中，给小鼠注射高剂量的HgCl2(7mg/kg，皮下)，并将小鼠分成若干治疗组。第一组内的动物在毒素注射日接受媒介物或本发明的化合物(1mg/kg，腹膜内)，且在此后每天接受持续3天，在第4天实施安乐死。在第2天和第4天，在HgCl2注射之前收集血液样品，用于分析血清肌酸酐。在第二组中，用媒介物或化合物进行的治疗在毒素注射之后第一天开始(即延迟24小时的治疗)，且在此后每天治疗直到第6天。在第7天将小鼠安乐死。在第4天和第7天，在HgCl2注射之前收集血液样品，用于分析血清肌酸酐和BUN。测量血清肌酸酐、BUN和肾小管坏死的发展，以指示积极的临床活性。针对尿道阻塞的保护.在暂时性单侧肾动脉阻塞的小鼠模型中，检查本发明的化合物对继发于输尿管阻塞的肾损伤的作用。对来自经受单侧输尿管阻塞2周的小鼠的肾检查其损伤的组织学证据和化合物治疗的保护。对纤连蛋白、增殖细胞核抗原和TUNEL(用于评估细胞凋亡)进行免疫组织化学染色。还进行三色染色法以评估胶原形成程度作为间质性纤维化的指标。
脑梗死/中风.在脑组织中的神经保护作用.通过大脑中部动脉阻塞(MCAO)诱导大鼠的脑梗死24小时。在-24、0和8小时以2mg/kg腹膜内施用试验化合物或媒介物。然后通过用四氮唑化合物(2，3，5-三苯基-2H-四氮唑氯化物或TTC)染色来检查脑切片的细胞死亡。正常的大鼠脑呈现红色染色(由于TTC还原)，而含死细胞的区域是白色的。
肺纤维化.为了评估本发明的化合物对肺纤维化的作用，使用了非常确定的博来霉素诱导的肺损伤的小鼠模型。用博来霉素(0.06U/20克体重)或盐水经由气管内施用来治疗雄性C57BL/6小鼠(20-30g，n＝10/组)。将博来霉素治疗的小鼠分成2组。每天施用本发明的化合物或媒介物，直至第12天或第20天处死。然后收获小鼠的肺样品进行分析。将组织切片并用改进的Masson’s Trichrome染色，并分析间质性纤维化。使用Ashcroft量表来获得纤维化数字评分，每个样本由两位组织病理学家单独评分，他们的单独评分的平均值视作纤维化评分。还测量肺重量和羟脯氨酸含量作为评估纤维化程度的方式。
硬皮病.在小鼠中进行这样的模型：其中将博来霉素皮下地注射进皮肤中。真皮的羟脯氨酸、真皮的胶原和真皮的厚度是病理学程度的量度。
药物应用和治疗方法
如以上所讨论的，某些本文中所述的化合物通常作为抗纤维化剂而表现出活性。更具体地，本发明的化合物表现出抑制纤维化的能力。因而，在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗许多病症或疾病中的任一种，在所述病症或疾病中，纤维化的抑制剂具有治疗上有用的作用，尤其是抗纤维化活性。
在某些实施方案中，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的衍生物施用给需要它的受试者(包括、但不限于人或动物)。除了人类以外，预期由于施用本发明的化合物而受益的受试者还包括家畜、驯化动物、动物园动物和伴侣动物。
如上面讨论的，本发明提供了具有可用于调节纤维化过程的生物学特性的化合物的使用方法。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗伤口以加速愈合(通过促进细胞增殖、尤其是血管细胞的增殖，可以加速伤口愈合)、减少手术后瘢痕形成、减少粘附形成(诸如源自外科手术或感染的后果)、由慢性心肌缺血或心肌梗塞导致的心肌灌注的正常化、血管闭塞之后或者至缺血组织或器官的侧支血管发育的发展或增加、纤维化疾病、肝病，包括纤维化和硬化、肺纤维化、肾衰竭、肾纤维化、脑梗死(中风)、胰腺炎、糖尿病、以及移接或移植的组织或器官的血管形成。可证实本发明的化合物对其有用的肾病症包括：放射造影性肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾创伤和移植的征候；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭。在本文中也包括肌萎缩性侧索硬化、糖尿病和肌营养不良的治疗益处。
因而，如上所述，在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗与抗纤维化活性有关的障碍的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文中所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。在特别感兴趣的某些实施方案中，将本发明的方法用于治疗肝病、中风、心肌梗塞和其它缺血性或纤维化疾病。其它目标疾病包括硬皮病、系统性硬化症和皮肤纤维化。在另一个方面，可以使用激动剂来保存被鉴别出用于移植的器官和组织，且可以输注进供体内，灌注进收获的器官和组织中，或作为浴液提供，并施用给受体。应当理解，根据本发明的方法，使用有效地治疗其中抗纤维化具有治疗上有益作用的病症或疾病的任何量和任何施用途径，可以施用所述化合物和组合物。因而，本文中使用的表述“有效量”表示调节纤维化并表现出治疗效果的药剂的足够量。所需的确切量在受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定治疗剂、它的施用模式和/或途径等。优选地以施用容易和剂量均匀的剂量单位形式配制本发明的化合物。本文中使用的表述“剂量单位形式”表示适于待治疗患者的治疗剂的物理上离散的单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：所治疗的障碍和所述障碍的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。
此外，在以期望剂量与适当的药学上可接受的载体配制以后，可以将本发明的药物组合物以下列方式施用给人类和其它动物：口服地、直肠地、胃肠外地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、皮下地、真皮内地、眼内地、局部地(作为粉剂、软膏剂或滴剂)、含服地、作为口腔或鼻腔喷雾剂等，取决于所治疗的疾病或障碍的严重程度。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物每天以下述剂量水平施用以获得期望的治疗效果：对于胃肠外施用而言，约0.001mg/kg至约50mg/kg受试者体重，优选约0.1mg/kg至约10mg/kg受试者体重；或者对于口服施用而言，优选约1mg/kg至约50mg/kg受试者体重，更优选约10mg/kg至约50mg/kg受试者体重，每天施用1次或多次。还应当理解，可以将小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量施用给受试者。在某些实施方案中，口服地或胃肠外地施用化合物。
此外，包含一种或多种本发明化合物的药物组合物还可以含有与本发明化合物的共同施用在治疗上有利的其它化合物或试剂。由于许多药学试剂被用于治疗本发明的化合物也对其具有益处的疾病和障碍，所以任一种均可以一起配制用于施用。本文中还涵盖协同制剂，其中至少一种本发明的化合物和至少一种其它化合物的组合比单独使用每种时更有益地发挥作用。可以在治疗上与本发明的化合物组合的药学试剂的非限制性例子包括(在括弧中指示用这样的组合治疗的疾病或病症的非限制性例子)：抗病毒剂和抗纤维化剂，诸如干扰素α(乙型肝炎和丙型肝炎)、干扰素α和利巴韦林的组合(丙型肝炎)、拉米夫定(乙型肝炎)、阿德福韦二匹伏酯(乙型肝炎)、干扰素γ(特发性肺纤维化、肝纤维化和在其它器官中的纤维化)；抗凝血剂，例如，肝素和华法林(缺血性中风)；抗血小板剂例如，阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷(缺血性中风)；在再生中涉及的其它生长因子，例如，VEGF和FGF和这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；以及能动性和形态形成试剂。
治疗试剂盒
在其它实施方案中，本发明涉及一种用于方便地和有效地实施根据本发明的方法的试剂盒。一般而言，药物包或试剂盒包含一个或多个容器，所述容器填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分。这样的试剂盒特别适于递送固体口服形式诸如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选地包括多个单位剂量，且还可以包括卡片，所述卡片使所述剂量以它们的预期应用次序定向。如果需要的话，可以提供记忆辅助器，例如以数字、字母、或其它标记的形式，或用日历插入物，从而指明在治疗计划中可以施用所述剂量的天。可替换地，可以包括安慰剂剂量或钙饮食添加物(以与药物组合物的剂量类似或不同的形式)，以提供其中每天摄取剂量的试剂盒。任选地，这样的容器可以伴有告示，所述告示呈由管理药物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，所述告示反映了政府机构对制造、使用或销售用于人类施用的批准。
等同方案
以下代表性实施例意图帮助例证本发明，并且无意、也不应将其解释为限制本发明的范围。实际上，本领域技术人员从本文件的完整内容(包括以下实施例和对在本文中所引用的科学和专利文献的提及)会明白除了在本文中显示和描述的那些以外的、本发明的各种修改及其许多其它实施方案。还应当理解，那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明技术水平。
以下实施例含有可以适于在本发明的不同实施方案及其等同方案中实践本发明的重要额外信息、例证和指导。
例证
通过说明用于制备或使用这些化合物的某些方法的实施例，可以进一步理解本发明的化合物及其制备。但是，应当理解，这些实施例不限制本发明。现在已知的或将来开发的本发明的变体视作落入如本文中所述的和如下文中要求保护的本发明范围内。
1)合成方法的一般描述：
从业人员可以利用非常确定的小分子化学文献，与本文中所含的信息相组合，指导可用于合成本发明的化合物的合成的策略、保护基和其它材料和方法。
本文中引用的不同参考文献提供了关于制备与本文描述的本发明化合物或有关中间体类似的化合物的有益背景信息，以及关于可能感兴趣的这类化合物的配制、使用和施用的信息。
此外，从业人员涉及在该文件中提供的与不同示例性化合物及其中间体有关的具体指导和实施例。
通过说明用于制备或使用这些化合物的某些方法的实施例，可以进一步理解本发明的化合物及其制备。但是，应当理解，这些实施例不限制本发明。现在已知的或将来开发的本发明的变体视作落入如本文中所述的和如下文中要求保护的本发明范围内。
根据本发明，可以使用任何可利用的技术来制造或制备本发明的化合物或包括它们的组合物。例如，可以使用多种溶液相合成方法，诸如在下面详细讨论的那些。可替换地或额外地，使用本领域已知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法中的任一种，可以制备本发明的化合物。
应当理解，如下所述，根据本文所述的方法可以合成多种本发明的化合物。用于制备这些化合物的起始原料和试剂可得自商业供应商诸如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)，或者遵循诸如以下文献中描述的规程通过本领域普通技术人员众所周知的的方法来制备：Fieser和Fieser 1991，“Reagentsfor Organic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5卷和增刊，Elsevier Science Publishers，1989；“Organic Reactions”，第1-40卷，JohnWiley and Sons，New York，NY，1991；2001年3月，“Advanced OrganicChemistry”，第5版John Wiley and Sons，New York，NY；和Larock 1990，“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations”，第2版VCH Publishers。这些路线图仅仅是可以用于合成本发明的化合物的某些方法的示例，且可以对这些路线图做出不同修改，并且本领域普通技术人员考虑到本公开内容会明白。
使用常规技术可以分离和纯化起始原料、中间体和本发明的化合物，所述常规技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。使用常规方法可以表征它们，所述常规方法包括物理常数和波谱数据。
一般反应规程：
除非特别说明，否则使用磁力驱动式搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛表示干燥的氩或干燥的氮。通过对适当地后处理的反应混合物样品进行薄层色谱法、质子核磁共振(NMR)或高压液相色谱法(HPLC)来监测反应。
一般后处理规程：
除非特别说明，否则将反应混合物冷却至室温或以下，然后在必要时用水或饱和氯化铵水溶液淬灭。通过在水与合适的水不可混溶的溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分配，萃取期望产物。用水随后用饱和盐水溶液适当地洗涤含萃取物的期望产物。在认为含萃取物的产物含有残留氧化剂的情况下，在上述洗涤规程之前，用10％的亚硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液洗涤萃取物。在认为含萃取物的产物含有残留酸的情况下，在上述洗涤规程之前，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取物(其中期望产物自身具有酸性特征的那些情形除外)。在认为含萃取物的产物含有残留碱的情况下，在上述洗涤规程之前，用10％的柠檬酸水溶液洗涤萃取物(其中期望产物自身具有碱性特征的那些情形除外)。洗涤后，将含萃取物的期望产物经无水硫酸镁干燥，然后过滤。然后通过在适当温度(一般低于45℃)在减压下旋转蒸发除去溶剂来分离粗产物。
一般纯化规程：
除非特别说明，否则色谱纯化表示使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液的在硅胶上的快速柱色谱法。将适当地纯化的含洗脱物的期望产物混合，并在减压下在适当温度(通常，低于45℃)浓缩至恒定质量。
1)示例性化合物的合成：
实施例1：3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯
步骤-1：在室温，向2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1g，5.20mmol)在AC2O(10mL)中的溶液中，加入邻苯甲酸三乙酯(3.40g，15.59mmol)，并将混合物加热至回流保持3h。将反应混合物蒸发，并使用5％的CH3OH在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到作为橙色固体的1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(E)-甲酯。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.25(d，J＝12.1Hz，1H)，8.04(d，J＝12.1Hz，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.38-7.45(m，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.63(s，3H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤-2：在室温，向1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(E)-甲酯(2.6g，7.10mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(1.94g，7.43mmol)，并将反应混合物加热至110℃并搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用哌啶(3mL)处理并搅拌30min。将反应混合物蒸发，并使用5％的CH3OH在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到作为黄色固体的3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。MS(ES+)：m/z 541.1(MH+)。
实施例2：3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯
步骤-1：在室温，向2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(10mg，0.052mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中，加入Ac2O(15mg，0.156mmol)和邻苯甲酸三乙酯(35mg，0.156mmol)。将反应混合物在85℃加热搅拌3h。在减压下蒸发溶剂，并将得到的残余物使用5％的丙酮在二氯甲烷中的溶液通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到作为黄色固体的1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(E)-甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.67(s，1H)，7.52-7.59(m，5H)，4.06(dd，J＝13.9，7Hz)，3.89(s，3H)，2.45(s，3H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)。
步骤-2：在室温，向1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(E)-甲酯(40mg，0.109mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中，加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(28mg，0.109mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，加入哌啶(0.2mL)，并在室温搅拌10分钟。蒸发溶剂，并使用5％的CH3OH在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到作为黄色固体的3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。MS(ES+)：m/z 541.3(MH+)。
实施例3：3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯
步骤-1：在室温，向2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.18g，0.9366mmol)在乙酸酐(4ml)中的搅拌溶液中，加入邻苯甲酸三乙酯(0.630g，2.8098mmol)，并将混合物在110℃回流3h。将反应混合物蒸发，并将得到的残余物不经纯化原样用在下一步中。
步骤-2：在室温，向得自步骤-1的产物(0.18g)在DMF(4ml)中的搅拌溶液中，加入N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(0.180g，0.6861mmol)，并将反应混合物在110℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，并与三乙胺(1ml)一起搅拌半小时。将反应混合物蒸发，并使用0-10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到作为黄色固体的1-乙酰基-3-((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。MS(ES+)：m/z 583.4(MH+)。
步骤-3：将1-乙酰基-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯(6mg，0.0103mmol)、K2CO3(1.42mg，0.0103mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌2h。将粗产物浓缩，并通过制备型TLC进行纯化，得到3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。MS(ES+)：m/z541.3(MH)+
按照前述规程，还可以制备下述化合物：
3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
前述仅仅是本发明化合物的合成途径的示例。下述实施例例证了本发明的前述化合物、组合物和方法，下述实施例仅仅是本发明的方面的示例，且不是限制性的。
实施例4.本发明的化合物对KDR和PDGFR是有效的
在体外筛选中评价了本发明的化合物对VEGF受体KDR和PDGF受体PDGFRα和PDGFRβ的效能。本发明的化合物有效地抑制KDR(具有＜10μM的IC50)和PDGFRβ(具有＜10μM的IC50)。示例性化合物针对KDR和PDGFRβ的Kd确定分别显示＜5nM和＜10nM的Kd值。为了确定选择性，以相同测定形式试验了示例性化合物对超过400种其它激酶的抑制活性，并发现，100nM的示例性化合物对＞95％的试验激酶表现出＜50％的抑制。
实施例5.本发明的化合物抑制KDR和PDGFR信号传递
为了评价本发明的化合物的抑制KDR和PDGF受体的细胞活性，通过Western分析评价了人内皮细胞(HUVEC)中VEGF诱导的KDR磷酸化和人肝星形细胞(HSC)中PDGF诱导的PDGFRβ磷酸化的活性。试验化合物剂量依赖性地抑制KDR和PDGFRβ的磷酸化。这些观察结果证实了本发明的化合物作为KDR和PDGFRβ的细胞活性的抑制剂。
实施例6.体外抗纤维化活性
在用PDGF(50ng/mL)活化的人肝星形细胞上，评价了本发明的化合物的抗纤维化作用。与PDGF并行地添加化合物，并在4天以后测量胶原(使用SirCOL Assay)。发现本发明的化合物剂量响应性地对抗PDGF刺激的胶原产生。
实施例7.化合物在博来霉素诱导的硬皮病/SSc模型中的治疗效果
使用硬皮病模型，在体内评价了本发明的化合物的体内活性。以1mg/ml的浓度，将硫酸博来霉素(Sigma)溶解在PBS中。每天用27号针将100微升博来霉素溶液皮下注射进雌性C57BL/6小鼠的剃毛背部(～1.5cm区域)持续8周(每周5次)。类似地将100微升PBS施用给假对照(n＝6)。博来霉素治疗3周以后，在组织病理学上评价一些小鼠(n＝6)的皮肤纤维化，发现其与假盐水组的皮肤相比显著升高。然后将小鼠随机化，并用媒介物(n＝12)或150mg/Kg的本发明的化合物(n＝12)口服地治疗5周。
终点.将小鼠处死，以基于组织重量的下降、羟脯氨酸含量的下降和通过皮肤、肺和肝切片的组织学和免疫组织学评价来评估效力。由2位不知情的观察者进行纤维化评分的所有定量和组织学评价，所述观察者包括一位不知道治疗组的组织病理学家。将结果表示为平均值±SEM。将定量免疫组织化学结果使用单因素或双因素ANOVA进行对比，随后使用Fisher LSD检验进行事后分析。当p＜0.05时，认为结果是显著的。在博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型中，针对皮肤纤维化评分定量地评价关于TGFβ1的组织学皮肤苏木精-曙红染色法、三色染色法和免疫组织学染色法的显微照片，并从皮肤切片得到真皮厚度测量结果。结果指示，与媒介物组群相比，使用本发明的化合物的治疗会显著减轻皮肤纤维化。此外，与媒介物组群相比，试验化合物治疗显著降低了肺重量和肺羟脯氨酸。与媒介物组群相比，试验化合物治疗也显著降低了肺纤维化蛋白αSMA和TGFβ1染色。并且，与媒介物组相比，试验化合物治疗也显著降低了肝羟脯氨酸(胶原)和纤维化评分(得自苏木精-曙红染色的肝切片)。
实施例8.化合物治疗减少了硬皮病/SSc的Tsk1/+小鼠模型中的皮肤纤维化
Tsk1/+小鼠购自Jackson Laboratories。用6周龄的雌性Tsk1/+小鼠进行初步研究。将这些小鼠用媒介物或本发明的化合物(75mg/kg，PO)治疗3周(每组n＝6)，然后处死，并进行苏木精-曙红染色法和三色染色法，以评价纤维化评分、真皮厚度和胶原在皮肤中的积累。结果指示，与媒介物组群相比，化合物治疗显著减少皮肤纤维化评分、真皮厚度和真皮胶原。
实施例9.化合物治疗减少TGFβ小鼠模型中的肺纤维化
给含有TGFβ1转基因(在肺特异性的多西环素诱导型启动子下)的小鼠施用多西环素(0.5mg/ml，在饮用水中)4周。建立肺纤维化以后，施用150mg/kg(口服)的试验化合物4周。然后将小鼠处死以如上所述确定肺纤维化。与媒介物组群相比，试验化合物治疗显著减少了肺羟脯氨酸和纤维化。
实施例10.化合物在大鼠慢性肾脏疾病中的治疗效果
通过结扎左肾动脉的2/3分支和切除右肾，对成年雄性Sprague-Dawley大鼠进行5/6肾切除术。部分切除以后3天，得到血液样品，并确定血清肌酸酐(SCr)。大鼠具有在0.8-1.2mg/dL之间的SCr值(大鼠的基线SCr为0.2mg/dL)，从而指示足够的且持续的肾部分切除。在外科手术后约4周证实微白蛋白尿以后，将动物随机化至媒介物(n＝10)或80mg/kg(每天1次)的试验化合物(n＝10)。药物治疗3周以后，将大鼠处死。在处死之前，将大鼠放在代谢笼中收集尿(24小时)，以确定化合物对微白蛋白尿和尿TGFβ1(肾病的非侵袭性标志物)的作用。试验化合物治疗显著减少了微白蛋白尿(p＜0.01)和尿TGFβ1(p＜0.05)和肾羟脯氨酸(HYP)含量。

Claims (20)

1.如下面式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；
A是N或CH，其中一个A是氮；且
B是O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氨基甲酸酯前药部分或酰胺前药部分。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是甲基哌嗪基甲基。
9.具有下面式(II)的结构的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
10.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物选自3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
11.具有下面式(III)的结构的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物选自：3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
13.具有下面式(IV)的结构的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：
其中R1是-COOR5；
R2是H或前药部分，任选地是氨基甲酸酯或酰胺；
R3和R4独立地是H、芳基或杂芳基，其可以任选地独立地被一个或多个低级烷基、卤素、OR6、NO2、CN、NH2、NR6R7、NR6COR7或NR6SO2R7部分取代；
R5是低级烷基；
R6和R7独立地是氢或烷基、环烷基、杂环、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基或烷基杂环烷基，其可以任选地被烷基、OR8、COOR8、NR8R9或NCOR8部分取代；
R8和R9独立地是H或低级烷基；且
B是O或S。
14.根据权利要求13所述的化合物，所述化合物选自：3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.一种减轻有此需要的受试者中的纤维化的方法，所述方法包括：给所述受试者施用根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物或其药物组合物。
17.一种预防、治疗或减轻与增加的、过度的或不适当的纤维化有关或以所述增加的、过度的或不适当的纤维化为特征的病症或疾病的严重程度的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物或其药物组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症是纤维化肝病、肝缺血-再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、肾病或肺(肺的)纤维化。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症是与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传性代谢障碍(威尔森氏病、血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏)有关的肝纤维化；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注损伤；胰腺炎；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化或特发性肺纤维化。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症是治疗伤口以用于加速愈合；受损的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善脑、心脏、肝、肾和其它组织和器官中的缺血/再灌注损伤；由慢性心肌缺血或心肌梗塞导致的心肌灌注的正常化；血管闭塞之后或者至缺血组织或器官的侧支血管发育的发展或增加；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影性肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾创伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌萎缩性侧索硬化、肌营养不良、硬皮病、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、糖尿病、多发性硬化、中枢神经系统创伤和遗传性神经变性障碍包括脑白质营养不良诸如异染性脑白质营养不良、雷弗素姆病、肾上腺脑白质营养不良、克拉伯氏病、苯丙酮尿症、卡纳万病、佩-梅二氏病和亚历山大氏病。
CN201380009183.7A 2012-01-26 2013-01-26 抗纤维化的化合物及其用途 Expired - Fee Related CN104136436B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261632582P 2012-01-26 2012-01-26
US61/632,582 2012-01-26
PCT/US2013/023324 WO2013112959A1 (en) 2012-01-26 2013-01-26 Antifibrotic compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104136436A true CN104136436A (zh) 2014-11-05
CN104136436B CN104136436B (zh) 2019-01-01

Family

ID=48873985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380009183.7A Expired - Fee Related CN104136436B (zh) 2012-01-26 2013-01-26 抗纤维化的化合物及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9040555B2 (zh)
EP (2) EP2807160B1 (zh)
JP (1) JP6152389B2 (zh)
CN (1) CN104136436B (zh)
AU (1) AU2013211888B2 (zh)
CA (1) CA2862692C (zh)
DK (1) DK2807160T3 (zh)
ES (1) ES2748873T3 (zh)
HU (1) HUE046368T2 (zh)
IL (2) IL233727A (zh)
IN (1) IN2014DN06869A (zh)
PL (1) PL2807160T3 (zh)
PT (1) PT2807160T (zh)
WO (1) WO2013112959A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387385A (zh) * 2014-11-14 2015-03-04 苏州和健医药科技有限公司 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
CN108368108A (zh) * 2015-11-12 2018-08-03 株式会社Lg化学 包含作为活性成分的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐的药物组合物
CN114980898A (zh) * 2019-11-20 2022-08-30 安吉昂生物医药公司 用于治疗炎性肠病的方法
CN116685310A (zh) * 2021-01-13 2023-09-01 弗斯汀治疗公司 治疗纤维化疾病的环状氧杂磷杂环己烷化合物及其类似物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6152389B2 (ja) * 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
US9597321B2 (en) * 2012-01-26 2017-03-21 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
US20150105380A1 (en) * 2013-09-23 2015-04-16 Angion Biomedica Corp. Methods and uses of compounds for treating disease
US10669235B2 (en) 2016-03-08 2020-06-02 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2019519543A (ja) * 2016-06-07 2019-07-11 デルマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＤｅｒｍａｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ Ｐｄｅ−４阻害剤の局所処方物およびそれらの使用方法
WO2022006278A1 (en) * 2020-07-01 2022-01-06 Angion Biomedica Corp. Reducing fibrosis and treating related diseases, disorders, and conditions
US20230312561A1 (en) * 2020-07-01 2023-10-05 Angion Biomedica Corp. Solid forms of (z)-methyl 3-(((4-(n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carboxylate and salts thereof
WO2022006277A1 (en) * 2020-07-01 2022-01-06 Angion Biomedica Corp. Methods for treatment of fibrotic kidney diseases
WO2022165092A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 Angion Biomedica Corp. Methods for treatment of fibrotic diseases

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives
WO2001083450A2 (en) * 2000-05-02 2001-11-08 Sugen, Inc. (2-oxindol-3-ylidenyl)acetic acid derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CN101087605A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 治疗或预防纤维变性疾病的药物
WO2010088000A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
US20100261720A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound and pharmaceutical composition thereof
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
JP2011213697A (ja) * 2010-04-02 2011-10-27 Astellas Pharma Inc アントラサイクリン化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4685799A (en) 1998-06-17 2000-01-05 Geron Corporation Telomerase inhibitors
GB9904995D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
AU2003302665B2 (en) * 2002-11-15 2009-12-24 Symphony Evolution, Inc. Kinase modulators
WO2008138184A1 (fr) * 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2008138232A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
US9597321B2 (en) * 2012-01-26 2017-03-21 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
US20150105380A1 (en) 2013-09-23 2015-04-16 Angion Biomedica Corp. Methods and uses of compounds for treating disease

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021859A1 (en) * 1997-10-10 1999-05-06 Glaxo Group Limited Azaoxindole derivatives
WO2001083450A2 (en) * 2000-05-02 2001-11-08 Sugen, Inc. (2-oxindol-3-ylidenyl)acetic acid derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CN101087605A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 治疗或预防纤维变性疾病的药物
US20100261720A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound and pharmaceutical composition thereof
WO2010088000A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010144959A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
JP2011213697A (ja) * 2010-04-02 2011-10-27 Astellas Pharma Inc アントラサイクリン化合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387385A (zh) * 2014-11-14 2015-03-04 苏州和健医药科技有限公司 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
CN104387385B (zh) * 2014-11-14 2016-03-23 苏州和健医药科技有限公司 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
CN108368108A (zh) * 2015-11-12 2018-08-03 株式会社Lg化学 包含作为活性成分的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐的药物组合物
CN108368108B (zh) * 2015-11-12 2021-09-21 岭南大学研究合作基金会 包含作为活性成分的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐的药物组合物
CN114980898A (zh) * 2019-11-20 2022-08-30 安吉昂生物医药公司 用于治疗炎性肠病的方法
CN116685310A (zh) * 2021-01-13 2023-09-01 弗斯汀治疗公司 治疗纤维化疾病的环状氧杂磷杂环己烷化合物及其类似物

Also Published As

Publication number Publication date
IL251974A0 (en) 2017-06-29
US20180008581A1 (en) 2018-01-11
EP2807160A1 (en) 2014-12-03
US20200069662A1 (en) 2020-03-05
AU2013211888B2 (en) 2017-08-31
CA2862692C (en) 2021-05-04
JP2015505543A (ja) 2015-02-23
JP6152389B2 (ja) 2017-06-21
IN2014DN06869A (zh) 2015-05-22
EP2807160B1 (en) 2019-07-24
WO2013112959A9 (en) 2015-01-15
US11504359B2 (en) 2022-11-22
PL2807160T3 (pl) 2020-03-31
EP3604307A1 (en) 2020-02-05
WO2013112959A1 (en) 2013-08-01
IL251974B (en) 2020-08-31
HK1203502A1 (zh) 2015-10-30
DK2807160T3 (da) 2019-10-14
IL233727A (en) 2017-05-29
EP2807160A4 (en) 2014-12-24
US9040555B2 (en) 2015-05-26
CA2862692A1 (en) 2013-08-01
WO2013112959A8 (en) 2013-09-12
CN104136436B (zh) 2019-01-01
US20140371234A1 (en) 2014-12-18
US20190125731A1 (en) 2019-05-02
AU2013211888A1 (en) 2014-08-14
US10195184B2 (en) 2019-02-05
ES2748873T3 (es) 2020-03-18
PT2807160T (pt) 2019-10-28
HUE046368T2 (hu) 2020-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11504359B2 (en) Antifibrotic compounds and uses thereof
JP7140813B2 (ja) 疾患を治療するための方法及び薬剤
WO2010088000A2 (en) Antifibrotic compounds and uses thereof
HUE030700T2 (en) Hepatocyte growth factor (scatter factor) modulator pyrazole derivatives
US20200071321A1 (en) Methods and uses of compounds for treating disease
US9597321B2 (en) Antifibrotic compounds and uses thereof
CA2579240A1 (en) Small molecule modulators of cytokine activity
HK40021008A (zh) 抗纤维化的化合物及其用途
HK1203502B (zh) 抗纤维化的化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1203502

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190101

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee