CN104058992A - 左旋米那普仑盐酸盐的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为5.94、11.90、13.60度(°)处有主要特征峰，以及该晶型的制备方法、包含该晶型的药物组合物以及该晶型在药物制备中应用。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种抗抑郁药物-左旋米那普仑盐酸盐的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
左旋米那普仑(levominacipran)，其化学名为(1S,2R)-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺，其盐酸盐的化学结构如下所示：
2013年7月26日，美国食品及药物管理局(FDA)批准森林实验室的新型SNRI类药物左旋米那普仑盐酸盐(商品名称为Fetzima)用于治疗成人重型抑郁障碍，这也是经FDA批准在美国上市的第四种5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。根据生产厂商森林实验室的指导意见，体外环境下左旋米那普仑对去甲肾上腺素的再摄取抑制作用要强于对五羟色胺的类似作用，而该药在发挥药理作用的过程中并不直接影响多巴胺及其他神经递质的再摄取。
鉴于该药物的药学价值，获得纯度好、晶型稳定且制备方法中的重现性好是至关重要的，从而获得的晶型在制剂方面具有优势：足够稳定可以长期存储，且对温度、光、湿度、或氧气水平没有特殊要求。
在世界专利WO2011/057176说明书中公开了不同晶型的13种XRPD数据，其中“晶型A”是从乙醇/乙醚结晶制得，其它的12种XRPD数据是分别从去离子水、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、水/乙腈、水/甲醇(80：20)、水/甲醇(20：80)、二氯甲烷和醋酸异丙酯/乙醇制得的结晶测得的数据。
发明内容
一方面，本发明提供了一种新的左旋米那普仑盐酸盐的晶型，该晶型在制剂方面具有优势。
左旋米那普仑盐酸盐的新晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为5.94、11.90、13.60度(°)处有主要特征峰。
左旋米那普仑盐酸盐的新晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为5.94、11.90、13.60度(°)处有主要特征峰；在21.61、24.31、26.67、27.40、38.80、41.59度(°)处有次要特征峰。
左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图中，衍射角2θ在以下处有峰，且对应以下相对强度：
| 2θ(°) | 相对强度 |
| 5.94 | 100 |
| 11.90 | 27.1 |
| 13.60 | 21.7 |
| 21.61 | 2.2 |
| 24.31 | 1.8 |
| 26.67 | 2.9 |
| 27.40 | 3.4 |
| 38.80 | 1.8 |
| 41.59 | 1.4 |
本发明的左旋米那普仑盐酸盐的晶型样本的X-衍射粉末衍射图如附图1所示。需要指出，本发明常规技术人员都了解，在一台机器与另一台之间和一个样品与另一个之间，X-衍射粉末衍射图谱在2θ值可能会略有变化，因此所给出的数值不能视为绝对。还应理解，峰值的相对强度可随着被测试样品的时间取向而变化，在这里所获得XRD曲线(或描绘线迹)所示强度只是示例性的，不拟被用作绝对比较。
另一方面，本发明提供了上述左旋米那普仑盐酸盐晶型的制备方法，该制备方法操作简单，重现性好。
上述左旋米那普仑盐酸盐晶型的制备方法，该方法是先将左旋米那普仑盐酸盐溶于水-甲苯，加热至回流，利用共沸蒸馏分水的方法，除去反应体系中的水，在逐步除去水的过程中，结晶析出。
上述左旋米那普仑盐酸盐晶型的制备方法，溶剂的添加量是左旋米那普仑盐酸盐：水：甲苯为1g:7mL：100mL。
上述左旋米那普仑盐酸盐新晶型的制备方法，共沸除去的水量为加入水量的50％-100％。
另一反面，本发明所提供的左旋米那普仑盐酸盐新晶型，可与药学上的各种辅料或赋形剂一起制得各种药物组合物，用于口服或注射。
另一反面，本发明所提供的左旋米那普仑盐酸盐新晶型，其应用于制备治疗成人重度抑郁障碍药物。
对于希望治疗的病症，可以以标准方式施用本发明的组合物，例如，通过口服，局部，非肠胃道、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入来施用。为了以这些方式给药，可通过本领域已知将该活性剂配制成剂型，例如片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液，乳剂，霜剂，软膏剂，凝胶剂。鼻用喷雾剂，栓剂，细分散粉剂或吸入用气雾剂，和非肠胃道给药用(包括静脉内注射、肌内注射或输注)的无菌水或油溶液或悬浮剂或无菌乳剂。优选的给药途径是口服。
附图说明
图1是本发明实施例1所得晶型的X射线衍射图谱。采用Bruker D8Advance X-射线衍射仪测定，测定条件如下：Cu-K a40Kv40mA为光源，步长0.05°，扫描速度：8°/分钟，扫描范围：3°～50°。图1中，横坐标为衍射角(θ)值，纵坐标为吸收峰的强度。
图2是本发明实施例1所得晶型的DSC图谱。采用P-E差示扫描量热热分析仪。测试条件：Range：30/10.0(k/min)/300,Crucible:Pan Al,pierced lid,Atmosphere:N2,20.0ml/min N2,60.0ml/min,Corr/m.range:300/5000μV。图2中，Peak代表吸收峰温度值，Onset代表起始温度值。所得晶型的DSC图谱中，起始温度95.8°，而峰温度为96.9°；且起始温度151.4°，而峰温度为155.5°以及175.2°。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例1
将1.0g左旋米那普仑盐酸盐溶解于7.0g水中，然后加入100.0ml甲苯，加热至回流，用分水器逐步除去反应体系中的水，随着水的蒸出，结晶析出，蒸出的水量达到6.3g时，停止共沸除水，搅拌冷却至室温，保温搅拌3-5小时，冷却至5-10℃，保温搅拌2小时，过滤。50-55℃真空干燥至恒重，得到白色固体，称重0.81g。
实施例2
将1.0g左旋米那普仑盐酸盐溶解于7.0g水中，然后加入100.0ml甲苯，加热至回流，用分水器逐步除去反应体系中的水，随着水的蒸出，结晶析出，蒸出的水量达到5.6g时，停止共沸除水，搅拌冷却至室温，保温搅拌3-5小时，冷却至5-10℃，保温搅拌2小时，过滤。50-55℃真空干燥至恒重，得到白色固体，称重0.70g。
实施例3
将1.0g左旋米那普仑盐酸盐溶解于7.0g水中，然后加入100.0ml甲苯，加热至回流，用分水器逐步除去反应体系中的水，随着水的蒸出，结晶析出，蒸出的水量达到4.2g时，停止共沸除水，搅拌冷却至室温，保温搅拌3-5小时，冷却至5-10℃，保温搅拌2小时，过滤。50-55℃真空干燥至恒重，得到白色固体，称重0.30g。
实施例2中所得的左旋米那普仑盐酸盐晶型，其实测X射线衍射图谱中，镜面间距d，2θ和相对强度值为：
| 2θ(°) | d(A) | 相对强度 |
| 5.94 | 14.73 | 100 |
| 11.90 | 7.39 | 20.6 |
| 13.65 | 6.47 | 14.2 |
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| 38.82 | 2.31 | 0.5 |
| 42.67 | 2.11 | 0.4 |
实施例3中所得的左旋米那普仑盐酸盐晶型，其实测X射线衍射图谱中，镜面间距d，2θ和相对强度值为：
| 2θ(°) | d(A) | 相对强度 |
| 5.98 | 14.77 | 100 |
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Claims (8)
1.左旋米那普仑盐酸盐的晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为5.94、11.90、13.60度(°)处有主要特征峰。
2.如权利要求1所述晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角2θ为21.61、24.31、26.67、27.40、38.80和41.59度(°)处有次要特征峰。
3.如权利要求2所述晶型，其粉末X射线衍射图中，衍射角2θ在以下处有峰，且对应以下相对强度：
4.如权利要求1-3任意一项所述晶型的制备方法，包括步骤：将左旋米那普仑盐酸盐溶于水-甲苯，加热至回流，利用共沸除去反应体系中的水，在逐步除去水的过程中，结晶析出。
5.如权利要求4所述的左旋米那普仑盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：该方法中溶剂的添加量是左旋米那普仑盐酸盐：水：甲苯为1g:7mL：100mL。
6.如权利要求4或5所述的左旋米那普仑盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于：共沸除去的水量是加入水量的50％至100％。
7.一种药物组合物，由权利要求1-3任意一项所述的左旋米那普仑盐酸盐晶型和药学上可接受的辅料组成。
8.权利要求1-3任意一项所述的左旋米那普仑盐酸盐的晶型在治疗成人重度抑郁障碍药物中的应用。
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