CH681300A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten, die bei diesem Verfahren verwendbaren neuen Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte.
Die neuen Chinazolinderivate besitzen die allgemeine Formel I
worin
R<1> und R<2> gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder R<1> und R<2> zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und
n 2 oder 3 ist.
Die allgemeine Formel I umfasst alle Isomere und Tautomere dieser Verbindungen. Die Erfindung erstreckt sich auf die Herstellung sämtlicher Isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte pharmazeutische Wirkstoffe und können in der Therapie auf Grund ihrer alpha 1-receptorblockierenden Eigenschaften als blutdrucksenkende Mittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahren durch Umsetzung des 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chlorchinazolins der Formel IX
mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
oder durch Reaktion der Verbindung der Formel IX mit dem entsprechenden Diamin und darauffolgende Acylierung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
(worin R<1>, R<2> und n die obige Bedeutung haben) hergestellt werden (DOS Nr. 2 646 186; belgische Patentschriften Nr. 879 730 und 873 909; französische Patentschrift Nr. 2 468 595).
Der Nachteil der obigen bekannten Verfahren besteht darin, dass der Ausgangsstoff der Formel IX aus Veratrumsäurealdehyd mit Hilfe einer 7stufigen Synthese hergestellt wird und einige Schritte des obigen Syntheseweges nur mit geringen Ausbeuten durchführbar sind [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)].
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines neuen, die obigen Nachteile der bekannten Methoden behebenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Dieses Ziel wird durch das Verfahren gemäss Anspruch 1 gelöst.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den in der Literatur nicht beschriebenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II durch thermische oder katalytische Cyclisation einfach und günstig hergestellt werden können.
Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl usw.). Der Ausdruck "Phenyl-niederes Alkyl" bezieht sich auf die obigen Alkylgruppen, welche durch eine Phenylgruppe substituiert sind (z.B. Benzyl, beta -Phenyläthyl usw.). Der Ausdruck "Halogen" umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome und steht vorteilhaft für Fluor, Chlor oder Brom.
Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Isothioharnstoffderivates der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können entweder isoliert oder in situ ohne Isolierung in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen [J. Heterocycl. Chem. 23, 4Dl (1986)] oder können in analoger Weise zu dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 181 743 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen (DOS Nr. 2 646 186; belgische Patentschriften Nr. 873 909 und 879 730; französische Patentschrift Nr. 2 468 595).
Nach der Verfahrensvariante a) wird ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel IV in einem inerten, über 150 DEG C siedenden Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther, Diphenyläther, Nitrobenzol, Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin verwendet werden. Man kann besonders vorteilhaft in Dimethylenglykoldimethyläther oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 150 DEG C und 220 DEG C - insbesondere bei 160-180 DEG C - arbeiten. Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III kann vorteilhaft die entsprechende Verbindung eingesetzt werden, in welcher R für Methyl steht.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II entweder thermal unter Erwärmen oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.
Die thermische Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen 150 DEG C und 280 DEG C - vorzugsweise bei 150-220 DEG C - durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können über 150 DEG C siedende Lösungsmittel - z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther, Diphenyläther, Nitrobenzol, Dichlorbenzol oder Tetrahydro- naphthalin - Verwendung finden. Dimethylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid haben sich als Lösungsmittel besonders vorteilhaft erwiesen.
Die katalytische Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann bei einer Temperatur zwischen 25 DEG C und 130 DEG C - vorzugsweise bei 70-100 DEG C - in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann vorzugsweise Phosphoroxychlorid und als Katalysator vorteilhaft Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder eine Lewis-Säure verwendet werden. Als Lewis-Säure eignet sich z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid oder Zinn(II)chlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann in einem geeigneten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure usw.) umgesetzt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen R<1 >Methyl und R<2> Wasserstoff bedeutet und n = 3 ist.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen R<1> und R<2> zusammen Äthylen -(-CH2-CH2)- bedeuten und n = 2 ist.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin R<1>, R<2> und n die obige Bedeutung haben).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II, indem man ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III (worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei der Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niederes Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R<1>, R<2> und n die obige Bedeutung haben) bei einer 130 DEG C nicht überschreitenden Temperatur umsetzt.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem Alkohol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel - durchgeführt. Die Umsetzung kann besonders vorteilhaft in Isopropanol oder Dimethylformamid als Reaktionsmedium vollzogen werden. Die Reaktion wird bei einer 130 DEG C nicht überschreitenden Temperatur durchgeführt. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 25 DEG C und 130 DEG C arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Man kann vorteilhaft das Lösungsmittel abdampfen und den Rückstand umkristallisieren.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einer einfachen und wirtschaftlichen Methode, unter Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, in reiner Form hergestellt werden können.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
4-(2-Tetrahydrofuroyl)-piperazin-1-[N-cyano-N min -(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin
Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) N-Cyano-N min -(3,4-dimethoxyphenyl-S-methyl-isothioharnstoff und 27,6 g (0,15 Mol) N-Tetrahydro-2-furoyl-piperazin in 150 ml Isopropanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Isopropanol entfernt und das zurückgebliebene Rohprodukt (38,2 g) aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 35,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92%, F.: 182-184 DEG C.
Beispiel 2
4-(2-Tetrahydrofuroyl)-homopiperazin-1-[N-cyano-N min -(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstelle von N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin 19,8 g (0,1 Mol) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-homopiperazin und als Lösungsmittel anstatt des Isopropanols 50 ml Dimethylformamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 120 DEG C gerührt, dann abgekühlt. Nach Zugabe vom 200 ml Wasser werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 32,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80%, F.: 166-168 DEG C.
Beispiel 3
N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-(tetrahydro-2-furoyl-amino)-propyl]-N-cyano-guanidin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstelle von N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin 27,9 g (0,15 Mol) Tetrahydro-N-[3-(methylamino)-propyl]-2-furan-carboxamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 DEG C ge rührt. Es werden 24,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63,5%, F.: 160-163 DEG C.
Beispiel 4
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
19,4 g (0,05 Mol) 4-(2-Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin-1-[N-cyano-N min -(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin werden im 40 ml Diäthylenglykoldiäthyläther eine halbe Stunde lang bei 180 DEG C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden 100 ml Dichlormethan zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird unter starkem Rühren und Kühlen mit eiskaltem Wasser durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Während der Zugabe der Säure beginnt eine Kristallbildung. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei 0-5 DEG C gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 15,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73,5%, F.: 277-279 DEG C.
Beispiel 5
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Diäthylenglykoldiäthyläther 40 ml Dimethylformamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 154 DEG C anderthalb Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt durch Zugabe von 200 ml Wasser ausgeschieden, filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, in 100 ml Methanol suspendiert und der pH wird durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 11,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 54,2%.
Beispiel 6
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 4 mit dem Unterschied, dass man anstatt von Diäthylenglykoldiäthyläther 30 ml Sulfolan verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 280 DEG C 15 Minuten lang gerührt. Es werden 12,29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 57,5%.
Beispiel 7
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl 7-tetrahydro-
2-furancarboxamid-hydrochlorid
4,1 g (0,03 Mol) Phosphortrichlorid werden unter Rühren und Kühlen zu 40 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, worauf 11,7 g (0,03 Mol) N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-(tetrahydro-2-furylamino)-propyl]-N-cyano-guanidin zugegeben werden. Die Temperatur wird langsam auf 70 DEG C erhöht und das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird langsam eiskaltes Wasser zugegeben. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,6 g der im Titel genannten Verwendung erhalten, Ausbeute 75%, F.: 223-225 DEG C.
Beispiel 8
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-
2-furancarboxamid-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Phosphortrichlorid 6,2 g (0,03 Mol) Phosphorpentachlorid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 25 DEG C 3 Stunden lang gerührt. Es werden 8,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4%.
Beispiel 9
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-
2-furan-carboxamid-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Phosphortrichlorid 8,1 g (0,03 Mol) Phosphortribromid verwendet und das Reaktionsgemisch bei 130 DEG C eine halbe Stunde lang rührt. Es werden 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61%.
Beispiel 10
N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-
2-furancarboxamid-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man das Gemisch durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas sättigt, danach 15 Minuten lang bei 25-30 DEG C und schliesslich eine Stunde lang bei 70-75 DEG C rührt. Es werden 8,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4%.
Beispiel 11
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) N-Cyano-N min -(3,4-dimethoxy-phenyl)-S-methyl-isothioharnstoff und 27,6 g (0,15 Mol) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin in 50 ml Dimethylformamid wird bei 155-160 DEG C 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Durch Zugabe von 200 ml Wasser wird das Produkt ausgeschieden, filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und in 100 ml Methanol suspendiert. Der pH-Wert wird durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 19,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 46%, F.: 277-279 DEG C.
Beispiel 12
2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 11, mit dem Unterschied, dass man anstelle von Dimethylformamid 100 ml Äthylenglykoldiäthyläther verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 180 DEG C 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden 100 ml Dichloräthan zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol unter Kühlen mit eiskaltem Wasser und starkem Umrühren auf 3-4 eingestellt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 0-5 DEG C gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 20,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49%, F.: 277-279 DEG C.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin
R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder R<1> und R<2> zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und
n 2 oder 3 ist
und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Isothioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel III
worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei der Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niedere Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
worin R<1>, R<2> und n die obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 150 DEG C und 280 DEG C umsetzt; oder
b) ein Isothioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel III
mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
bei einer 130 DEG C nicht überschreitenden Temperatur umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel II
cyclisiert; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion a) in einem über 150 DEG C siedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Sulfolan, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
4.Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Phosphoroxychlorid und als Katalysator Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder eine Lewis-Säure verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R<1> Methyl und R<2> Wasserstoff bedeutet und n = 3 ist, herstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R<1> und R<2> zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) bilden und n = 2 ist, herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung b) in einem Alkohol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung b) in Isopropanol oder Dimethylformamid durchführt.
9. Verbindungen der Formel II
worin R<1> und R<2> gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder R<1> und R<2> zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und n 2 oder 3 ist, als Zwischenprodukt bei der Umsetzung b) im Verfahren nach Anspruch 1.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |