[go: up one dir, main page]

CH684162A5 - Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin. - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin. Download PDF

Info

Publication number
CH684162A5
CH684162A5 CH1306/92A CH130692A CH684162A5 CH 684162 A5 CH684162 A5 CH 684162A5 CH 1306/92 A CH1306/92 A CH 1306/92A CH 130692 A CH130692 A CH 130692A CH 684162 A5 CH684162 A5 CH 684162A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
clozapine
ascorbic acid
radical scavenger
radical
preparation according
Prior art date
Application number
CH1306/92A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Fischer
Ronald Paul Mason
Original Assignee
Sandoz Sa
Us Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Sa, Us Health filed Critical Sandoz Sa
Publication of CH684162A5 publication Critical patent/CH684162A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 162 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin und einen Radikalfänger, vorzugsweise L-Ascorbinsäure.
Clozapin, mit der chemischen Bezeichnung 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin ist ein Neuroleptikum.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Clozapin als Antipsychotikum bei Patienten wirksam ist, die refraktär und/oder intolerant auf klassische antipsychotische Arzneimitteltherapie sind. Es wurde gefunden, dass die Verbindung den Standard Neuroleptika in antipsychotischer Wirksamkeit überlegen ist und dass etwa 30% der Patienten, die nach konservativer Beurteilung auf diese Neuroleptika nicht ansprechen, signifikante Besserung unter Clozapin zeigen.
Trotz dieser Vorteile wurde die Entwicklung von Clozapin wegen dem offenbar erhöhten Risiko von Granulozytopenie und Agranulozytose gehemmt. Granulozytopenie ist ein bestehendes Risiko bei der Behandlung mit tricyclischen Antipsychotika, einschliesslich der Phenothiazingruppe. Granulozytopenie ist durch ein Sinken der Granulozytenzahl auf weniger als 1500/mm3 im Blut charakterisiert; der Begriff Agranulozytose wird verwendet, wenn die Granulozytenzahl unter 500/mm3 sinkt.
Das grösste Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie und Agranulozytose besteht in den ersten 18 Wochen der Clozapin-Behandlung. Wenn der Ausbruch solcher Störung nicht erkannt und die Behandlung mit dem Arzneimittel nicht eingestellt wird, nimmt die Granulozytopenie einen fortschreitenden Verlauf von zunehmender Schwere an. Normalerweise findet eine vollständige Genesung statt, wenn das auslösende Medikament abgesetzt wird.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Koverabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger, z.B. L-Ascorbinsäure, besonders vorteilhafte und unvorhergesehene Eigenschaften aufweisen kann. So hat eine solche Koverabreichung eine ausgezeichnete antipsychotische Wirksamkeit mit signifikant oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose, wie angezeigt durch das Fehlen der Bildung von reaktiven Metaboliten wie freie Radikale und das Fehlen von kovalenter Bindung zu Nukleophilen wie Glutathion und Protein aus gereinigter humaner Myelo-peroxidase und humanen Leukozyten, z.B. wie gezeigt in den folgenden Tests:
1) Der Metabolismus von Clozapin durch Peroxidasen wurde durch Überwachen des Verschwindens der UV-Absorption bei 290 nm nachgewiesen, wenn Clozapin (100 nM) mit 1-5 ng/ml Meerrettichperoxi-dase (Typ VI, Sigma, USA) und 50 nM Wasserstoffperoxid in 0.05 M Phosphatpuffer bei pH 7.4 inkubiert wurde. Der Metabolismus von Clozapin wurde durch Zugabe von physiologischen Konzentrationen von Natriumascorbat (0.7 mM) zu der Inkubation umgekehrt, wie angezeigt durch das Fehlen von UV Signaländerungen.
2) Gradienten-Reversed Phase HPLC Analyse kombiniert mit on-line Nachweis der Radioaktivität von Inkubationen enthaltend Tritium-markiertes Clozapin (100 uM, markiert in Positionen 2, 3, 4 und 6), humane Myeloperoxidase (20 Einheiten/ml; Sigma, USA) oder Meerrettichperoxidase (5 ng/ml, Typ VI; Sigma, USA) und Wasserstoffperoxid (400 fiM) in Phosphatpuffer (0.05 M, pH 4-7.4), offenbarten die Bildung von mindestens 5 Metabolitenpiks mit Retentionszeiten von 3.3, 14.7, 18.7, 20.6 und 76 Minuten. Für HPLC wurde eine Reversed Phase Säule (Supelco Inc., Bellefonte PA USA LC-18-DB, 5 um, 250 x 4.6 mm) verwendet. Die mobile Phase bestand aus (NH4)2C03-Puffer pH 8.5 (Lösungsmittel A) und Acetonitril (Lösungsmittel B). Die Menge des Lösungsmittels B war 0% während 5 Minuten und wurde gesteigert bis 20% bei 10 Minuten, 24% bei 60 Minuten und 80% bei 100 Minuten. Die kovalente Bindung von Material, stammend von Clozapin, zu dem Enzym wurde durch Koelution der Radioaktivität mit dem enzymatischen Protein der HPLC-Säule angezeigt. Der Metabolismus von Clozapin und die kovalente Bindung war abhängig von der Anwesenheit des Enzyms und Wasserstoffperoxid. Der Metabolismus war vollständig umgekehrt mit physiologischen Konzentrationen von Natriumascorbat (0.7 mM) d.h. es wurden keine Metaboliten gefunden und keine Radioaktivität koeluierte unter diesen Bedingungen mit dem enzymatischen Protein. Wurde Glutathion (GSH, 10 mM, pH 7.4) zu der Standardinkubation gegeben, dann wurde die kovalente Bindung an das enzymatische Protein und die Metaboliten-Bildung ebenfalls vermindert, jedoch in einem kleineren Ausmass. Stattdessen erschienen zwei radioaktive Piks im HPLC eluiert bei 28 und 53 Minuten. Diese Piks wurden unter Verwendung von MS- und NMR-Spektroskopie nach der HPLC-Isolierung als Clozapin Glutathion Konjugate in Position 6 und 9 identifiziert.
3) Die Art der reaktiven Zwischenprodukte, die zu kovalenter Bindung führen, wurde durch Überwachung des Sauerstoffverbrauchs unter Verwendung einer Clarke Sauerstoff Elektrode in Inkubationen von Clozapin (100 uM) mit Meerrettichperoxidase (5 ng/ml) und GSH (10 mM) in Phosphatpuffer (0.05 M, pH 7.4) untersucht. Der Sauerstoffverbrauch wurde ebenfalls beobachtet, wenn die Meerrettichperoxidase durch humane Myeloperoxidase (10 Einheiten) und GSH durch NADPH (10 mM) ersetzt wurden. Der Sauerstoffverbrauch in dieser Inkubation zeigt eine anfängliche Bildung von Clozapinradikal an. Das Clozapinradikal ist fähig das GSH zu einem Thiylradikal («thiyl pumping») zu oxidieren, was zu dem beobachteten Sauerstoffverbrauch durch Bildung von Superoxid führt. Der Sauerstoffverbrauch d.h. die anfängliche Clozapinradikalbildung wurde durch Anwesenheit von Natriumascorbat in physiologischen Konzentrationen (0.7 mM) verhindert. Die Bildung von freiem Radikal in Abwesenheit von Natriumascorbat wurde ferner durch Elektronenspinresonanz Spektroskopie (ESR) bestätigt. Glutathionyl Thiyl Radi-
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 162 A5
kale wurden durch Radikalfallen mit 5,5-Dimethyl-1-pyrrolin-N-oxid (DMPO, 100 mM) festgestellt, wie angezeigt durch das vier Linien ESR Signal entsprechend dem DMPO-Glutathionyl Thiyl Radikal Addukt.
Ein weiterer Beweis für die Reduktion eines Clozapinradikals durch Ascorbat stammt von der über zweifachen Erhöhung in der steady-state Konzentration des Ascorbylradikals in einem Peroxidase-Sy-stem, falls Clozapin anwesend ist. Im Phosphat-Puffer (pH 7.4, 50 mM) enthaltend 100 nM Natriumascorbat, 100 jiM Clozapin, Meerrettich-Peroxidase (8,3 ng/ml) und Wasserstoffperoxid (50 |iM) wurde das Ascorbylradikal mit ESR Spektroskopie nachgewiesen. Die Konzentration des Ascorbylradikals war durch die Anwesenheit von 1 mM Glutathion kaum beeinflusst, es war jedoch fast abwesend in Anwesenheit von 1 mM NADPH. In Abwesenheit von Clozapin wurden viel niedrigere Konzentrationen des Ascorbylradikals nachgewiesen. In Abwesenheit von Wasserstoffperoxid und Natriumascorbat wurde kein ESR Signal beobachtet.
4) In einem weiteren Test, wurde heparinisiertes peripheres Blut von normalen, gesunden männlichen Probanden genommen und die Granulozyten/polymorphkernige Leukozyten (PMNs) wurden während 1-2 Stunden unter Venwendung eines Isolationskites (United Technologies Packard, Los Alamos, USA) isoliert. Die PMNs wurden in RPMI 1640 (Gibco, Basel, Schweiz) Medium suspendiert und auf etwa 4 x 106 Zellen/ml eingestellt bevor fötales Kälberserum zugegeben wurde (10% VolA/ol). Nach der Inkubation des radiomarkierten Clozapin (100 nM, 37°C, 72 h) mit den obigen PMNs ist die Bindung von Clozapin zu PMNs durch erschöpfende Extraktion mit Methanol nachgewiesen. Eine Verminderung der kovalenten Bindung von Clozapin an PMNs kann ebenfalls gezeigt werden, wenn radiomarkiertes Clozapin und Natriumascorbat zusammen mit PMNs inkubiert werden.
Kovalente Bindung an PMNs (nachgewiesen durch erschöpfende Extraktion mit Methanol und Aceto-nitril) wurde ebenfalls beobachtet, wenn 50 nM Clozapin mit 2,5 x 106 PMN bei 37°C während 30 Minuten in Hanks Balanced Salt Solution inkubiert wurden. Die Bindung wurde signifikant erhöht, wenn op-sonisiertes Zymosan (Zymosan wurde opsonisiert durch Inkubation von 5 mg in 1 ml frischem Humanserum während 30 Minuten bei 37°C gefolgt von 3-maligen Waschen mit Salzlösung) anwesend war. Die Zugabe von 5 mM Natriumascorbat zu den Inkubationen, die opsonisiertes Zymosan enthalten unter den oben beschriebenen Bedingungen führte zu einer Verminderung der Bindung von Clozapin an PMNs.
Es kann gezeigt werden, dass Clozapin Metabolite, wie 8-Chlor-11-(1-piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin, 8-Chlor-11-(4-methyl-4-oxo-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, 8-Hydroxy-11 (1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-Methyltio-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin, 8-Methylthio-11-(1-pipera-zinyl)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin und 7-Hydroxy-8-chlor-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin, ebenfalls reaktive Spezies wie freie Radikale bilden, wie unter Verwendung von den oben für Clozapin genannten Tests gezeigt werden kann. Deren reaktive Metabolite binden ebenfalls kovalent an Nukleophile wie Glutathion und Protein aus humaner Myeloperoxidase und humanen Leukozyten. Es kann ebenfalls gezeigt werden, dass die reaktiven Metabolite dieser Verbindungen ebenfalls durch Radikalfänger reduziert werden können und dass kovalente Bindung durch Radikalfänger wie Ascorbinsäure verhindert werden kann.
Diese Befunde zeigen, dass Clozapin und seine Metabolite ebenfalls kovalent an intakte humane Zellen binden und dass diese Bindung durch Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, verhindert werden kann. Falls erwünscht, kann die Ascorbinsäure durch eine äquivalente Menge eines anderen Radikalfängers ersetzt werden.
Die Verwendbarkeit von Clozapin in Kombination mit einem Radikalfänger in der Behandlung von Schizophrenie, ist ebenfalls angezeigt durch klinische Versuche, z.B. durchgeführt mit den unten angegebenen Dosen, z.B. von 12.5 bis 300 mg Clozapin und von 300 bis 400 mg Ascorbinsäure 3mal täglich. Diese Versuche können durchgeführt werden, um die Wirksamkeit in der Behandlung von Schizophrenie mit signifikant oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie und Agranulozytose in schizophrenen Patienten, insbesondere in schizophrenen Patienten, die entweder auf klassische Antipsychotika nicht ansprechen oder diese wegen starken Nebenwirkungen nicht tolerieren können.
Ein alternativer klinischer Versuch ist wie folgt:
In einer prospektiven offenen Multizenterstudie werden 1500 Patienten, die nie Clozapin erhielten, mit der Diagnose behandlungsresistente Schizophrenie während 26 Wochen untersucht. Die Bestimmung der Zahl der weissen Blutkörperchen erfolgt wöchentlich. Die Behandlung beginnt mit 25 mg Clozapin + 400 mg Ascorbinsäure/Tag am Tag 1 und 2. Im allgemeinen, wird diese Dosis wie folgt gesteigert: 50 mg Clozapin + 800 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 3-4;
75 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 5-6,
100 mg Clozapin + 1600 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 7-8,
150 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 9-10,
200 mg Clozapin + 2000 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 11-12,
250 mg Clozapin + 1600 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 13-14 und 300 mg Clozapin + 1200 mg Ascorbinsäure/Tag an Tagen 15-16.
Die Erhaltungsdosis, auf der Basis der klinischen Beurteilung, beträgt 200-600 mg Clozapin + 1200-2400 mg Ascorbinsäure täglich verabreicht in Teildosen.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 162 A5
Nach 26 Wochen zeigen nur 40% oder weniger, z.B. ca. 50 oder 60% oder weniger der Versuchspersonen, auf der Basis der historischen Kontrollen, die voraussichtlich Granulozytopenie oder Agranulozytose bekommen würden, relevante Symptome.
Die Koverabreichung von Clozapin und eines Radikalfängers ist demgemäss zur Behandlung von Schizophrenie mit signifikanter oder wesentlich reduzierter oder ohne Induktion von Granulozytopenie oder Agranulozytose angezeigt.
Die exakten Tagesdosen von Clozapin und einem Radikaifänger werden unter anderem von dem verwendeten Radikalfänger, der Verabreichungsart und des zu behandelnden Zustandes abhängen.
Geeignete empfohlene Tagesdosen von Clozapin für grössere Säugetiere, z.B. Menschen, liegen im Bereich von 12,5 bis 1200 mg, vorzugsweise von 25 bis 900 mg, insbesondere von 25 bis 600 mg.
Radikalfänger umfassen Antioxidantien, z.B. solche die in der Nahrung verwendet werden.
Die Antioxidantien können Reduktionsmittel sein, wie i) L-Ascorbinsäure, L-Ascorbinsäure-Salze, Isoascorbinsäure und dessen Derivate z.B. L-Ascorbyl 6-palmitat oder Phosphatidyl-L-Ascorbinsäure. Die Antioxidantien können z.B. ii) (Ci-i2)Alkylgailate, wie Propyl, Octyl oder Dodecyl Gallate, butylierte Hydroxyanisole, butylierte Hydroxytoluole, a-, ß-, y- oder 8-Tocopherol, a-, ß-, y- oder 8-Tocotrienoi, 3,4-Dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2-carboxy-2H-1-benzopyran-6-oi, 4,4'-[(1-Methyl-ethylidine)bis(thio)-bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol], Nordihydroguajaretsäure, Ubiquinol-10, Retinol und Harnsäure sein. Weitere Antioxidantien umfassen iii) (Ci_i2)Alkyl-Hydroxybenzoate, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder Salze davon, z.B. Natriumsalz oder Lazaroide.
Die bevorzugten Antioxidantien sind L-Ascorbinsäure, L-Ascorbyl-6-palmitat, Ubiquinol-10 und a-Toco-pherol, insbesondere L-Ascorbinsäure.
Die Radikalfänger werden in ihrer wirksamen Menge verwendet, z.B. wie aus der Literatur bekannt z.B. 1 mg bis 2 g.
Als Radikalfänger wird vorzugsweise Ascorbinsäure verwendet. Falls erwünscht, kann dessen Salz, z.B. ein Natriumsalz, verwendet werden.
Geeignete empfohlene Tagesdosen von L-Ascorbinsäure liegen im Bereich von etwa 0.5 g bis etwa 20 g, vorzugsweise 1 bis 10 g, insbesondere 1 bis 3 g oder z.B. 3 bis 8 g.
Ein empfohlenes Gewichtsverhältnis von Clozapin zu L-Ascorbinsäure beträgt etwa 1:3 bis etwa 1:40 oder z.B. 1:10 bis 1:40.
Beispiele von bevorzugten Mengen von Clozapin in Einzeldosisformen sind 12.5, 25, 50 und 100 mg. Beispiele von bevorzugten Mengen von L-Ascorbinsäure in Einzeldosisformen sind 500 und 1000 mg und insbesondere 300 mg oder 400 mg. Zweckmässigerweise werden Clozapin und ein Radikalfänger 1- bis 3mal täglich verabreicht.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen umfassen jede passende Form geeignet für enterale Verabreichung, vorzugsweise orale Verabreichung. Bevorzugte Zubereitungen gemäss der Erfindung sind Formen geeignet für orale Verabreichung, wie Tabletten, insbesondere Brausetabletten, Sachets oder Kapseln.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen bilden vorzugsweise eine Einzeldosis, wobei jede Einzeldosis eine vorherbestimmte Menge von Clozapin und eines Radikalfängers enthält. Die erfindungsgemässen Zubereitungen können Clozapin und einen Radikalfänger im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägermitteln und anderen Exzipienten enthalten, die entsprechend den üblichen pharmazeutischen Praktiken gewählt sind. Beispielsweise können Tabletten, neben den aktiven Wirkstoffen Füllstoffe, Granuliermittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Süssstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Clozapin mit einem Radikalfänger formuliert, insbesondere Clozapin und einen Radikalfänger mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel vermischt, und gegebenfails eine Einzeldosisform formt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Packung oder Darreichungsvorrichtung, die zur gleichzeitigen Präsentierung oder Verabreichung von Clozapin und einem Radikalfänger geeignet ist, worin Clozapin und ein Radikalfänger separat vorliegen. Zweckmässigerweise liegen Clozapin und ein Radikalfänger in der Packung oder Darreichungsvorrichtung in separaten Einzeldosis-For-men vor. Die Packung oder Darreichungsvorrichtung enthält vorzugsweise Anleitungen zur gleichzeitigen Verabreichung einer vorbestimmten Menge von Clozapin und einem Radikalfänger. Die Anleitungen können beispielsweise direkt auf der Packung oder Vorrichtung gedruckt sein.
Der Begriff «Clozapin», wenn oben erwähnt, umfasst diese Verbindung als freie Base und als ihr pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die erfindungsgemässen Zubereitungen und deren Herstellung.
Beispiel 1: Tablette
Tabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergesteilt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis 2 Tabletten 1- bis 3mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 684 162 A5
Bestandteile
Gewicht (mg)
Clozapin
50.0
Ascorbinsäure
500.0
Mikrokrist. Cellulose
125.0
Vorgelatinierte Stärke
35.0
Crospovidon
17.5
Magnesiumstearat
2.5
730.0
Die Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu individuellen Tabletten verpresst. Falls erwünscht, kann die Tablette geformt sein, so dass sie leicht in zwei geteilt werden kann.
Beispiel 2: Brausetablette
Brausetabletten, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1 Tablette 1- bis 3mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verabreicht.
Bestandteile
Gewicht (mg) A B
C
D
Clozapin
100.0
100.0
100
25
Ascorbinsäure
1000.0
1000.0
400
400
Natriumascorbat
250.0
250.0
-
-
Natriumbikarbonat
580.0
580.0
300
300
Kolloidales Siliciumdioxid
20.0
-
-
-
Stearinsäure
50.0
-
-
-
Polyethylenglycol 6000
70.0
50.0
50
2000.0
2000.0
850.0
775.0
Beispiel 3: Granulat gefüllt in Sachets
Granulate, enthaltend die nachfolgend genannten Bestandteile, können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und werden in einer Dosis von 1-2 Sachets 1- bis 3mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verabreicht.
Bestandteile
Sachet Gewicht (mg)
A
B
Clozapin
100.0
100.0
Ascorbinsäure
1250.0
1250.0
Natriumascorbat
150.0
150.0
Lactose
100.0
100.0
Mannit
300.0
300.0
Natriumlaurylsulfat
5.0
-
1905.0
1900.0
Beispiel 4: Hartgelatinekapseln
Hartgelatinekapseln, enthaltend die nachfolgenden Bestandteile können nach hierfür üblichen Verfahren hergestellt werden und sind für orale Verabreichung in einer Dosis von z.B. 1 bis Kapseln a) oder b) 1- bis 3mal pro Tag zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 684 162 A5
Bestandteile
Gewicht (mg)
a)
b)
Clozapin
25
100
Ascorbinsäure
300
300
Lactose
46
71
Maisstärke
25
25
Siliciumdioxid
2
2
Magnesiumstearat
2
2
400
500

Claims (12)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Clozapin und einen Radikalfänger.
2. Zubereitung gemäss Anspruch 1, enthaltend L-Ascorbinsäure als Radikalfänger.
3. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in Einzeldosisform.
4. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in Einzeldosisform für orale Verabreichung.
5. Zubereitung gemäss Anspruch 1 in Tablettenform.
6. Zubereitung gemäss Anspruch 1 enthaltend 25 mg Clozapin.
7. Zubereitung gemäss Anspruch 1 enthaltend 100 mg Clozapin.
8. Zubereitung gemäss Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Clozapin zu einem Radikalfänger von 1:3 bis 1:40 beträgt.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass man Clozapin mit einem Radikalfänger formuliert.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man anschliessend eine Einzeldosisform formt.
11. Packung für eine pharmazeutische Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Clozapin und ein Radikalfänger separat vorliegen.
12. Packung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Clozapin und ein Radikalfänger in separater Einzeldosis-Form vorliegen.
6
CH1306/92A 1990-08-20 1991-08-14 Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin. CH684162A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56968990A 1990-08-20 1990-08-20
US71713691A 1991-06-18 1991-06-18
PCT/EP1991/001542 WO1992003138A1 (en) 1990-08-20 1991-08-14 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH684162A5 true CH684162A5 (de) 1994-07-29

Family

ID=27075116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1306/92A CH684162A5 (de) 1990-08-20 1991-08-14 Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clozapin.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5312819A (de)
JP (1) JPH0813745B2 (de)
KR (1) KR100189349B1 (de)
AT (1) AT400522B (de)
AU (1) AU649269B2 (de)
BE (1) BE1006878A5 (de)
CA (1) CA2065421A1 (de)
CH (1) CH684162A5 (de)
CZ (1) CZ281843B6 (de)
DE (1) DE4191979T (de)
DK (1) DK51292D0 (de)
ES (1) ES2078838B1 (de)
FI (1) FI913888L (de)
FR (1) FR2665835B1 (de)
GB (1) GB2254252B (de)
GR (1) GR1002188B (de)
HU (1) HUT60137A (de)
IE (1) IE66121B1 (de)
IL (1) IL99224A (de)
IT (1) IT1251226B (de)
LU (1) LU88099A1 (de)
MX (1) MX9100742A (de)
MY (1) MY107976A (de)
NL (1) NL9120006A (de)
NZ (1) NZ239464A (de)
PT (1) PT98707B (de)
RU (1) RU2080860C1 (de)
SE (1) SE9201189D0 (de)
SK (1) SK279225B6 (de)
WO (1) WO1992003138A1 (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2935292A (en) * 1991-10-31 1993-06-07 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Prevention of drug-induced agranulocytosis with free radical scavengers
US5538965A (en) * 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
CA2735293A1 (en) * 1995-01-17 1996-07-18 Menuco Corp. Nadh and nadph therapeutic agents for dermal administration
JP3889481B2 (ja) * 1996-08-16 2007-03-07 株式会社カネカ 医薬組成物
ES2258825T3 (es) * 1997-10-27 2006-09-01 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de la esquizofrenia con ampakinas y neurolepticos.
US8753675B1 (en) * 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
JP2003026567A (ja) * 2001-05-10 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 補酵素ｑを有効成分とする粘膜投与用組成物
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
NZ588311A (en) * 2008-07-24 2012-08-31 Handa Pharmaceuticals Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions
RU2441651C1 (ru) * 2010-12-23 2012-02-10 Маргарита Алексеевна Морозова Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция
RU2610169C2 (ru) 2014-09-11 2017-02-08 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI50242C (fi) * 1969-07-18 1976-01-12 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja.
US3983234A (en) * 1974-07-04 1976-09-28 Sandoz Ltd. Treatment of dyskinesias
US4028467A (en) * 1975-01-07 1977-06-07 Berger Frank M Analgesic compositions comprising levo-propoxyphene and benzo diazepine and process
GB1498857A (en) * 1975-07-03 1978-01-25 Leo Ab Antidepressant composition
DE3069716D1 (en) * 1979-10-01 1985-01-10 Sandoz Ag Dibenzazepine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
DE3542309A1 (de) * 1985-11-29 1987-06-04 Cardona Federico Dr Medizinisches antioxidativum
US4973586A (en) * 1986-01-16 1990-11-27 Schering Corporation Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
CA1327008C (en) * 1988-01-15 1994-02-15 Walter Merz Anti-psychotic imidazobenzodiazepine
US4996199A (en) * 1988-04-08 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
JP2903318B2 (ja) * 1989-04-04 1999-06-07 日研フード株式会社 抗酸化的ストレス物

Also Published As

Publication number Publication date
AT400522B (de) 1996-01-25
SE9201189L (sv) 1992-04-14
FR2665835B1 (fr) 1995-06-23
DK51292A (da) 1992-04-15
WO1992003138A1 (en) 1992-03-05
PT98707A (pt) 1992-07-31
GB2254252A (en) 1992-10-07
ITMI912261A1 (it) 1993-02-20
GR910100361A (el) 1992-08-31
ES2078838A1 (es) 1995-12-16
ITMI912261A0 (it) 1991-08-20
FI913888A7 (fi) 1992-02-21
PT98707B (pt) 1999-01-29
NL9120006A (nl) 1992-08-03
US5563134A (en) 1996-10-08
AU649269B2 (en) 1994-05-19
SE9201189D0 (sv) 1992-04-14
CS55092A3 (en) 1992-08-12
HU9201090D0 (en) 1992-06-29
GB9206101D0 (en) 1992-06-24
IE66121B1 (en) 1995-12-13
IE912934A1 (en) 1992-02-26
BE1006878A5 (fr) 1995-01-17
MX9100742A (es) 1992-04-01
RU2080860C1 (ru) 1997-06-10
SK279225B6 (sk) 1998-08-05
IT1251226B (it) 1995-05-05
KR920702225A (ko) 1992-09-03
CA2065421A1 (en) 1992-02-21
CZ281843B6 (cs) 1997-02-12
MY107976A (en) 1996-07-15
LU88099A1 (de) 1992-11-16
NZ239464A (en) 1993-10-26
IL99224A0 (en) 1992-07-15
FR2665835A1 (fr) 1992-02-21
DE4191979T (de) 1992-10-08
ES2078838B1 (es) 1997-02-01
FI913888L (fi) 1992-02-21
IL99224A (en) 1996-01-31
JPH0813745B2 (ja) 1996-02-14
US5312819A (en) 1994-05-17
GR1002188B (en) 1996-03-13
GB2254252B (en) 1994-06-01
FI913888A0 (fi) 1991-08-16
ATA900491A (de) 1995-06-15
AU8396391A (en) 1992-03-17
JPH05503296A (ja) 1993-06-03
KR100189349B1 (en) 1999-06-01
HUT60137A (en) 1992-08-28
DK51292D0 (da) 1992-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69907960T2 (de) Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
DE69908414T2 (de) Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und cholesteryl ester transfer protein inhibitoren
DE69904079T2 (de) Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
DE69431568T2 (de) Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen
AT400522B (de) Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an clozapin(salz) und verfahren zu ihrer herstellung
DE3540632C2 (de)
CZ226095A3 (en) The use of anticonvulsive agents for preparing medicaments intended for treating neuronal degeneration caused by aids
DE19932555A1 (de) Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
DE69102936T2 (de) Bis(alkyl-substituierte-4-hydroxyphenylthio)alkan-Analoga als Inhibitoren der Kataraktentstehung.
CN104053368B (zh) 抵御细胞损伤效应的组合物
DE3750464T2 (de) Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Katarakts.
DE3311922C2 (de) Verwendung von substituierten 1,4-Benzochinonen bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose
CH615409A5 (de)
DE60025215T2 (de) L-acetylcarnitin und l-propionylcarnitin zusammensetzung zur verhütung und behandlung von nierenstörungen und nierenenkrankheit
US5162313A (en) Control of heme and iron concentrations in body tissues
Dreyfuss et al. Fluphenazine enanthate and fluphenazine decanoate: Intramuscular injection and esterification as requirements for slow‐release characteristics in dogs
US4816481A (en) Method for improving cerebral circulation
DE69716430T2 (de) Antioxidantien
Hobbs Metabolism of thiothixene
DE69115528T2 (de) Neue pharmazeutische Verwendungen von Forskolin-Derivaten
DE60035162T2 (de) Ein ZNS-penetrierender NK-1-Rezeptor-Antagonist in Kombination mit einem antidepressiven oder einem anxiolytischen Wirkstoff zur Behandlung von Depression und Angst
DE69214280T2 (de) Thiocarbamat-sulfo-oxid enthaltende zubereitung zur abschreckung gegen ethanoleinnahme
EP0604830B1 (de) Verwendung mindestens eines Paf-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung des Hyperinsulinismus
DE69916330T2 (de) Phenylessigsäure enthaltende zusammensetzungen zur behandlung und vorbeugung der atherosklerose und der restenose
DE69112376T2 (de) Verbesserte Therapiemethode.

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: SANDOZ AG;UNITED STATES OF AMERICA, REPRESENTED BY

PL Patent ceased