CH678058A5

CH678058A5 -

Info

Publication number: CH678058A5
Application number: CH2200/88A
Authority: CH
Inventors: Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Ettore Perrone; Franco Zarini; Bruna Costantino Della
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-09
Publication date: 1991-07-31
Also published as: DE3851470T2; GB8813622D0; NZ224923A; FR2616434A1; NO882528L; EP0295100A1; PT87679B; US4952577A; FR2616434B1; IE61905B1; CS268197B2; ES2009935A6; CN1030079A; SU1586517A3; ZA884081B; MY103733A; NO171501C; CN1025032C; CS414991A3; EP0295100B1

Description

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55.

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf optisch reine 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-methoxymethyIpenem-3-carbonsäure mit (5R,6S,1'R)-Konfiguration der Formel und pharmazeutisch annehmbare Salze und unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Ester davon. Diese Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen angeboten werden, die auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel enthalten und als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Infektionen in Menschen und Säugetierarten verwendbar sind.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck «optisch rein», dass das Produkt mit (5R,6S,1'R)-Konfiguration mindestens 95% jeder Mischung von möglichen Stereoisomeren hievon ausmacht. Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Salze» bezieht sich auf nicht-toxische Salze, die durch Versalzen der Carboxygruppe der Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Base gebildet werden. Dieser Ausdruck umfasst Alkaiimetall- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, und Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie niederen Alkylaminen, beispielsweise Triäthylamin, Hydroxy-nied.alkylaminen, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)amin oder Tris-(2-hydroxy-äthyl)-amin, basischen aliphatischen Estern von Carbonsäuren, beispielsweise 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, niederen Alkylenaminen, beispielsweise 1-Äthylpiperidin, Cycioalkylaminen, beispielsweise Dicyclohexylamin, Benzylaminen, beispielsweise N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dibenzylamin oder N-Benzyl-ß-phenäthylamin, oder basischen Aminosäuren, beispielsweise Arginin. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) sind das Natrium-, Kalium-und Argininsalz.

Der Ausdruck «unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Ester» bezieht sich auf Ester der Pe-nemcarbonsäure der Formel (I), welche in vivo unter physiologischen Bedingungen die Stammverbindung freisetzen. Insbesondere bezieht sich dieser Ausdruck auf Ester, die nach oraler Verabreichung vom Gastrointestinaltrakt absorbiert werden können und dann durch aspezifische Serumesterasen im Blutstrom hydrolysiert werden. Bevorzugte Estermedikamentvorläufer sind jene der allgemeinen Formel ch worin R

a) Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)-äthyl,

b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)-äthyl, entweder unsubstituiert oder ringsubstituiert durch eine freie, methylierte oder acetylierte Hydroxy- oder Aminogruppe,

c) Alkoxycarbonyioxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl,

d) 3-Phthalidyl,

e) 2-0X0-1,3-dioxoIan-4-yI, gegebenenfalls durch eine Ci-^-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

f) (2-Oxo-l,3-dioxoIen-4-yI)-methyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C-t-4-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

g) eine Gruppe GH2CO2R', worin R' gerades oder verzweigtes Ci^-Alkyl oder Benzyl ist, oder h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, gegebenenfalls durch eine C-i^-Alkylgruppe in Stellung 4 substituiert, bedeutet.

In der oben unter a) angegebenen Definition von R bedeutet der Ausdruck «Acyl» gerade oder verzweigte C2-io-Alkanoyl- oder C4_8-Cycloalkanoylgruppen.

Besonders bevorzugte, unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester der Verbindung der Formel (I) sind die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen:

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Tabelle I

îhh oi:h3

" xor v 2

Verbindung r

1

ch2°sch3

0

2

ch20§ctch3)s

3

ch2oscb2ch3

0

4

ch occh /

2g 2 \_y

5

°*rO

6

ch2°fi ~(°)

o >^

7

/c_h 0 3 7

6

çhococh ch3

9

chococh-/ \

ch \—/

3

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<jhoco—

ch3 (fcoo,

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CWCH3

O

ch2ococh2ch3

0

/CH3

ch oçoch ^ j

2 s ^CH3

ch2ojoch2-(_)

çh-ojocb ch3°

wa ch_ 0

ÇHOjJO

ch3o

V"i

03

-c«2v_y'CH3

v

CH C0 Et 2 2

CH2co2C(CH3)3

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23

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-ch

V

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden, a) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

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OQ

^ *ch3 CO^

.{iii}

worin Q Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R2 entweder die in Formel (II) für R angegebene Bedeutung hat oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt und Ph Phenyl bedeutet;

b) durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

,(iv)

worin Q und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist;

c) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon, hergestellt gemäss a) oder b), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-X,(V)

worin R die obige Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder Tosyloxy darstellt und, wenn P eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R2 eine andere Bedeutung als R hat, Entfernen der Schutzgruppen Q und R2 und, wenn gewünscht, Überführen der erhaltenen Verbindung der Formet (I) in ein Salz hievon und/oder Überführen eines erhaltenen Salzes der Verbindung der Formel (!) in die freie Verbindung und/oder Überführen eines Salzes der Verbindung der Formel (I) in ein anderes Salz hievon.

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Bevorzugte Schutzgruppen Q für die Hydroxylfunktion sind Trimethylsilyi, tert.ButyIdimethylsilylr Te-trahydropyranyi, Allyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyioxycarbonyl. Wenn R2 eine andere Bedeutung als R hat und eine Carboxyschutzgruppe darstellt, ist es vorzugsweise Allyl, p-Nitrobenzyl oder p-Me-thoxybenzyl.

Die Bedingungen zum Entfernen dieser Schutzgruppen sind an sich bekannt.

Die Cyciisierung einer Verbindung der Formel (III) wird einfach durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Dioxan, bei Rückfluss- oder nahe Rückflusstemperatur durchgeführt.

Die Cyciisierung einer Verbindung der Formel (IV) wird durch Behandlung mit Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan, durchgeführt. Die Bedingungen für diese Cyciisierung, die davon abhängt, ob Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sind an sich bekannt und von C. Battistini et al. in Tetrahedron Lett. 25, 2595 (1984), und A. Yoshida et al. in chem.Pharm.Bull, 31,768 (1983), und den darin angegebenen Bezugsstellen detailliert angegeben.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung der Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofu-ran, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von -10 bis +40°C, vorzugsweise 0 bis +25°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (IV) können aus folgenden Azetidinonvorläufern

TJ*1

jr-m

2%

"rf co r2

(vi)

(vii)

(viii)

worin Q und R2 die obigen Bedeutungen haben und L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise Acetoxy, Benzyloxy, Phenylsulfonyl oder Chlor, bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Sie sind in folgendem Schema zusammengefasst:

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hs

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y~°CH2

OQ

(vii)

c1cch oc

It 2 O

(viii)

2) 0,

3Q

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Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII) und (Villi) sind bekannt oder können durch an sich bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.

Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze bieten die Vorteile hoher antibakterieller Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien in Kombination mit guten pharmakokinetischen Eigenschaften, wenn sie Menschen oder Säugetieren verabreicht werden. Auf Grund dieser Eigenschaften und ihrer recht vernachlässigbaren Toxizität kann bei der Behandlung von durch die genannten Mikroorganismen verursachten Erkrankungen ein ausgezeichneter therapeutischer Index erzielt werden.

Es wurde gefunden, dass die optische Reinheit von 6-(1'~Hydroxyäthyl)-methoxymethylpenem-3-car-bonsäurederivaten als Anteil des in einer Isomerenmischung vorhandenen Isomers mit (5R,6S,1'R)-Kon-figuration eine wesentliche Rolle in der Stärke, der Spektrumbreite und der chemoenzymatischen Stabilität des Produktes spielt. So zeigte das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I), als es mit der komplexen Mischung von racemischen Stereoisomeren verglichen wurde, die in der US-PS 4 272 437 geoffenbart ist, hergestellt, wie in dieser PS in Beispiel 36 beschrieben, in Abhängigkeit vom getesteten Stamm eine um einen Fatàor 8 bis 30 erhöhte in vitro-Wirksamkeit (Tabelle II). Ausserdem zeigte im Vergleich mit der bekannten Mischung die reine Verbindung der Formel (I) mit (5R,6S,1'R)-Konfiguration, die gemäss der Erfindung hergestellt wird, gegenüber bakteriellen ß-Lactamasen und renalen Dehydropepti-dasen eine hervorragende Stabilität und eine erheblich verbesserte chemische Stabilität über den gesamten pH-Bereich. Diese gefundenen Tatsachen wurden durch in vivo-Versuche (Tabelle III) bestätigt; tatsächlich zeigte, während das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Bekämpfung und Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursachten experimentellen Infektionen in der Maus zeigte, die bekannte Mischung unter den gleichen Versuchsbedingungen keine therapeutisch nützlichen Grade von Antimikrobenwirksamkeit. Als die beiden Produkte analysiert und verglichen wurden, wurde gefunden, dass die bekannte Mischung das Epimer mit (5R,6S,1'R)-Konfiguration in einem derart geringen Anteil enthielt, dass es durch NMR-Integration kaum messbar war. Diese Tatsache stimmt mit den für die epimere Mischung eines ähnlichen Penems veröffentlichten Ergebnissen überein, die von den gleichen Autoren über die gleiche Route erhalten worden war: Y. Ueda, A. Martel, M.-P. Daris, B. Belleau und M. Menard, CanJ.Chem. 60, 904, 1982. Es wurde gefunden, dass somit die Hauptkomponente des bekannten Produktes das 5,6-cis-1'R-Racemat war, d.h. ein äquimolarer Anteil der 5R,6R,1'R- und 5S,6S,1'S-Enantiomere.

Die Verbindungen der Formel (II), die Estermedikamentvorläufer der Verbindung der Formel (I) sind, bieten den Vorteil einer sehr günstigen Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Ihre hervorragende Absorption vom Gastrointestinaltrakt zusammen mit den guten pharmakokinetischen Parametern, die der Verbindung der Formel (I) eigen sind, die in vivo freigesetzt wird, führt zu höheren und längeren Pla-

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samaspiegeln im Vergleich mit anderen Penemestermedikamentvorläufern, beispielsweise mit der modernsten Verbindung dieser Art, FCE 22 891 (G. Franceschi et al., J. Antibiotics 36, 938, 1983). Dies geht aus Tabelle IV hervor, wo die Verbindungen Nr. 1 und Nr. 20 der vorliegenden Erfindung mit den entsprechenden Estermedikamentvorläufern von FCE 22 101, nämiich FCE 22 891 und FCE 23 761, verglichen sind.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen für Human- oder Veterinärverwendung, die die Verbindung der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Medikamentvorläuferester hievon enthalten.

Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die einen Medikamentvorläuferester, vorzugsweise einen der Formel (II), noch bevorzugter einen der in Tabelle I angegebenen, zusammen mit Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Zellulose und/oder Glycin, und Gleitmitteln, beispielsweise Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze hievon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten enthalten auch Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Po-lyvinylpyrrolidon, und, wenn gewünscht, Desintegriermittel, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz hievon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorbentien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süssstoffe.

Zur parenteralen Verwendung werden Infusionslösungen, vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, verwendet, wobei es möglich ist, diese vor der Verwendung beispielsweise aus gefriergetrockneten Präparaten herzustellen, die die Verbindung der Formel (!) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, vorzugsweise das Natrium-, Kalium- oder Argininsalz, enthalten, welches als solches oder zusammen mit einem Träger, beispielsweise Mannit, vorhanden sein kann.

Derartige Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Zusätze, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichmacher, Salze zum Regulieren des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen, die, wenn gewünscht, auch andere pharmakologisch wertvolle Substanzen enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Lösungs- oder Gefriertrocknungsverfahren, und enthalten etwa 0,1 bis 100%, insbesondere etwa 1 bis etwa 50%, oder im Fall von Lyophilisaten bis zu 100% aktiven Bestandteil.

In Abhängigkeit von der Art der Infektion und dem Zustand des infizierten Organismus beträgt die tägliche Dosis, die zum Behandeln eines Warmblüters (Mensch oder Tier) mit einer Masse von etwa 70 kg verwendet wird, 125 mg bis etwa 5 g.

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Tabelle II

In vitro antibakterielle Wirksamkeit der optisch reinen Verbindung der Formel (I), Natriumsalz, und der gemäss Beispiel 36 der US-PS 4 272 437 hergestellten, bekannten Stereoisomerenmlschung

Mikroorganismus in vitro MIC ôig/ml)

5R,6S,1'R-

Stereoisomeren-

Isomer mischung

Staphylococcus aureus Smith

0,09

0,78

S. aureus 39/2 Pen*

0,09

6,25

S. aureus 2 MR

3,12

>25

S. aureus 2101 MR

3,12

>25

S. aureus 5635 MR

0,19

3,12

S. epidermidis ATCC12 228

0,09

1,56

Streptococcus pyogenes ATCC 12 384

0,022

0,39

S. salivarius ATCC 9758

0,022

0,19

S, faecalis ATCC 6057

1,56

>25

S, faecalis 55

3,12

>25

S. faecium ATCC 8043

3,12

>25

Escherichia coli K12

0,39

6,25

E. coli R6K (TEM 1)

0,39

12,5

E. coli RP1 (TEM 2)

0,78

25

E. coli p453 (SHV-1)

0,39

6,25

E. coli R997 (HSM-1)

0,39

6,25

E. coli RGN238 (OXA-1)

0,78

12,5

E. coli R46 (OXA-2)

0,39

12,5

E. coli R57b (OXA-3)

0,39

6,25

E. coli B

0,39

6,25

E. coli B cef. R

0,78

>25

Salmonella typhi ATCC 14 028

0,39

6,25

Shigella flexneri ATCC 11 836

0,19

1,56

Klebsiella aerogenes 1522E

0,39

3,12

K. Aerogenes 1082 E cef. R

0,39

6,25

Enterobacter cloacae 1321E

0,39

3,12

E. cloacae P99 cef. R

0,39

6,25

E. aerogenes F46

0,78

12,5

E. aerogenes 225

0,78

25

Citrobacter freundii ATCC 8090

0,39

3,12

C. freundii 4051 cef. R

6,25

>25

Serratia marcescens ATCC 2902

6,25

>25

Acinetobacter calcoaceticus Bg 3

1,56

>25

A. calcolaceticus N 409

6,25

>25

Proteus mirabilis Ff 7474

0,78

12,5

P.rettgeri ATCC 925

1,56

>25

P. morganii ATCC 25 830

1,56

>25

P. vulgaris 51

0,39

6,25

Providencia stuartii Bs 60

3,12

>25

Pseudomonas aeruginosa 2598

>25

P. aeruginosa ATCC 19 660

>25

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Tabelle III

Therapeutische Wirksamkeit der optisch reinen Verbindung der Formel (I), Natriumsalz, und. eines repräsentativen Medikamentvorläuferesters hievon (Verbindung 20) gegen experimentelle Infektionen in der Maus

Infektionen

Therapie nach

ED50 (mg/kg, kumulative Dosis)

Infektion (h)

Natriumsalz3 Ester (Verb. 20)b

Staphylococcus aureus Smith

2

0,21

Escherichia coli G

0,5-1,5-6

6,7 13,1

^subkutane Verabreichung bWale Verabreichung

Tabelle IV PharmakDkiTietische Parameter von repräsentativen Medikamentvor-läuferestern der Verbindung der Formel (I) im Vergleich mit den entsprechenden Estern von FCE 22101

.(1)

Parameter

Verbindung•

Verbindung 1

Vergleich

Verbindung 20

Vergleich

(FCE 22891)

(FCÉ 23761)

(2)

AUC i.v. des Stanmedikaments

920

307

920

307

(jig. min/ml)

AUC os des Meditairentarorläufers

763

151

745

85

f3\

% Orale Bicrorfügbaxkeit

83

49

81

27

tj£ os Ç A

7

(min) C, ß

7

6

13

9,5

X)

Verbindung 1: X=OCH3> R=CH20C0CH3 » 20: X=0CH3> B= -CH^

Ço

Vergleichsverbindungen weisen X^OCONH^ auf

2) Bei 20 mg/kg in der Maus

3) % Orale Bioverfügbarkeit = (AÜC Qs) Medikamentvorläufer x wo

(AUC iv) Medikament

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Beispiel 1 :

Allyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat

727 mg (3S,4R)-1-[1-(AllyIoxycarbonyl)-l-(triphenylphosphoranyIiden)-methyl]-3-[ì(R)-tert.butyldime-thylsilyloxyäthyl]-4-(argentothio)-azetidin-2-on wurden in 20 ml trockenem CH3CN gelöst und mit 110 |xl Methoxyacetylchiorid behandelt. Nach Rühren während 10 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt, durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert und mit 5%igem wässerigem Na-triumhydrogencarbonat und dann zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und 90 min am Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann chromatographiert (230-400 Mesh Silikagel; Cyciohexan-Äthylacetat 80/20 als Eluiermittel), wobei 360 mg (87%) des Titelproduktes als gelbliches Öl erhalten wurden.

IR (CHCIa) v 1785,1700 cm-1.

NMR (90 MHz, CDCI3) S: 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J=<2 und 7 Hz), 4,23 (1 H, m), 4,5-4,8 (4H, m), 5,0-5,5 (2H, m), 5,56 (1H, d, J=<2Hz), 5,55-6,05 (1 H, m).

Beispiel 2:

Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat

Eine Lösung von 360 mg Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-

3-carboxylat in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde nacheinander mit 0,6 ml Essigsäure und 930 mg Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat unter Rühren behandelt.

Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann auf ein kleines Volumen eingeengt und auf Silikagel (Cyclohexan/Äthylacetat 1/1 als Eluiermittel) chromatographiert, wobei 250 mg des Titelproduktes als weisses Pulver erhalten wurden. UV (CHCI3) foiax 326 nm.

Beispiel 3:

AIIyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethyIpenem-3-carboxylat

Eine Lösung von 6,1 g (3S,4R)-1-[1-(Allyloxycarbonyl)-1-(triphenyIphosphoranyliden)-methylJ-3-[1(R)-hydroxyäthyl]-4-(argentothio)-azetidin-2-on in 250 ml trockenem Acetonitri! bei -10°C wurde mit 1,2 ml Methoxyacetylchiorid behandelt und dann 15 min bei 0°C gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt und die erhaltene Mischung über eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Blitzchromatographie des Rückstandes (Silikagel 230-400 Mesh; Hexan-Àthylacetat-Mischungen als Eluiermittel) ergab 4,2 g (3S,4R)-l-[1-(Allyloxycarbonyl)-1-(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-[1 (R)-hydroxyäthyl]-

4-(methoxyacetylthio)-azetidin-2-on als gelblichen Schaum.

Das oben hergestellte Produkt wurde in 250 ml Toluol gelöst und 2 h am Rückfluss gehalten. Der Rückstand wurde nach Kühlen und Entfernen des Lösungsmittels durch Silikagelchromatographie (Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen als Eluiermittel) gereinigt, wobei 2,5 g des Titelproduktes als weisses Pulver erhalten wurden. IR (KBr) v 1775,1705 cm-1.

UV (ÄtOH) W 326 nm.

Beispiel 4:

(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxy-methylpenem-3-carbonsäure-natriumsalz.

2,5 g Allyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyäthyI]-2-methoxymethytpenem-3-carboxylat, gelöst in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden nacheinander mit 1,05 g Natriumäthylhexanoat, 300 mg Triphenylphosphin und 100 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) behandelt. Es wurde 30 min gerührt, worauf TLC zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war.

40 ml Diäthyläther wurden zugesetzt und der Niederschlag durch Zentrifugieren isoliert. Das Rohmaterial wurde im Mindestanteil Wasser gelöst und durch Umkehrphasenchromatographie (LiChroprep® RP C-18 Merck; Wasser und dann Wasser-Aceton als Eluiermittel) gereinigt, die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 1,8 g Titeiprodukt als weisses Pulver erhalten wurden.

IR (KBr) v 1775,1600,1575 cm~i.

UV (H2O) Xmax 258 nm (e = 4044); W 306 nm (e = 6076).

NMR (200 MHz, D20) 5:1,30 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J=1,6 und 6,0 Hz), 4,25 (1H, m), 4,48 und 4,79 (2H, zwei d, J=14,0 Hz), 5,66 (1H, d, J=l,6 Hz).

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Beispiel 5:

Acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxyiat

258 mg (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxymethyl-penem-3-carbonsäure-natriumsaIz in 3 mi trockenem DMF wurden mit 145 mg Acetoxymethylbromid bei 0°C behandelt und dann 2 h bei Raumtemperaturgerührt.

Nach Aufteilen zwischen AcOÄt und 2%igem wässerigem NaHC03 wurde die organische Phase zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Zusatz von Diiso-propyiäther zum Rohprodukt ergab einen weissen Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde (220 mg).

!R (KBr) 53590,1780,1765,1715,1580 cm~\

UV (CHCI3) Xmax 327 nm.

NMR (CDCI3, 90 MHz) 5: 1,33 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,12 (3H, s), 2,3 (1H, bs, Aust. D20), 3,39 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J=<2 und 6,5 Hz), 4,17 (1H, m), 4,47 und 4,73 (2H, zwei d, J=16 Hz), 5,58 (1H, d, J=<2 Hz), 5,82 (2H, Zentrum von ABq).

Beispiel 6:

(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-ca-rboxylat

Eine Lösung von 258 mg (5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyäthyl]-2-methoxymethyipenem-3-carbonsäure-natri-umsalz in 3 ml trockenem DMF wurde mit 180 mg (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylbromid behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat/Wasser gegossen und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Behandlung des Rückstandes mit Diisopropyläther ergab 240 mg weisse Kristalle.

UV (CHCI3) Xmax 326 nm.

IR (KBr) V 3450,1820,1780,1725,1710 cm~\

NMR (CDCI3, 90 MHz) 5:1,32 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,37 (1H, bs, Aust. D20), 3,38 (3H, s), 3,69 (1H, dd, J=<2 und 6,5 Hz), 4,20 (1 H, m), 4,43 und 4,70 (2H, zwei d, J=16 Hz), 4,93 (2H, s), 5,60 (1H, d, J=<2 Hz).

Beispiel 7:

(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat

Schritt A

Zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (3S,4R)-3-[1(R)-TrimethylsiIyloxyäthyl]-4-methoxyacetylthioaze-tîdin-2-on in 35 ml trockenem Toluol bei 10°C wurden 1,8 ml Triäthylamin zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 2,7 g (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyloxalylchlorid in 10 ml Toluol. Die erhaltene Losung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser, 5%igem wässerigem Na-triumhydrogencarbonat und wieder Wasser gewaschen. Nach Trocknen über NasSCH wurde die organische Lösung auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. 4 ml Triäthyiphosphit wurden zugesetzt und die Lösung 5 h am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes über Silikagel (n-Hexan/Äthylacetat als Eluiermittel) ergaben 2,9 g (5-Me-thyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-(5R)6S)-6-[1(R)-trimethylsilyloxyäthyl]-2-methoxymethylpenem-3-carboxylat als farbloses Öl.

Schritt B:

Das obige Produkt wurde in 160 ml 95%igem Äthanol gelöst und 2 ml Essigsäure wurden zugesetzt. *

Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Zusatz von 50 ml Diisopropyläther ergab weisse Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden (2,0 g). 3

UV (CHCIs) Xmax 326 nm.

IR (KBr) v 3450,1820,1780,1725,1710,1580 cm"i.

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Claims

Patentansprüche

1. Im wesentlichen optisch reines (5R,6S,1'R)-Penem der Formel

'* ^co2H

CD

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Natriumsalz der Verbindung der Formel (I) ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Kaliumsalz der Verbindung der Formel (l) ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Salz der Verbindung der Formel (I) mit einem (C-i^-Alkylen)-amin, einem Benzylamin, einem Hydroxy-(Ci-4-alkyl)-amin, einem basischen aliphatischen Ester einer Carbonsäure oder einer basischen Aminosäure ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Argininsalz der Verbindung der Formel (I) ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die allgemeine Formel a) Acyloxymethyl oder1-(AcyIoxy)-äthyl,

b) Benzoyloxymethyl oder 1-(Benzoyloxy)-äthyl, entweder unsubstituiert oder ringsubstituiert durch eine freie, methylierte oder acetyiierte Hydroxy- oder Aminogruppe,

c) Aikoxycarbonyloxymethyl oder 1-(Alkoxycarbonyioxy)-äthyl,

d) 3-Phthalidyl,

e) 2-Oxo-l ,3-dioxolan-4-yl, gegebenenfalls durch eine Gi-4-Alkylgruppe in Stellung 5 substituiert,

f) (2-Oxo-l ,3-dioxolen-4-yi)-methyl, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder C-i-4-Alkylgruppe in

Stellung 5 substituiert,

g) eine Gruppe CH2CO2R', worin R' gerades oder verzweigtes Ci_+-Alkyl oder Benzyi ist, oder h) 2-Oxotetrahydrofuran-5-yl, gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe in Stellung 4 substituiert,

bedeutet, aufweist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Pivaloyloxymethyl, Propionyloxy-methyl, Cyclohexylacetoxymethyl, Cyclohexancarboxymethyl, Dipropylacetoxymethyl, 1-{Acetoxy)-äthyl, 1 -(Cyclohexylacetoxy)-äthyl, 1 -(1 -Acetylsa!icyIoxy)-äthyl, Methoxycarbonyloxymethyi, Athoxycarbonyl-oxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl, 1 -(Methoxycarbonyl-oxy)-äthyl, 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl, 1-(Bornyloxycarbonyloxy)-äthyI, 3-Phthalidyl, 2-Oxo-1,3-dioxo-ian-4-yl, (5-Methyi-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, Äthoxycarbonyi- methyi, tert.Butoxycarbonyl-methyl, (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl oder 2-Oxotetrahy-drofuran-5-yI ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (5R,6S,1'R) Acetoxymethyl-6 -(1-hydroxyäthyl)-2-methoxy-methylpenem-3-carboxyiat ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (5R,6S,1'R) (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-methoxymethylpenem-3-carboxylatist.

10. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen optisch reinen (5R,6S,1'R)-Penems der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel oh t

(ii)

worin R

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OQ

(III)

worin Q Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R2 entweder die für R in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, cyclisiert;

b) eine Verbindung der aligemeinen Formel worin Q und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y Sauerstoff oder Schwefel ist, cyclisiert; und c) falls Q eine Hydroxyschutzgruppe ist, diese abspaltet, den Rest R2 von der erhaltenen Verbindung entfernt und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon oder ein erhaltenes Salz in eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz überführt.

11. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen optisch reinen, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Esters eines (5R,6S,1'R)-Penems der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 ein Penem der Formel (I) oder ein Salz davon herstellt und die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat und X Chlor, Brom, Jod, Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifiuormethansuifonyloxy bedeutet, in einen unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Ester überführt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel aufweist.

13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels.

OQ

(iv }

cor 2

R-X, (V)

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