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PATENTANSPRÜCHE
1. Präparat zur Behandlung der Haut und des Bindegewebes ausserhalb des Bereiches Gynäkologie und Geburtshilfe, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Relaxin, Peptid-Homologe von Relaxin mit biologischer Relaxinaktivität oder Salze dieser Verbindungen enthält.
2. Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Präparat zur lokalen bzw. topischen Anwendung ist und dass es zusätzlich zu dem Wirkstoff noch mindestens ein phannazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthält.
3. Präparat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein auf die Hauf auftragbares Präparat ist, welches zur Behandlung von unerwünschten, bzw.
krankhaften Veränderungen der Haut und des Bindegewebes geeignet ist.
4. Präparat nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein auf die Haut auftragbares kosmetisches Präparat, insbesondere zur Behandlung von Alterungserscheinungen der Haut ist.
5. Präparat nach einem der Patentansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% an Relaxin oder eines Salzes des Relaxins, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates enthält.
6. Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu Relaxin oder eines Salzes des Relaxins noch einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff enthält, dessen Eindringung in die Haut und das Bindegewebe durch die Anwesenheit des Relaxins erleichtert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat zur Behandlung der Haut und des Bindegewebes ausserhalb des Bereiches der Gynäkologie und Geburtshilfe, das als Wirkstoff oder als Wirkstoffkomponente Relaxin oder Peptid Homologe von Relaxin mit biologischer Relaxinaktivität oder Salze dieser Verbindungen enthält.
Relaxin ist ein Polypeptidhormon, das vom Gelbkörper, also dem Corpus Luteum, und den Eierstöcken hauptsächlich während der Schwangerschaft und insbesondere kurz vor dem Geburtstermin gebildet wird. Dieses Polypeptidhormon hat keine östrogene Wirkung und keine progestionale Wirkung, sondern man nahm bisher an, dass seine physiologische Wirkung hauptsächlich darin besteht, die ligamentösen und muskulären Strukturen des Geburtskanals im kleinen Becken kurz vor dem Geburtstermin zu erweitern. Relaxin wurde bereits im Jahre 1926 beschrieben [siehe die Ver öffentlichung von Hisaw, in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 23, 661 (1926)1.
Neuere Arbeiten zeigten, dass das Relaxin ein Peptidhormon mit einem Molekulargewicht von etwa 6300 [siehe die Veröffentlichung von Bryant-Greenwood, Gillian D.: Relaxin as a New Hormone , in Endocrine Reviews 3, 62 (1982)1 ist. Es ist in seiner Struktur dem Insulin ähnlich und enthält so wie dieses mindestens eine Disulfidbindung, die von Cystin ausgeht.
Die biologischen Nachweismethoden für Relaxin beruhten auf seiner Wirkungsweise im gynäkologischen Bereich, und zwar wurde entweder eine Erweiterung der Schambeinfuge (Symphyse), also des interpubischen Gelenkspaltes, bei Mäusen oder Meerschweinchen bestimmt oder es wurde eine Hemmung der Uterusmotilität bei Ratten bzw. Meerschweinchen gemessen. Die physiologische Wirksamkeit des Relaxins in diesem gynäkologischen Bereich ist sehr hoch, denn eine Dosierung von 0,35 mg Relaxin pro kg Körpergewicht bewirkt eine Erweiterung der Schambeinfuge bei Mäusen und Meerschweinchen auf das Fünffache. Ausserdem lässt sich Relaxin auch mit radio-immunologischen Methoden (RIA) nachweisen.
Bisher wurde Relaxin zu therapeutischen Zwecken im gynäkologischen Bereich eingesetzt, und zwar zur Entspannung des Uterus und des Muttermundes, also der Cercix, und zur Erweiterung der Geburtswege.
Uberraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, dass Relaxin oder Peptidhomologe von Relaxin, die bei den erwähnten biologischen Nachweismethoden in gleicher Weise wirken wie Relaxin, und Vorstufen des Relaxins oder Salze dieser Verbindungen als Wirkstoff zur Behandlung der Haut und des Bindegewebes geeignet sind, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten und Alterungsprozessen der Haut und des Bindegewebes.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Präparat zur Behandlung der Haut und des Bindegewebes ausserhalb des Bereiches der Gynäkologie und Geburtshilfe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoff Relaxin, Peptidhomologe von Relaxin mit biologischer Relaxinaktivität oder Salze dieser Verbindungen enthält.
Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Präparat ist ein solches zur lokalen bzw. topischen Anwendung, das zusätzlich zu dem Wirkstoff noch ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Das bisher verwendete Relaxin wird hauptsächlich aus den Eierstöcken schwangerer Schweine oder Ratten gewonnen und es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die Veröffentlichungen von Sherwood, CD. and O'Byrne, E. M. mit dem Titel Purification and Characterization of Porcine Relaxin in Areh. Biochem. Biophys. 160, 185 (1974) und von Sherwood, O.D. mit dem Titel Purification and Characterization of Rat Relaxin , in Endocrinoly 104, 886 (1979) verwiesen. In jüngster Zeit wurden auch gentechnologische Herstellungsmethoden für Relaxin beschrieben, und es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichungen von Hudson, P. et al. mit dem Titel Structure of a genomic clone encoding biologically active relaxin in Nature 301, 628 (1983) verwiesen.
Es ist anzunehmen, dass durch diese neuen Herstellungsverfahren nun das Relaxin wesentlich wirtschaftlicher erzeugbar ist und im Handel erhältlich sein wird.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung betrifft diese ein Präparat, das auf die Haut auftragbar ist und zur Behandlung der Haut und des darunter liegenden Bindegewebes geeignet ist. Ein bevorzugtes derartiges Präparat ist ein kosmetisches Präparat zur Hautbehandlung, welches zu einer Regeneration und Verjüngung der Haut führte indem die Bindegewebsstrukturen aufgelockert und erweicht wurden und das gealterte Bindegewebe unter dem Einfluss dieses kosmetischen Präparates bezüglich seiner kollagenen Fibrillen, der Grundsubstanz und dem Flüssigkeitsgehalt die Charakteristiken von jüngerem Gewebe annahm. Es kommt zur Verhinderung von Runzeln und Hautfalten und zu einer Normalisierung der Hautkonsistenz, wobei übermässige Hautschlaffheit und -spannung beeinflusst werden.
Relaxin kann somit zur Erhaltung, Verbesserung, Pflege und Wiederherstellung der normalen Hautbeschaffenheit und zur Verhütung und Behandlung von Alterungserscheinungen der Haut lokal eingesetzt werden.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemässen Relaxin enthaltenden Präparate auf die Haut und das darunter liegende Bindegewebe führen jedoch dazu, dass die fraglichen Präparate auch zu therapeutischen Behandlungen der Haut herangezogen werden können, wobei auch in diesem Falle eine lo
kale (topische) Anwendung bevorzugt ist durch direkte Auftragung des Präparates auf die Haut, die erkrankte Haut oder die verletzte Haut. In diesem Zusammenhang wurden insbesondere gute Erfolge bei der Behandlung von Keloiden und unschön verheilten Narben, also hypertrophischen Narben erzielt. Es zeigte sich auch, dass eine unschöne Narbenbildung dadurch verhindert werden kann, dass man die erfindungsgemässen Präparate als Wundheilsalbe einsetzt, wobei durch die Anwesenheit des Relaxins oder der genannten Relaxinhomologen oder Vorstufen des Relaxins die Ausbildung eines derben unschönen Narbenkeloides verhindert oder ein solches zur Rückbildung gebracht wird. Die nachgewiesene Stimulierung der Fibroblasten Proliferation trägt zur Verbesserung der Wundheilung und zum beschleunigten Verschluss von Geschwüren (Ulcera) bei.
Die Ausbildung von Unebenheiten der Haut, insbesondere an den Oberschenkeln und am Bauch, wird mit dem Ausdruck Orangenhaut oder Cellulitis bezeichnet. Auch diese unerwünschten Hautveränderungen können mit Hilfe der erfindungsgemässen Präparate erfolgreich behandelt werden, wobei auch in diesem Falle eine topische Anwendung durch Auftragung der entsprechenden Präparate auf die erkrankten Hautpartien bevorzugt ist.
In der Schwangerschaft, aber auch bei Nicht-Schwangeren können sogenannte Striae distensae auftreten, d. h. zunächst blaurötliche und später gelblichweisse Streifen der Haut, die durch eine Schädigung der elastischen Fasern hervorgerufen werden. Auch diese unerwünschte Veränderung der Haut kann durch die erfindungsgemässen Präparate mit Erfolg behandelt werden und es konnte innerhalb von wenigen Wochen Behandlungszeit eine Erholung der geschädigten elastischen Fasern und damit ein allmähliches Verschwinden der gelblichweissen Streifen festgestellt werden.
Wie bereits erwähnt wurde, werden durch den in den erfindungsgemässen Präparaten enthaltenen Wirkstoff, nämlich das Relaxin, dessen Salze oder der genannten verwandten Verbindungen oder Vorstufen, die Bindegewebstrukturen aufgelockert und erweicht. Diese Auflockerung und Erweichung kann sich auch auf under der Haut gelegene Bindegewebstrukturen auswirken, wobei Verhärtungen und Schrumpfungen von Aponeurosen und Ligamenten beeinflusst werden. So sind auch mit Hilfe der erfindungsgemässen Präparate arthritische und arthrotische Prozesse behandelbar, die mit Schrumpfungen von Ligamenten und der Gelenkkapsel einhergehen.
Durch die Bindegewebe auflockernde Wirkung des Rela xins kann auch die Eindringung, d. h. die Permeation von auf die Haut gebrachten anderen Wirkstoffen, in die darunter gelegene Struktur erleichtert und verbessert werden. Bevorzugte erfindungsgemässe Präparate enthalten also zusätzlich zu Relaxin, Peptidhomologen von Relaxin mit biologischer Relaxinaktivität, Vorstufen des Relaxins oder Salze dieser Verbindungen noch einen weiteren Wirkstoff. beispielsweise ein Medikament, und wenn derartige Präparate lokal, bzw. topisch angewandt werden, dann wird so. im Vergleich mit entsprechenden Präparaten die kein Relaxin enthalten, eine raschere Eindringung des zweiten Medikamentes in die darunter liegenden Strukturen erreicht.
Typische Beispiele für Erkrankungen des Bindegewebes.
die mit Hilfe der erfindungsgemässen Präparate erfolgreich behandelt werden können, sind die folgenden:
Die Dupuytren'sche Kontraktur. nämlich eine Beugungskontraktur der Finger durch Verhärtung und Schrumpfung der Palmaraponeurose, also der fächerförmigen Verbreitung der Sehne des Muskels Palmaris in der Hohlhand.
wobei sich bei dieser Erkrankung harte Stränge und Knoten ausbilden.
Myogelosen (Hartspann), nämlich Muskelverhärtungen.
die bei Druckeinwirkung schmerzhaft sind und bei denen die Ursache nicht immer bekannt ist.
Fibrositiden, nämlich Erkrankungen, bei denen eine zu starke Vermehrung des Bindegewebes auftritt. Zu diesen Gewebsverhärtungen infolge von Bindegewebsvermehrungen gehört auch die Induratio penis plastica. nämlich eine durch solche Bindegewebsvermehrung hervorgerufene Verhärtung des Penis.
Die oben genannten Krankheiten waren bei bisher durchgeführten medikamentösen Behandlungsverfahren ausgesprochen resistent. In vielen Fällen mussten bisher operative Eingriffe vorgenommen werden, weil durch medikamentöse Behandlung keine Besserung erzielt werden konnte.
Auch die weiter oben im einzelnen besprochenen Erkrankungen der Haut waren mit bisher bekannten Medikamenten oder kosmetischen Mitteln nur schwierig oder kaum zu beseitigen.
Überraschenderweise konnte mit Hilfe der erfindungsgemässen Präparate bei der Behandlung der oben erwähnten krankhaften Zustände oder unerwünschten Zustände oft schon innerhalb weniger Wochen eine deutliche Besserung oder sogar eine nahezu vollständige Heilung. beziehungsweise Beseitigung der unerwünschten Zustände erreicht werden.
Relaxin ist im leicht sauren pH-Bereich relativ gut in Wasser löslich. Bekanntlich ist die Einhaltung eines leicht sauren pH-Bereiches bei kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten, die auf die Haut aufgetragen werden, wünschenswert. Wenn die erfindungsgemässen Präparate wässrige Lotionen oder Gelformulierungen sind, dann weisen diese vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 6,0, beispielsweise 5,5, auf. Auch bei erfindungsgemässen Präparaten auf Basis von Ol in Wasser-Emulsionen oder Wasser in Ol-Emulsionen liegt der pH-Wert der wässrigen Phase vorzugsweise in dem angegebenen Bereich.
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PATENT CLAIMS
1. Preparation for the treatment of the skin and connective tissue outside the field of gynecology and obstetrics, characterized in that it contains relaxin as an active ingredient, peptide homologs of relaxin with biological relaxin activity or salts of these compounds.
2. Preparation according to claim 1, characterized in that it is a preparation for local or topical use and that it contains, in addition to the active ingredient, at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier material.
3. A preparation according to claim 1 or 2, characterized in that it is a preparation which can be applied to the pile and which is used to treat unwanted or
pathological changes in the skin and connective tissue is suitable.
4. A preparation according to claim 3, characterized in that it is a cosmetic preparation which can be applied to the skin, in particular for the treatment of signs of aging of the skin.
5. Preparation according to one of claims 2 to 4, characterized in that it contains 0.1 to 90 wt .-%, preferably 5 to 30 wt .-% of relaxin or a salt of relaxin, based on the total weight of the preparation.
6. Preparation according to one of claims 1 to 5, characterized in that it contains, in addition to relaxin or a salt of relaxin, another pharmaceutical active substance, the penetration of which into the skin and the connective tissue is facilitated by the presence of the relaxin.
The present invention relates to a preparation for the treatment of the skin and connective tissue outside the field of gynecology and obstetrics, which contains relaxin as an active ingredient or active ingredient component or peptide homologue of relaxin with biological relaxin activity or salts of these compounds.
Relaxin is a polypeptide hormone that is formed by the luteal body, i.e. the corpus luteum, and the ovaries mainly during pregnancy and especially shortly before the birth date. This polypeptide hormone has no estrogenic effect and no progressive effect, but it has previously been assumed that its physiological effect mainly consists in expanding the ligamentous and muscular structures of the birth canal in the small pelvis shortly before the birth date. Relaxin was already described in 1926 [see Hisaw's publication in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 23, 661 (1926) 1.
Recent work has shown that the relaxin is a peptide hormone with a molecular weight of approximately 6300 [see the publication by Bryant-Greenwood, Gillian D .: Relaxin as a New Hormone, in Endocrine Reviews 3, 62 (1982) 1. Its structure is similar to that of insulin and, like this, contains at least one disulfide bond that originates from cystine.
The biological detection methods for Relaxin were based on its mode of action in the gynecological area, namely either an expansion of the pubic symphysis (symphysis), i.e. the interpubic joint space, was determined in mice or guinea pigs, or an inhibition of uterine motility in rats or guinea pigs was measured. The physiological effectiveness of the relaxin in this gynecological area is very high, because a dosage of 0.35 mg relaxin per kg body weight causes the pubic symphysis in mice and guinea pigs to be expanded fivefold. Relaxin can also be detected using radio-immunological methods (RIA).
So far, Relaxin has been used for therapeutic purposes in the gynecological area, namely to relax the uterus and cervix, i.e. the cercix, and to expand the birth paths.
Surprisingly, it has now been found that relaxin or peptide homologues of relaxin, which act in the same way as relaxin in the biological detection methods mentioned, and precursors of relaxin or salts of these compounds are suitable as an active ingredient for the treatment of the skin and of the connective tissue, for example for the treatment of diseases and aging processes of the skin and connective tissue.
The present invention therefore relates to a preparation for the treatment of the skin and the connective tissue outside the field of gynecology and obstetrics, which is characterized in that it contains relaxin as active ingredient, relaxin peptide homologue with biological relaxin activity or salts of these compounds.
A preferred preparation according to the invention is one for local or topical use which, in addition to the active ingredient, also contains a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
The relaxin used up to now is mainly obtained from the ovaries of pregnant pigs or rats and it is in this connection, for example, on the publications by Sherwood, CD. and O'Byrne, E. M., entitled Purification and Characterization of Porcine Relaxin in Areh. Biochem. Biophys. 160, 185 (1974) and by Sherwood, O.D. with the title Purification and Characterization of Rat Relaxin, in Endocrinoly 104, 886 (1979). Recently, relaxin gene technology manufacturing methods have also been described, and in this context, reference is made to the publications by Hudson, P. et al. with the title Structure of a genomic clone encoding biologically active relaxin in Nature 301, 628 (1983).
It can be assumed that the relaxin can now be produced much more economically through these new production processes and will be commercially available.
According to a preferred embodiment of the invention, this relates to a preparation that can be applied to the skin and is suitable for treating the skin and the connective tissue underneath. A preferred preparation of this type is a cosmetic preparation for skin treatment which leads to regeneration and rejuvenation of the skin by loosening and softening the connective tissue structures and the aged connective tissue under the influence of this cosmetic preparation with regard to its collagen fibrils, the basic substance and the liquid content, the characteristics of younger tissue adopted. Prevention of wrinkles and skin folds and a normalization of the skin consistency occurs, whereby excessive skin flaccidity and tension are influenced.
Relaxin can therefore be used locally to maintain, improve, care for and restore normal skin texture and to prevent and treat aging signs of the skin.
The mode of action of the preparations containing relaxin according to the invention on the skin and the connective tissue underneath, however, mean that the preparations in question can also be used for therapeutic treatments of the skin, in which case lo
kale (topical) application is preferred by direct application of the preparation to the skin, the diseased skin or the broken skin. In this context, particularly good results have been achieved in the treatment of keloids and unsightly healed scars, i.e. hypertrophic scars. It was also found that unsightly scar formation can be prevented by using the preparations according to the invention as wound healing ointment, with the presence of the relaxin or the relaxin homologs mentioned or relaxant precursors preventing the formation of a coarse unsightly scar keloid or causing it to regress becomes. The proven stimulation of fibroblast proliferation contributes to the improvement of wound healing and the accelerated closure of ulcers (ulcers).
The formation of unevenness in the skin, especially on the thighs and on the abdomen, is referred to as orange peel or cellulite. These undesirable skin changes can also be successfully treated with the help of the preparations according to the invention, in which case topical application by applying the corresponding preparations to the diseased areas of the skin is also preferred.
So-called striae distensae can occur during pregnancy, but also in non-pregnant women. H. initially blue-red and later yellowish-white streaks of the skin, which are caused by damage to the elastic fibers. This undesirable change in the skin can also be successfully treated by the preparations according to the invention and a recovery of the damaged elastic fibers and thus a gradual disappearance of the yellowish-white stripes could be found within a few weeks of treatment.
As already mentioned, the connective tissue structures are loosened and softened by the active ingredient contained in the preparations according to the invention, namely relaxin, its salts or the related compounds or precursors mentioned. This loosening and softening can also affect connective tissue structures under the skin, whereby hardening and shrinkage are influenced by aponeuroses and ligaments. Thus, the preparations according to the invention can also be used to treat arthritic and arthrotic processes which are accompanied by shrinkage of ligaments and the joint capsule.
Due to the connective tissue loosening effect of the relax, the penetration, d. H. the permeation of other active ingredients applied to the skin, into the underlying structure are facilitated and improved. Preferred preparations according to the invention thus contain, in addition to relaxin, peptide homologs of relaxin with biological relaxin activity, precursors of relaxin or salts of these compounds, a further active ingredient. For example, a drug, and if such preparations are applied locally or topically, then it will. in comparison with corresponding preparations that do not contain Relaxin, the second medication penetrates more quickly into the underlying structures.
Typical examples of connective tissue disorders.
The following can be successfully treated using the preparations according to the invention:
Dupuytren's contracture. namely a flexion contracture of the fingers through hardening and shrinking of the palmar aponeurosis, i.e. the fan-shaped spreading of the tendon of the palmaris muscle in the palm.
whereby hard strands and knots develop in this disease.
Myogeloses (hard tension), namely muscle hardening.
which are painful when exposed to pressure and where the cause is not always known.
Fibrositis, namely diseases in which there is an excessive increase in connective tissue. Induration penis plastica also belongs to these hardened tissues as a result of connective tissue growth. namely a hardening of the penis caused by such connective tissue growth.
The above-mentioned diseases have been extremely resistant to previous drug treatment procedures. In many cases, surgical interventions had to be carried out so far because no improvement could be achieved through drug treatment.
The diseases of the skin discussed in detail above were also difficult or difficult to eliminate with previously known medicaments or cosmetic agents.
Surprisingly, with the help of the preparations according to the invention, a significant improvement or even an almost complete healing could often be achieved within a few weeks in the treatment of the above-mentioned pathological conditions or undesirable conditions. or elimination of the undesirable conditions.
Relaxin is relatively readily soluble in water in the slightly acidic pH range. As is known, it is desirable to maintain a slightly acidic pH range in the case of cosmetic and pharmaceutical preparations which are applied to the skin. If the preparations according to the invention are aqueous lotions or gel formulations, then these preferably have a pH in the range from 4.5 to 6.0, for example 5.5. In the case of preparations according to the invention based on oil in water emulsions or water in oil emulsions, the pH of the aqueous phase is preferably in the range given.