[go: up one dir, main page]

CH666679A5 - Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. - Google Patents

Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. Download PDF

Info

Publication number
CH666679A5
CH666679A5 CH4173/85A CH417385A CH666679A5 CH 666679 A5 CH666679 A5 CH 666679A5 CH 4173/85 A CH4173/85 A CH 4173/85A CH 417385 A CH417385 A CH 417385A CH 666679 A5 CH666679 A5 CH 666679A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
formula
agents
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CH4173/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Lang
Jean Maignan
Serge Forestier
Serge Restle
Alain Lagrange
Braham Shroot
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of CH666679A5 publication Critical patent/CH666679A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/40—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals
    • C07C15/56—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals polycyclic condensed
    • C07C15/58—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts substituted by unsaturated carbon radicals polycyclic condensed containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/788—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic with keto groups bound to a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

DESCRIPTION
L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués en 2 du naphtalène ainsi que deux 20 procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et dans le traite-25 ment des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, ainsi que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. En outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, 3o ou dans le traitement du psoriasis rhumatoïde, ainsi que dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie [voir à cet égard 35 la publication «experientia», volume 34, pages 1105-1119 (1978)]; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde». On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présen-4o taient également une action de type rétinoïde, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché. Voir à cet égard «Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica», janvier-février 1980,15, N° 1, pp. 9-15); 45 P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I):
•co2c2h5
(I)
La titulaire a antérieurement constaté que l'on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante comportant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoïde de ces 60 produits.
On a maintenant constaté, selon l'invention, que l'on pouvait aussi, avec une chaîne substituante comportant un noyau benzéni-que, remplacer le noyau méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène par un noyau naphtalénique, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de 65 type rétinoïde de ces composés.
L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II):
666 679
4
R, ?=
Vv'sci
X.
f'6
c --R
11
(II)
-2
-so2-n
/]
■Rv rs où R, représente un radical alkyle Ct-C6 et R8 soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle C]-C6;
Rx ! pouvant enfin représenter un radical de formule (IV):
-CH2OR8
Parmi les composés préférés, on peut mentionner ceux correspondant à la formule (II) dans laquelle Rl5 R2, R3, R4, Rs, R6, R12, a et b ont les valeurs ou significations indiquées ci-dessus et dans laquelle Rn signifie — COR9, R9 représentant un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore le radical —OR10, R10 étant défini comme précédemment.
Parmi les composés de formule (II) plus particulièrement préférés, on peut mentionner ceux représentés par la formule (A) suivante:
et les isomères et les sels correspondants, formule dans laquelle:
— a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 ;
— Ri, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux, ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en CrC6 ou un radical alcoxy Cj-C,*;
— R6 représente un radical alkyle Cj-Q;
— R5 et R12 représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle C]-C6, sous réserve que Rs ne peut représenter l'hydrogène si a = b = 0;
— R, ] représente un groupement —COR, dans lequel R9 représente:
a) un atome d'hydrogène; un radical alkyle Ci-C6; un radical amino; un radical arylamino ou un radical benzylamino éventuellement substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique; un radical al-kyl(C,-C6)amino; un radical dialkyl(C1-C6)amino, les chaînes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou des groupements hydroxyle et/ou être interrompues par un hétéroatome, le groupement — COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un aminoacide ou de la glucosamine;
b) un radical OR10 où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle CrC6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical aryle ou benzyle substitué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre tel que le glucose ou le mannitol; R, i pouvant représenter, en outre, si b = 0, un radical hydroxyle, un radical alcoxy CVC4, un radical alkyle C^Cg, un radical alkyl(C,-C6)thio, un radical alkyl(C1-C6)sulfinyle, un radical alkyl(C,-C6)sulfonyle, un radical Sulfonamide de formule (III):
30
dans laquelle:
— R5, R6, R12, a et b sont définis comme précédemment;
— R3 désigne un radical alcoxy en Ct-C4;
— R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en Cj-C4;
— Rj i prend la signification — COR9, R9 représentant un radical amino; alkylamino; dialkylamino; arylamino ou benzylamino éventuellement substitué(s); le reste d'une amine hétérocyclique, d'un aminoacide ou de la glucosamine; la chaîne alkyle des radicaux alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être susbtituée par un ou des groupements hydroxyle et/ou interrompue par un hétéroatome; ou encore un radical —OR10, Ri0 étant défini comme précédemment.
L'invention a également pour objet un premier procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon ce premier procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-1') alkyl-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction:
R représentant la chaîne substituante de formule (V):
(IV)
50
formule dans laquelle Rs a la signification ci-dessus indiquée.
Parmi les radicaux alkyle Ct-C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux Rj à R12 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle et, de préférence, pour Rj, R2, R4, R5, R6 et R12, le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substitués ou non, particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R9 et R10, on préfère le radical phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6.
Les composés de formule (II) peuvent se présenter sous la forme de leurs sels ; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention concerne aussi les isomères des composés de formule (II) et de leurs sels.
Rs
'c-I
H
■C
c I
H J
<1t
(v)
où Rs, R12, Rll5 a et b ont les significations indiquées précédemment.
L'invention a également pour objet un deuxième procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II) selon lequel on 60 utilise une réaction de Wittig modifiée. Selon ce deuxième procédé, on fait réagir un acyl-2 naphtalène de formule (VI):
(VI)
5
666679
sur un dérivé phosphoné de formule (VII):
R'CK
\P-CH2R (VII)
R'CK II O
ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII):
R-CH2-P(C6HS)3X- (VIII)
formules dans lesquelles Rj, R2, R3, R4, Rs et R ont les significations précédemment indiquées, X représente un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle CrC4.
Dans le premier procédé de préparation mentionné ci-dessus, les sels de (triphénylphosphonium-1') alkyl-2 naphtalène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante:
a) dans une première étape, on acyle le noyau naphtalène par une réaction de Friedel et Craft;
b) dans une deuxième étape, on réduit l'acylnaphtalène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant;
c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool le tribro-mure de phosphore pour obtenir le (bromo-1' alkyl)-2 naphtalène;
d) dans une quatrième étape, on fait agir environ un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré.
L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le schéma opératoire ci-dessous:
NaBH.
Al Cl
R
R
PBr3
J? BZ
Les aldéhydes qui sont utilisés dans le premier procédé de préparation susmentionné sont des produits commerciaux ou des produits connus que l'on prépare suivant des méthodes connues.
Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés purs eis et trans.
Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action de type rétinoïde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, co-médoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leuco-plasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoïde. Ces composés peuvent être aussi utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire du collagène. Ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les UV (carcinogenèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu («Dermatologica», 169, N" 4 (1984), «A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat», M. Bouclier et al.). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par Bonne et al. dans «International Journal of Cosmetic Science», 3, 23-28 (1981). Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agents co-médolytiques par Van Scott, en 1972, et fondée sur l'image histolo-gique. Dans ce test, le composé de l'exemple 11, à une concentration de 0,1% dans l'acétone, s'est révélé très actif.
L'invention porte donc également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (II).
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, on observe qu'ils présentent une bonne activité sur une très grande gamme de dilutions; on peut utiliser, notamment, des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005 à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque cela est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1 % en poids.
Les compositions topiques se présentent, avantageusement, sous forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie en-térale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à, raison d'environ 2 |ig jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance active.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 (ig jusqu'à 2 mg par jour et par kilo de poids corporel;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 679
6
un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance active par ml.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Les composés de formule (II) selon l'invention, leurs isomères et leurs sels, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour la protection et le traitement des effets néfastes du soleil, ainsi que dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes,
savons, shampooings ou analogues.
La concentration en composé(s) de formule (II), et/ou en isomè-re(s) et/ou en sel(s) de ce (ces) composé(s), dans ces compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans le traitement des désordres sus-indiqués, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment:
— des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée;
— des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets français Nos 1472021,1505 874,1560250, 2 002 461, 2 035 799, 2011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991,
2133992, 2139876, 2158018,2296406, 2428436,2446277, 2 447 189, 2 468 362 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 332418 et, en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la thioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle;
— des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
N° 2 862 921 ou la demande de brevet français N° 85-05785, la néo-mycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3, telles que décrites dans le brevet français N° 2492376;
— des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1), le phénytoïn (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), l'iodure d'oxapro-panium ou encore l'anthraline et ses dérivés;
— des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens);
— des caroténoïdes et, notamment, le P-carotène;
— des agents antipsoriasiques comme les acides eicosatétra-ynoï-que-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés, tels que ceux décrits dans les brevets français Nos 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934, 2 499 556 ou les demandes de brevet français Nos 84-09203 et 84-10324, ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4299 846, les dérivés naphtaléniques et naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4229478, le brevet européen N° 7985 ou dans le «J.I.D.», 84 (4.) 358(1985).
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français Nos 1 179 387 ou 2 528 420, et des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy-toluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
Les exemples A et B, qui sont ci-après décrits, ne font pas partie de l'invention et correspondent à la préparation respectivement du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène et du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphospho-nium-1' éthyl)-2 naphtalène, qui sont utilisés comme matières premières pour les exemples de préparation des composés de formule (II) selon l'invention.
Les exemples de préparation 1 à 14 conduisent à des composés selon l'invention ayant tous la structure trans.
Exemple A
Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' èthyl)-2 naphtalène
Première étape: préparation de l'acètyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène
A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 moles) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ 1 heure, par petites portions, 100 g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est maintenue pendant 5 heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors versé sous agitation dans l'eau.
La phase organique est décantée, lavée jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magnésium.
Par évaporation à l'évaporateur rotatif du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisation dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène.
Deuxième étape: préparation du diméthyl-6,7 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène
A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute, par petites fractions,
deux équivalents de borohydrure de sodium. A l'aide d'un bain de glace, la température est maintenue inférieure à 50° C. Une heure après la fin de l'addition, la totalité du produit de départ est transformée.
On ajoute alors au mélange 400 cm3 d'eau. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un liquide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue.
Troisième étape: préparation du (bromo-1' éthylj-2 diméthyl-6,7 naphtalène
A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm3 de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm3 de dichlorométhane, de 50 g de l'alcool préparé à la deuxième étape.
Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naph talène.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
666679
Quatrième étape:préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphényl-phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène
A une solution de 50 g du composé préparé à la troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à la température ordinaire, 1,1 équivalent de triphénylphosphine. Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché.
On obtient ainsi 90 g de bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphos-phonium-1' éthyl)-2 naphtalène.
Exemple B
Préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphos-phonium-1' éthyl)-2 naphtalène
Première étape: préparation de l'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène
Ce produit est préparé à partir du diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène que l'on synthétise suivant ime méthode décrite par M. Fetizon et N.T. Anh, «Bull. Soc. Chim. Fr.», 3028 (1965).
A une suspension de 70 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 800 cm3 de chlorure de méthylène, agitée à 0° C sous atmosphère inerte, on introduit goutte à goutte une solution contenant un mélange de 65 g de diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène et de 24,8 cm3 de chlorure d'acétyle dans 300 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est agité 4 heures à température ordinaire puis abandonné une nuit. Le lendemain, il est versé sur de la glace pilée et extrait trois fois à l'aide de 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau bicarbonatée puis à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à environ 200 cm3. Par refroidissement de la solution, 25,5 g de produit cristallisé sont isolés. Au filtrat, on ajoute de l'hexane et on isole 10 g de produit supplémentaire. En solution reste le diméthyl-1,4 méthoxy-3 naphtalène n'ayant pas réagi.
L'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène ainsi isolé est une poudre blanche fondant à 118° C. Son spectre de résonance magnétique nucléaire lH correspond à la structure attendue.
Deuxième étape: préparation du diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène
A une suspension agitée à 0° C de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène dans 1 litre de méthanol, on ajoute par petites portions 14,2 g de borohydrure de sodium de façon que la température ne dépasse pas 5° C. L'agitation est ensuite maintenue à cette température pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est abandonné à la température ambiante une nuit et versé ensuite sur de la glace pilée. Le méthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré puis séché. On obtient 48 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 78° C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspondant à la structure attendue.
Troisième étape: préparation du bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-l' èthyl)-2 naphtalène
A un mélange de 40 g de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (hydroxy-1' éthyl)-2 naphtalène et de 45,6 g de triphénylphosphine dans 1,5 litre de méthanol agité à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 19,7 cm3 d'acide bromhydrique à 48%. A la fin de l'addition, le mélange est encore agité pendant 5 heures puis abandonné une nuit.
Le méthanol est éliminé sous pression réduite. Le produit obtenu sous la forme d'un liquide visqueux est solubilisé dans le minimum de dichlorométhane. La solution est alors versée, sous agitation,
dans de l'éther éthylique glacé. Le sel attendu cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 83 g de bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphénylphosphonium-l' éthyl)-2 naphtalène.
Ce sont des cristaux jaune pâle de point de fusion-décomposition 145° C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H correspond à la structure attendue.
Exemple 1
Préparation du (méthyl-4' p-méthylstyryl)-2 naphtalène
Un mélange de 7,5 g de bromure de (triphénylphosphonium-l') éthyl-2 naphtalène (0,015 mole), de 2 cm3 de paratoluylaldéhyde (1,1 équivalent), de 4,2 g de carbonate de potassium (2 équivalents) dans 75 cm3 d'isopropanol est porté sous agitation à une température d'environ 80° C. L'évolution de la réaction est suivie par Chromatographie sur plaque. Trois heures de chauffage sont nécessaires pour transformer la majorité du produit de départ. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Par refroidissement du filtrat, le produit cristallise. Il est essoré, dissous dans le minimum de chlorure de méthylène et déposé en solution sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution au chlorure de méthylène, on obtient 2,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 109° C.
Analyse élémentaire pour C20H18 :
Calculé: C 92,98 H 7,02%
Trouvé: C 92,67 H 7,04%
Exemple 2
Préparation du (méthoxy-4' ß-methylstyryl)-2 naphtalène
Un mélange de 5,5 g de bromure de (triphénylphosphonium-l') éthyl-2 naphtalène (0,011 mole) de 1,6 cm3 de paraanisaldéhyde (0,013 mole), de 3,8 g de carbonate de potassium (2,5 équivalents) dans 50 cm3 d'isopropanol est porté à une température d'environ 80° C pendant 8 heures, temps au bout duquel la majorité de produit de départ est transformée.
Le mélange réactionnel est filtré à chaud et le carbonate de potassium est rincé à l'isopropanol. Le filtrat est refroidi à 0° C. Le produit cristallisé est essoré, dissous dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est déposée sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 2 g de (méthoxy-4' P-méthylstyryl)-2 naphtalène fondant à 141° C.
Analyse élémentaire pour C20H18O:
Calculé: C 87,56 H 6,61%
Trouvé: C 87,02 H 6,62%
Exemple 3
Préparation du (méthylthio-4' ß-méthylstyryl)-2 naphtalène
A partir du mélange de 25 g de bromure de (triphénylphosphonium-l') éthyl-2 naphtalène, de 7,2 cm3 de méthylthio-4 benzaldé-hyde, de 13,8 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 d'isopropanol porté à 80° C pendant 3 heures, on obtient, après évaporation du solvant, un solide que l'on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Après évaporation à sec, sous pression réduite, du solvant, on obtient 10,7 g d'un solide blanc, qui est recristallisê dans le toluène. On isole ainsi 6,5 g de (méthylthio-4' p-méthylstyryl)-2 naphtalène pur fondant à 161° C.
Analyse élémentaire pour C20H18S:
Calculé: C 82,71 H 6,25 S 11,04%
Trouvé: C 83,08 H 6,29 S 10,57%
Exemple 4
Préparation du (mêthylsulfonyl-4' ß-methylstyryl)-2 naphtalène
Dans un premier stade, on prépare le méthylsulfonyl-4 benzaldé-hyde.
A une solution de 5 cm3 d'acide formique, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 2,1 équivalents d'eau oxygénée à 30%. La réaction est exothermique et la température s'élève jusqu'à 75° C. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 679
8
l'addition. A la température ambiante, la sulfone attendue est cristallisée. Elle est essorée, lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée.
On obtient ainsi 4,5 g de méthylsulfonyl-4 benzaldéhyde pur.
Un mélange de 2,2 g de cette sulfone, de 5 g de bromure de (tri-phénylphosphonium-1') éthyl-2 naphtalène, de 2,5 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 d'isopropanol est porté à une température de 80° C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le carbonate de potassium est extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 1,5 g de produit brut. L'isopropanol du filtrat est refroidi. Le produit cristallise; il est essoré et séché. On obtient ainsi 1 g de produit.
2,5 g de (méthylsulfonyl-4' P-méthylstyryl)-2 naphtalène sont purifiés par Chromatographie sur une colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution, on obtient 1,9 g de cristaux blancs fondant à 146° C.
Analyse élémentaire pour C2oH1802S:
Calculé: C 74,50 H 5,63 0 9,93 S 9,94%
Trouvé: C 74,59 H 5,70 O 9,65 S 9,40%
Exemple 5
Préparation du (méthylsulfinyl-4' ß-méthylstyryl) -2 naphtalène
A une solution de 2 g (méthylthio-4' P-méthylstyryl)-2 naphtalène préparé suivant l'exemple 3 dans 80 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à la température ordinaire, 1,1 équivalent d'acide métachloroperbenzoïque par petites portions. Le mélange réactionnel est alors abandonné pendant une nuit, et versé ensuite sur 200 cm3 d'eau.
La phase aqueuse est neutralisée sous agitation au bicarbonate de sodium.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le produit est déposé sur une colonne de Chromatographie de gel de silice. Après concentration des phases d'élution (chlorure de méthylène et chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 1/1), on obtient 1,6 g de cristaux blancs, dont le point de fusion est de 157° C.
Analyse élémentaire pour C20H18OS:
Calculé: C 78,40 H 5,92%
Trouvé: C 78,80 H 6,08%
Exemple 6
Préparation du [tout-trans(naphtyl-2'j-2propényl]-4 cinnamate d'éthyle
On porte à la température d'ébullition de l'isopropanol un mélange de 10 g de bromure de (triphénylphosphonium-l' éthyl)-2 naphtalène, de 4 g de formyl-4 cinnamate d'éthyle et de 10 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'isopropanol.
Après 4 heures de reflux, le mélange est filtré à chaud, le solide est lavé au chlorure de méthylène. Les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le solide obtenu est recristallisé deux fois dans un mélange hexane - acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de [trans(naph-tyl-2')-2 propényl]-4 cinnamate d'éthyle. Ce sont des cristaux blancs dont le point de fusion est de 132-133° C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H 250 MHz est conforme à la structure tout-trans du produit.
Exemple 7
Préparation de l'(éthoxycarbonyl-4' ß-methylstyryl)-2 naphtalène
A une suspension de 5,5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 31g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphos-phonate de diéthyle et quelques gouttes de pentaoxa-1,4,7,10,13 cy-clopentadécane. On agite à 45° C pendant 1 heure puis on ajoute 17 g d'acétyl-2 naphtylène. On maintient à 45° C pendant 3 heures. On laisse refroidir puis on dilue avec du dichloroéthane. On filtre l'insoluble et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans l'éthanol. On obtient 14 g du produit attendu. Point de fusion: 96° C
Spectre UV : j ~ ^ÎOO^ (cll'oroforme)
f Xmax = 275 nm ... c .
:{ 8 = 26000 (chl0r0f0rme)
Analyse élémentaire pour C22H20O2 :
Calculé: C 83,51 H 6,37 0 10,11 Trouvé: C 83,58 H 6,43 0 10,09
Exemple 8
Préparation du (carboxy-4' fi-méthyIstyryl) -2 naphtalène
On dissout 10 g de potasse dans 50 cm3 d'eau et 200 cm3 d'étha-nol. On ajoute 10 g de composé préparé dans l'exemple 7 et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit, puis on acidifie le mélange réactionnel. Le précipité est filtré et l'insoluble est recristallisé dans l'acide acétique. On obtient 7 g de produit attendu.
Point de fusion: 238° C
(Xmax= 304nm , ... ,, Spectre UV : < 25600 (méthanol)
Analyse élémentaire pour C2oH1602:
Calculé: C 83,31 H 5,59 0 11,10 Trouvé: C 83,12 H 5,59 0 11,14
Exemple 9
Préparation du [(méthoxycarbonyl-4' phényl)-4 mèthyl-3 butadié-nyl]-2 naphtalène
On ajoute 32,6 g de (méthoxycarbonyl-4' phényl)-3 méthyl-2 propén-2-yl phosphonate de diéthyle à une suspension de 5 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne contenant quelques gouttes de pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane. La température s'élève à 35° C. On introduit, goutte à goutte, sous agitation, 15,6 g de naphtaldéhyde-2 en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne en maintenant la température au voisinage de 30° C. On agite pendant 2 heures puis on neutralise par de l'acide chlorhydri-que dilué. Le produit attendu précipite. On filtre et on recristallise le précipité dans le dichlorométhane. On obtient 3 g de cristaux jaunes. Point de fusion : 182° C.
Spectre UV . ^Xmax— 347jun (chlorofonne)
Analyse élémentaire pour C23H20O2:
Calculé: C 84,12 H 6,14 0 9,74 Trouvé: C 84,20 H 6,18 0 9,50
Exemple 10
Préparation du [( carboxy-4' phényl)-4 mèthyl-3 butadiénylJ-2 naphtalène
On chauffe au reflux pendant 3 heures une suspension de 2,5 g de composé obtenu dans l'exemple 9 dans 250 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de soude 3N. On laisse refroidir, on dilue à l'eau et on évapore l'éthanol sous pression réduite. On acidifie par de l'acide chlorhydri-que puis on filtre le précipité. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 1,4 g du produit attendu.
Point de fusion: 165° C.
Spectre UV : j^max- (diméthylsulfoxyde 4- méthanol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
666679
Analyse élémentaire pour C22Hi802:
Calculé: C 84,05 H 5,77 0 10,18
Trouvé: C 84,12 H 5,81 010,15
Exemple 11
Préparation du trans N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzamide
Une suspension de 15 g de sel de triphénylphosphonium (préparé suivant l'exemple B) dans 80 cm3 d'isopropanol contenant 9,3 g de bicarbonate de potassium est portée à 80° C, sous agitation, pendant 1 heure. On introduit ensuite, à l'abri de la lumière, 4,8 g de N-éthyl-formyl-4 benzamide et le mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant 20 heures. A une température d'environ 80° C, le mélange est alors passé sur un filtre de gel de silice. Le filtre est lavé à l'isopropanol bouillant. L'isopropanol est éliminé par évaporation sous vide.
Le produit obtenu est solubilisé dans 250 cm3 d'acétonitrile porté à ébullition. Par refroidissement, le N-éthyl[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzamide cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 6 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 185° C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 250 MHz correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire pour C25H27N02:
Calculé: C 80,39 H 7,29 N3,75 0 8,57
Trouvé: C 80,14 H 7,28 N 3,67 0 8,85
Exemple 12
Préparation du trans[ (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propé-nyl]-4 benzoate de méthyle
A une suspension de 15 g de sel de triphénylphosphonium (préparé suivant l'exemple B) et de 9,3 g cle bicarbonate de potassium dans 250 cm3 d'isopropanol, agitée à l'abri de la lumière, à une température d'environ 80° C, on ajoute, par petites portions, 4,43 g de formyl-4 benzoate de méthyle. Le mélange est porté sous reflux pendant 6 heures. La solution bouillante est alors passée sur un filtre de gel de silice. Le filtre est rincé au dichlorométhane. Les filtrats d'isopropanol et de chlorure de méthylène sont rassemblés et concentrés jusqu'au moment où l'ester attendu commence à cristalliser. Après refroidissement, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 4,5 g de trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzotate de méthyle sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 128° C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 60 MHz correspond à la structure attendue.
Exemple 13
Préparation du trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propê-nyl]-4 benzoate d'éthyle
A une suspension de 0,85 g d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute quelques gouttes de l'éther couronne: pentaoxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane; ensuite, on introduit, rapidement un mélange de 3,5 g d'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène et de 4,5 g d'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate.
L'ensemble est porté pendant 3 heures sous reflux. A la température ordinaire, le milieu réactionnel est versé sur de la glace, puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée.
Le produit attendu est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélange hexane-éther éthylique 95/5. Après évaporation de l'éluant, on isole 2,5 g de produit qui contient des traces d'isomère eis.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,5 g de trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoate d'éthyle sous forme de cristaux fondant à 94° C.
Analyse élémentaire pour C25H2603:
Calculé: C 80,18 H 6,99 0 12,81 Trouvé: C 80,19 H 7,02 0 12,86 Exemple 14
Préparation de l'acide trans[ (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque
Un mélange de 8,5 g de trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2)-2 propényl]-4 benzoate de méthyle, dans 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse 6N est agité à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte à une température d'environ 60° C pendant 4 heures. Ensuite, à la température ordinaire, le mélange est acidifié par addition d'acide chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite, il est filtré, séché, puis recristallisé dans le tétrahydrofuranne. On obtient 6 g de trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque sous forme de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 238° C.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire JH 250 MHz correspond à la structure trans.
Analyse élémentaire pour Q3H22O3:
Calculé: C 79,74 H 6,40 O 13,85%
Trouvé: C 79,04 H 6,43 0 13,50%
Exemple 15
Préparation du N-(hydroxy-4' pîiényl) [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzamide
CONH
ch.o
On dissout 500 mg d'acide trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque dans environ 20 cm3 de dimé-thylformamide anhydre, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On ajoute 300 mg de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe la solution à 50° C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 0° C et on ajoute 200 mg de paraaminophénol. On laisse revenir la solution à température ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après purification par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'étyle), on récupère 150 mg d'une poudre légèrement jaune fondant à partir de 195° C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire lH correspond à la structure attendue.
Exemple 16
Préparation du N-(hydroxy-2 éthyloxyéthyl) [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propénylJ-4 benzamide nh(cty2 0 ( ch )
On dissout 500 mg d'acide trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque dans environ 20 cm3 de dimé-thylformamide anhydre, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
On ajoute 300 mg de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe la solution à 50° C pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu réactionnel à 0° C et on ajoute 250 mg d'hydroxy-2 éthyloxyéthylamine. On laisse revenir la solution à température ambiante pendant une nuit. On verse dans 200 cm3 d'eau. Il se forme un précipité important difficile à filtrer. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.
Après recristallisation dans un mélange hexane - acétate d'éthyle, on récupère 400 mg d'une poudre blanche fondant à 134-136° C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H correspond à la structure attendue.
Exemple 17
Préparation du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) [ (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2j-2propényl]-4 benzamide
1. Synthèse du N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl) [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2propényl]-4 benzamide
On dissout 500 mg de l'acide trans[(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzoïque dans environ 20 cm3 de dimé-thylformamide anhydre à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte. On ajoute 250 mg de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe la solution à 50° C pendant 1 heure. On refroidit à 0° C, on ajoute 700 mg (2 Eq) du chlorhydrate de l'éthylester de la 1-méthionine,
puis 0,50 cm3 de triéthylamine anhydre. On laisse revenir à température ambiante pendant une nuit, puis on chauffe à 50° C pendant 5 heures. On verse le milieu réactionnel sur 200 cm3 d'eau, on extrait à l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium.
Par purification sur gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 8/2), on obtient 250 mg de cristaux légèrement jaunes, puis en H.P.L.C. qui fondent à 92-95° C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
2. Synthèse du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) [(diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-2 propényl]-4 benzamide
On dissout 150 mg de l'ester obtenu précédemment dans 25 cm3 d'éthanol, à l'abri de la lumière, on ajoute 5 cm3 de KOH 6N et on chauffe pendant 30 minutes à 50-60° C. On évapore l'alcool et on ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse et on filtre le précipité blanc obtenu.
Après séchage, on récupère 90 mg d'une poudre blanche qui fond à 176-178° C, pure en H.P.L.C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple 18
Préparation du composé représenté par la formule:
CH
CH
CH
C 0 CH,
i
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9, dans lequel le naphtaldéhyde-2 est remplacé par le di-méthyl-1,4-formyl-6-méthoxy-2 naphtalène.
Après Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle 99/1), on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes:
Point de fusion: 139° C.
Analyse élémentaire pour
Calculé: C 80,83 H 6,74 0 12,44%
Trouvé: C 80,72 H 6,82 0 12,51%
Spectre de résonance magnétique nucléaire *H (CDC13/TMS): conforme à la structure attendue.
Exemple 19
On prépare une lotion antiséborrhéique de la façon suivante: à une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 95° et de 30 cm3 de polyéthylèneglycol (masse moléculaire: environ 400) contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,2 g du composé de l'exemple 1 ou de l'exemple 11.
Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur l'ensemble de la chevelure. De préférence, on effectue un traitement deux fois par jour. Après 15 jours de traitement, on constate un résultat-satisfaisant.
Cette composition peut être appliquée également sur peaux grasses.
Exemple 20
On prépare un gel de la façon suivante:
— Composé de l'exemple 8 ou de l'exemple 11 0,05 g
— Hydroxypropylcellulose vendue par la société
Hercules sous le nom de «Klucel HF » 2,00 g
— Eau/éthanol (50/50) q.s.p. 100 g
Ce gel est utilisé une à trois fois par jour pour le traitement de l'acné. Après 6 à 12 semaines de traitement, selon la gravité du cas, on obtient un résultat satisfaisant.
Exemple 21
On prépare une crème de la façon suivante:
— Composé de l'exemple 6 1 g
— Mélange d'alcools de lanoline émulsifs et de cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocarbures vendu par la société B.D.F. Médical sous le nom d'«Eucerin anhydre» 40 g
— Conservateur q.s.
— Eau déminéralisée stérile q.s.p. 100 g Dans cette crème, 1 % du composé de l'exemple 6 peut être remplacé par 0,1 % du composé de l'exemple 14.
On obtient ainsi, dans deux cas, une suspension non ionique constituant une crème. Ces crèmes, utilisées pour le traitement du psoriasis, par application une à trois fois par jour, donnent de bons résultats dans un délai de 30 jours.
Exemple 22
On prépare un onguent de la façon suivante:
— Composé de l'exemple 7 ou de l'exemple 11 0,005 g
— Polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 400) 60 g
— Polyéthylèneglycol (poids moléculaire: 4000) 25 g
— Huile de vaseline q.s.p. 100 g
On obtient ainsi un onguent éliminable à l'eau. Cette préparation, utilisée sur les peaux ichtyosiques, donne de bons résultats.
Exemple 23
On prépare une poudre de la façon suivante:
— Composé de l'exemple 5, ou de l'exemple 12,
ou de l'exemple 13, ou de l'exemple 14, ou encore de l'exemple 17 0,001 g
— Amidon de maïs 0,150 g
— Stéarate de magnésium 0,250 g
— Saccharose q.s.p. 0,500 g
La poudre est conditionnée dans une gélule de 0,5 g composée de gélatine et de dioxyde de titane.
On administre à un individu adulte une à trois gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
Exemple 24
On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
666 679
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'êthylène) vendu sous la dénomination de «MYRJ 52» par la société Atlas 4 g
— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles 5
d'oxyde d'êthylène, vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la société Atlas 1,8 g
— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Géléol»
par la société Gattefosse 4,2 g io
— Propylèneglycol 10 g
— Butylhydroxyanisole 0,01 g
— Butylhydroxytoluène , 0,02 g
— Alcool cétostéarylique 6,2 g
— Conservateurs q.s. is
— Perhydrosqualène 18 g
— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de
«Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel ■ 4 g
— S-carboxyméthylcystéine 3 g 20
— Triéthanolamine 99% 2,5 g
— Composé de l'exemple 11 0,05 g
— Eau q.s.p. 100 g
Dans cette crème, on peut remplacer le composé de l'exemple 11 par 1 g du composé de l'exemple 5, ou par 0,05 g des composés des 25 exemples 15 ou 16.
Exemple 25
On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante: 30
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles
d'oxyde d'êthylène) vendu sous la dénomination
de «MYRJ 52» par la société Atlas
4g
— Mélange d'esters lauriques de sorbitol et
de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles
d'oxyde d'êthylène, vendu sous la dénomination
«Tween 20» par la société Atlas
1,8 g
— Mélange de mono- et distéarate de
glycérol vendu sous la dénomination
de «Gélêo» par la société Gattefosse
4,2 g
— Propylèneglycol
10 g
— Butylhydroxyanisole
0,01g
— Butylhydroxytoluène
0,02 g
— Alcool cétostéarylique
6,2 g
— Conservateurs q.s.
— Perhydrosqualène
18 g
— Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination de
«Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel
4g
— Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de
benzylthio-2 éthylammonium
3g
— Composé de l'exemple 11
0,05 g
— Eau q.s.p.
100 g
Dans cette crème, le composé de l'exemple 11 peut être remplacé
par 1 g du composé de l'exemple 4.
Exemple 26
On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des in grédients suivants:
— Ethanol
45 g
— Propylèneglycol
44,85 g
— Diméthyléther du polytétrahydrofuranne
10 g
— Composé de l'exemple 14
0,01g
— Butylhydroxytoluène
0,05 g
Exemple 27
On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants:
— Alcool éthylique 44 g
— Propylèneglycol 44,15 g
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co. 1 g
— Triéthanolamine 99% 0,5 g
— Butylhydroxyanisole 0,01 g
— Butylhydroxytoluène 0,02 g
— Composé de l'exemple 14 0,02 g
— Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3' dicamphosulfonique-10,10' 0,5 g
— Eau purifiée q.s.p. 100 g
Exemple 28
On prépare une crème antiacnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
— Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous la dénomination de «Gélot 64» par la société
Gattefosse 15 g
— Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'êthylène vendue sous la dénomination de «Labrafil M 2130 CS» par la société
Gattefosse 8 g
— Perhydrosqualène 10 g
— Colorant q.s.
— Conservateurs q.s.
— Parfums q.s.
— Tioxolone 0,4 g
— Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 8 g
— Eau purifiée 58,5 g
— Sel disodique de l'acide éthylène-
diaminetétracétique 0,05 g
— Composé de l'exemple 14 0,05 g
Exemple 29
On prépare une lotion pour la repousse dant au mélange des ingrédients suivants :
— Propylèneglycol
— Ethanol
— Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)
— Eau
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Composé de l'exemple 14 ou de l'exemple 18
— Minoxidil
Exemple 30
On prépare une crème antiacné en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'êthylène) vendu sous la dénomination de «MYRJ 52» par la société Atlas 4 g
Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'êthylène vendu sous la dénomination de «Tween 20» par la société Atlas 1,8 g
Mélange de mono- et distéarate de glycérol 4,2 g
Propylèneglycol 10 g
Butylhydroxyanisole 0,01 g
Butylhydroxytoluène 0,02 g
— Alcool cétostéarylique 6,2 g
— Conservateurs q.s.
60
des cheveux en procé-
20 g 34,92 g
40 g 4g
0,01g 0,02 g
0,05 g 1 g
666 679
12
4S 0,05 j 100 I
0,05 | 40i
1
0,6 0,01 0,02 0,5 8
100 I
g g
— Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 18 g
— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Myglyol 812» par la société Dynamit Nobel
— Composé de l'exemple 11
— Eau q.s.p.
Exemple 31
On prépare un gel antiacné en réalisant la formulation suivante
— Composé de l'exemple 11
— Alcool isopropylique
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co.
— Triéthanolamine 99%
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Tioxolone
— Propylèneglycol
— Eau purifiée q.s.p.
Exemple 32
On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante:
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'êthylène) vendu sous la dénomination de «MYRJ 52» par la société Atlas
— Alcool cétostéarylique
— Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination «Géléol» par la société Gattefosse
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Gomme de xanthane
— Myristate d'isopropyle
— Composé de l'exemple 11
— Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3' dicamphosulfonique-10,10'
— Triéthanolamine 99%
— Eau déminéralisée q.s.p.
Exemple 33
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:
4,4 g 6,2 g
4,3 g 0,05 g 0,05 g 0,25 g 4g ' 0,1 g
2g 1 g 100 g
40
— Propylèneglycol
13,96 g
— Polyéthylèneglycol (masse molé
culaire = 300)
40 g
— Polyéthylèneglycol (masse molé
culaire = 1500)
32 g
— Isopropanol
12 g
— Butylhydroxyanisole
0,01g
— Butylhydroxytoluène
0,02 g
— Composé de l'exemple 11
0,01g
— Minoxidil
2g
Exemple 34
Il s'agit d'un kit antiacné comprenant deux parties:
a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
— Alcool éthylique 48,4 g
— Propylèneglycol
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940»
par la société Goodrich Chemical Co.
— Diisopropanolamine 99%
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— a-tocophêrol
— Composé de l'exemple 11
Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 11 par celui de l'exemple 14.
b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
— Alcool éthylique 5
— Propylèneglycol 5
— Sel disodique de l'acide êthylène-diaminetêtracétique
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de «Carbopol 940»
par la société Goodrich Chemical Co. 1 g
— Triéthanolamine 99%
— Laurylsulfate de sodium
— Eau purifiée
— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%
Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
48,4 50
1
0,3 0,05 0,05 0,1 0,1
0,05 g
1 1
0,1 75,05 12,8
R

Claims (19)

666 679
1. Composé correspondant à la formule générale (II) :
/ R *
c —R
n
(il)
et les sels correspondants et les isomères correspondants, formule dans laquelle:
— a et b sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 et 1 ;
— R], R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié Q-Cg ou un radical alcoxy CrC4;
— Re représente un radical alkyle Q-Q;
— R5 et Rl2 représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle C1-C6, sous réserve que R5 ne peut représenter l'hydrogène si a = b = 0;
— Rn représente un groupement —COR9 dans lequel R9 représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle Ci-Cô, un radical amino, un radical arylamino ou benzylamino éventuellement substituées), le reste d'une amine hétérocyclique, un radical alky^Cj-C6)amino, un radical dialkyl(C1-C6)amino, les chaînes alkyle de ces radicaux alkylamino ou dialkylamino pouvant être substituées par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompues par un hété-roatome; le groupement —COR9 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un aminoacide ou de la glucosamine;
b) un radical OR où Rj0 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle CrC6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radical aryle ou benzyle substitué(s) ou non, le radical OR10 pouvant également être un dérivé d'un sucre,
R, ! pouvant représenter, en outre, si b = 0, un radical hydroxyle, un radical alcoxy Cï-Q, un radical alkyle Ct-C6, un radical alkyl(Ci-C6)thio, un radical alkyl(C, -C6)sulfmyle, un radical alkyl(C,-C6)sulfonyle, un radical Sulfonamide de formule (III)
-SO,—N
\
R„
où R7 représente un radical alkyle Q-Q et Rs soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle CrC6; enfin, Rn représente un radical de formule (IV)
-CH2ORS
le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalinoter-reux ou d'amine organique et que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou citrate.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux alkyle qui y interviennent pour les significations des radicaux Rj à R12 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle.
2
REVENDICATIONS
3
666 679
sur un dérivé phosphoné de formule (VII):
R'Ov >
R'O
P—CH,R
(sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1%.
20. Composition selon la revendication 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème,
(VI) 5 de savon ou de shampooing.
21. Composition selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétique-ment actifs antiséborrhéiques et antiacnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents de sapidité, les agents conserva-
io teurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmo-tique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.
(VII)
o ou sur un sel de triphénylphosphonium de formule (VIII) :
R-CH2-P(C6H5)3X- (VIII)
formules dans lesquelles Rj, R2, R3, R4, R5 ont les significations indiquées à la revendication 1, R a la signification indiquée à la revendication 7, X représente un atome d'halogène et R' représente un radical alkyle Cj-C,,..
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les radicaux aryle, substitués ou non, qui interviennent dans les significations de R9 et R10, sont choisis dans le groupe formé par le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alcoxy en Cj-Ce-
4. Composé selon la revendication 1 ou 2, se présentant sous forme de sel, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (II) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans f
•c
I
H Ja f»
-C
C
I
H J
<1t
(V)
où R6, R12, Rn, a et b ont les significations indiquées à la revendi-65 cation 1.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est représenté par la formule indiquée à la revendication 1, dans laquelle:
— Rj à R6, R12, a et b ont les significations indiquées à la revendication 1 ;
— R, j prend la valeur — COR9, R9 représentant un radical amino, ■ alkylamino, dialkylamino ou arylamino éventuellement substitué, ou encore le radical — OR10, Rio étant tel que défini à la revendication 1 et les isomères et les sels d'acide correspondants.
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (A):
20
25
(A)
dans laquelle:
— R5, Rô, R12î a et b sont définis comme dans la revendication 1;
— R3 désigne un radical alcoxy en Cj-C*;
30 — R2 et R4 représentent chacun un radical alkyle en Ct-C4;
— Rlt désigne le radical —OR10, R10 étant défini comme dans la revendication 1, ou encore Rn prend la signification —COR9, R9 représentant un radical amino; un radical arylamino ou benzylamino éventuellement substitué(s); le reste d'une amine hétérocycli-
35 que, d'un aminoacide ou de la glucosamine; un radical alkylamino, dialkylamino, la chaîne alkyle de ces radicaux alkylamino et dialkylamino comportant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substituée par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompue par un hétéroatome.
40
7. Procédé de préparation des composés de formule (II) selon la revendication 1 utilisant une réaction de Wittig, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde OCHR, un sel de (triphénylphosphonium-r) alkyl-2 naphtalène substitué ou non selon la réaction
(IV)
R représentant la chaîne substituante de formule (V):
formule dans laquelle R8 a la signification ci-dessus indiquée.
8. Procédé de préparation des composés de formule (II) selon la revendication 1, utilisant une réaction de Wittig modifiée, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acyl-2 naphtalène de formule (VI):
9. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à être administrée par voie topique, la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 étant comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,002 et 1% en poids.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommage, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tampon imbibé.
12. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à être administrée par voie entérale.
13. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parentérale.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle contient, par millilitre de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6.
15. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme destinée à être administrée par voie oculaire, notamment sous forme de collyre.
16. Composition selon l'une des revendications 9 à 15, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants et les épaississants.
17. Composition selon l'une des revendications 9 à 16, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacodyna-miquement actifs pris dans le groupe formé par les agents antiacnéiques, les antibiotiques, les agents anti-inflammatoires, les caroténoï-des, les agents antipsoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants et les agents antioxydants.
18. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des revendications 1 à 6 est
CH4173/85A 1984-09-28 1985-09-26 Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. CH666679A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85558A LU85558A1 (fr) 1984-09-28 1984-09-28 Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH666679A5 true CH666679A5 (fr) 1988-08-15

Family

ID=19730329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH4173/85A CH666679A5 (fr) 1984-09-28 1985-09-26 Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4876381A (fr)
JP (1) JP2618226B2 (fr)
BE (1) BE903334A (fr)
CA (2) CA1256378A (fr)
CH (1) CH666679A5 (fr)
DE (1) DE3534564C2 (fr)
FR (1) FR2571048B1 (fr)
GB (1) GB2164938B (fr)
IT (1) IT1215165B (fr)
LU (1) LU85558A1 (fr)
NL (1) NL8502657A (fr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
WO1988000466A1 (fr) * 1986-07-16 1988-01-28 Kligman Albert M Procede de traitement aux retinoides de la peau humaine brulee par le soleil
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
FR2617476B1 (fr) * 1987-07-03 1989-11-17 Oreal Nouveaux derives polycycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
LU87035A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
DE3903990A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
DE3903991A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Phenylhydrazone des (beta)-jonons, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
US5380764A (en) * 1989-06-08 1995-01-10 Herzog; Paul Composition of vitamin A, glucose and hydrogen peroxide for cosmetic or pharmaceutical use
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5565439A (en) * 1992-11-24 1996-10-15 The Procter & Gamble Company Methods of using lysophosphatidic acid for treating hyperproliferative conditions
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
CA2137997A1 (fr) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Composes apparentes aux retinoides
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
TW418186B (en) * 1995-06-05 2001-01-11 Bristol Myers Squibb Co Retinoid-like compounds
AU6955898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid antagonists and uses thereof
US5945561A (en) * 1997-04-30 1999-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid-like compounds
US6008251A (en) * 1998-03-27 1999-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid-like compounds
ES2334635T3 (es) * 1999-12-06 2010-03-15 Welichem Biotech Inc. Polihidroxiestilbeno y oxidos de estilbeno como agentes antipsoriasicos e inhibidores de la proteina quinasa.
US7321050B2 (en) * 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
JP2001261636A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Jsr Corp Ｎ−４−ビニルベンゾイル−ｌ−システインメチルエステルおよびその重合体並びにブロック共重合体の製造方法
EP1896392A4 (fr) * 2005-06-30 2010-06-02 Wisconsin Alumni Res Found Analogues d'acide 4[(e)-2-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtalenyl)-1-propenyl]benzoique et procede de production et d'utilisation de ceux-ci
US8450525B2 (en) * 2007-10-22 2013-05-28 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Histone deacetylase inhibitors
KR101657323B1 (ko) 2008-11-19 2016-09-13 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 주름 개선제

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
CA1162200A (fr) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Procede de fabrication de derives indanyl (ou tetrahydronaphtyl)propenyl-phenyliques
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2571048A1 (fr) 1986-04-04
AU4797085A (en) 1986-04-10
NL8502657A (nl) 1986-04-16
BE903334A (fr) 1986-03-27
DE3534564C2 (de) 1995-10-26
JPS61233636A (ja) 1986-10-17
IT1215165B (it) 1990-01-31
GB2164938A (en) 1986-04-03
GB2164938B (en) 1988-02-10
GB8523817D0 (en) 1985-10-30
JP2618226B2 (ja) 1997-06-11
LU85558A1 (fr) 1986-04-03
IT8567825A0 (it) 1985-09-27
CA1256378A (fr) 1989-06-27
FR2571048B1 (fr) 1988-08-05
US4876381A (en) 1989-10-24
CA1256894A (fr) 1989-07-04
AU590217B2 (en) 1989-11-02
DE3534564A1 (de) 1986-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH666679A5 (fr) Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
CH671395A5 (fr)
CA1272448A (fr) Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene
EP0584191B1 (fr) Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU86258A1 (fr) Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU86351A1 (fr) Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
EP0679628A1 (fr) Composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
BE1004273A4 (fr) Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire.
BE1000427A4 (fr) Nouveaux derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
EP0708100B9 (fr) Nouveaux composés dérivés du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant
EP0977749B1 (fr) Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2750426A1 (fr) Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu&#39;en cosmetique
FR2649977A1 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
BE1004233A4 (fr) Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
EP0297995B1 (fr) Nouveaux dérivés polycycliques aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique
CA2159787C (fr) Composes derives aromatiques du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
EP0179697A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
EP0360637B1 (fr) Nouveaux composés benzofuranniques, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutique et cosmétique les contenant et utilisation de ces compositions
CH673027A5 (fr)
CA1255599A (fr) Composition pharmaceutiques renfermant, a titre de produit actif, un derive substitue en 1 du methoxy- 4-trimethyl-2,3,6 benzene
FR2577550A1 (fr) Derives insatures cycloaliphatiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique et cosmetique
FR2556718A1 (fr) Derives insatures du camphre, leurs procedes de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et therapeutique
CH672783A5 (fr)
LU86259A1 (fr) Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2725205A1 (fr) Nouveaux composes derives du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased