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CH658387A5 - Pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH658387A5
CH658387A5 CH1645/84A CH164584A CH658387A5 CH 658387 A5 CH658387 A5 CH 658387A5 CH 1645/84 A CH1645/84 A CH 1645/84A CH 164584 A CH164584 A CH 164584A CH 658387 A5 CH658387 A5 CH 658387A5
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dimethyl
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CH1645/84A
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Werner Dr Bollag
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Hoffmann La Roche
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Description

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2

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydro-xy-13-cis-Vitamin A-Säure.
2. Präparat gemäss Anspruch 1 in Form von Kapseln mit 10—100 mg Wirkstoff.
3. Verwendung von 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vit-amin A-Säure als Wirkstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln oder kosmetischen Mitteln.
4. Verwendung von 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vit-amin A-Säure gemäss Anspruch 3 als Wirkstoffe bei der Herstellung von Mitteln gegen Akne und Seborrhoe.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische oder kosmetische Präparate, die durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure gekennzeichnet sind.
4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure (in systematischer Nomenklatur:
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure bzw. (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-
cyclohexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure)
sind Metabolite der 13-cis-Vitamin A-Säure [J. Biol. Chem. 255,8057 (1980)].
Es wurde nun gefunden, dass 4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin A-Säure eine therapeutische Wirkung besitzen. Insbesondere können diese Verbindungen bei der Behandlung von Akne und Seborrhoe verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Präparate können Präparate für die systemische oder die topische Anwendung sein. Bevorzugt sind Präparate für die orale Applikation, z.B. Kapseln. Die Präparate können neben den Wirkstoffen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe oder An-tioxydantien enthalten. Eine Dosierungseinheit, z.B. eine Kapsel, kann etwa 10—100 mg Wirkstoff enthalten.
Zur Behandlung von Akne und Seborrhoe können die Wirkstoffe beim Menschen in Dosierungen von 0,5—5 mg/ kg täglich, vorzugsweise 1 —2 mg/kg täglich oral verabreicht werden.
Zur topischen Applikation können die Verbindungen als Lösung oder Lotion vorliegen oder in Haarwaschmitteln (Shampoos) enthalten sein. Lösungen, Lotionen und Shampoos können etwa 0,01 —2%, vorzugsweise 0,1—0,5% Wirkstoff enthalten und einmal oder mehrmals täglich auf der Haut aufgetragen werden bzw. (Shampoos) einmal täglich oder 1 —2 mal wöchentlich zur Haarwäsche angewandt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter:
Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknetund eingedampft und liefert ein Rohprodukt, aus dem durch Kristallisation aus Hexan/Äthylacetat reine (E,E,Z,Z)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-5 hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 159 —160 :C erhalten wird.
13,4 g dieser Säure werden in 600 ml Methanol bei 0 °C mit überschüssigem Diazomethan behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und io dampft fiach 30 Minuten ein, wobei der
(E,E,Z,Z)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-1 -cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäuremethylester als Rohprodukt erhalten wird. 14,2 g Rohprodukt werden in Acetonitril mit 1,48 g Dichlor-bis-benzonitril-Pd (II) und 15 2,5 ml Triäthylamin isomerisiert. Chromatographische Reinigung liefert
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäuremethylester. 13,3 g dieses Esters werden durch 30 Minuten Erhitzen mit 20 wässrig-äthanolischer Kalilauge (13,8 g KOH, 300 ml Äthanol) hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Roh-25 produkt aus Hexan/Äthylazetat kristallisiert. Umkristallisa-tion aus Äthylazetat/Hexan liefert reine (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyI-3-oxo-l-cyclo-
hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 164— 166°C.
30 0,314 g (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6,trimethyI-3-oxo-1 -cyclo-hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure werden in Methanol/Wasser 5 Minuten mit Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt 35 wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhält reine
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-cyclohexen-1 -yl)-2„4,6,8-nonatetraensäure.
40
Beispiel 2
Herstellung einer Kapsel für orale Applikation:
Eine wässrige Suspension von 27 Gew.-% Gelatine (Bloom 30), 41 Gew.-% Maltodextrin MD 05,7 Gew.-% 45 Natriumascorbat und 25 Gew.-%
(Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-
hexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure werden auf eine mittlere Partikelgrösse von 0,5 um gemahlen und sprühgetrocknet. Jeweils 25 mg des so erhaltenen Pulso vers, 20 mg AVICEL PH 102, (mikrokristalline Zellulose), 34 mg Milchzucker und 6 mg POLYPLASDONE (querver-netztes Polyvinylpyrrolidon; Crosspovidon) werden gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
55
Beispiel 1 Herstellung der Wirkstoffe 56,2 g [5-(3-Oxo-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-3-methyl-2,4-pentadienyl]triphenyl phosphonium bromide und 11,4 g 4-Hydroxy-3-methyl-2-butenolid werden in 250 ml Isopropanol bei 0—5 °C mit 94,3 ml 2,12 N KOH in Isopro- 60 panol (0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5—10 °C belassen und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 5%iger Kochsalzlösung gegossen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische 65
Beispiel 3 Herstellung einer Lotion: (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l -cyclohexen-1 -yl)-
2,4,6,8-nonatetraensäure 0,01— 2,0 g
Feinsprit 10,0 —52,0 g
Propylenglykol 0 — 50,0 g
Polyäthylenglykol 0 — 50,0 g
Dimethylsulfoxid 0 — 50,0 g Der Wirkstoff wird im Gemisch der Lösungsmittel gelöst.
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