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CH642353A5 - 2-METHYL-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING IT. - Google Patents

2-METHYL-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING IT. Download PDF

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Publication number
CH642353A5
CH642353A5 CH912879A CH912879A CH642353A5 CH 642353 A5 CH642353 A5 CH 642353A5 CH 912879 A CH912879 A CH 912879A CH 912879 A CH912879 A CH 912879A CH 642353 A5 CH642353 A5 CH 642353A5
Authority
CH
Switzerland
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methyl
dihydropyridine
carboxylic acid
ester
methoxycarbonyl
Prior art date
Application number
CH912879A
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German (de)
Inventor
Yoshinari Sato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of CH642353A5 publication Critical patent/CH642353A5/en

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue 2-Methyl-dihydropy-ridin-Verbindung sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die vasodilatorische und antihypertensive Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel für die therapeutische Behandlung von cardiovasculären Störungen und der Hypertension bei Menschen. The invention relates to a new 2-methyl-dihydropyridine compound and its pharmaceutically acceptable salts which have vasodilatory and antihypertensive activities, processes for their preparation and a pharmaceutical composition containing them for the therapeutic treatment of cardiovascular disorders and hypertension in humans.

Auf dem hier in Rede stehenden Gebiet sind beispielsweise die nachfolgend angegebenen Dihydropyridin-Verbin-dungen bereits bekannt: In the field in question here, for example, the dihydropyridine compounds given below are already known:

A-l CH3OOC A-1 CH3OOC

(US-Patentschrift 3 485 847) (U.S. Patent 3,485,847)

A-2 C2H5OOCN^A^COOC2H5 A-2 C2H5OOCN ^ A ^ COOC2H5

(deutsche Offenlegungsschrift CN 26 29 892) (German Offenlegungsschrift CN 26 29 892)

A-3 C2HSOOC _X^ß00C2ES A-3 C2HSOOC _X ^ ß00C2ES

Jy II Offenlegungsschrift Jy II disclosure

X^N QH 26 29 892) X ^ N QH 26 29 892)

CH. CH.

H H

Gegenstand der Erfindung sind neue, wertvolle 2-Me-thyl-dihydropyridin-Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die strukturell charakterisiert sind durch einen Substituenten in der 3-Stellung des Dihydropyridin-Ringes und die eine höhere Aktivität aufweisen als die bekannten Verbindungen, wie sie beispielsweise oben angegeben sind. The invention relates to new, valuable 2-methyl-dihydropyridine compounds and their pharmaceutically acceptable salts, which are structurally characterized by a substituent in the 3-position of the dihydropyridine ring and which have a higher activity than the known compounds, such as for example, they are given above.

I) Synthese der Grundstruktur: I) Synthesis of the basic structure:

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze. The invention further relates to processes for the preparation of this 2-methyl-dihydropyridine compound and its pharmaceutically acceptable salts.

Gegenstand der Erfindung ist ausserdem ein wertvolles 5 pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil eine 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält, das brauch-lo bar ist als vasodilatorisches und antihypertensives Mittel. The invention also relates to a valuable pharmaceutical agent which contains, as active ingredient, a 2-methyl-dihydropyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent, which need-lo bar is a vasodilatory and antihypertensive agent.

Das erfindungsgemässe pharmazeutische Mittel kann zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Myocard-infarkts und der Hypertension verwendet werden. 15 Die erfindungsgemässe 2-Methyl-dihydropyridin-Ver-bindung kann durch die allgemeine Formel dargestellt werden The pharmaceutical composition according to the invention can be used for the treatment of cardiovascular disorders, e.g. coronary insufficiency, angina pectoris or myocardial infarction and hypertension. 15 The 2-methyl-dihydropyridine compound according to the invention can be represented by the general formula

R200C C00R* R200C C00R *

 ¥  ¥

CD CD

worin bedeuten: in which mean:

R1 Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Trifluor-methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Di-30 chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl, R1 phenyl, 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-allyloxyphenyl, 2,4-di-30 chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-tolyl, 4-pyridyl or 2-thienyl,

R2 Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl, R2 propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl,

35 R3 niederes Alkyl und 35 R3 lower alkyl and

R4 Di(niedrig)alkoxymethyl, Formyl, Hydroxymethyl oder Cyano, mit der Massgabe, dass dann, wenn Rl 3-Nitrophenyl darstellt, R2 2-Hydroxyäthyl und R4 Cyano oder Formyl oder R2 Propyl oder Isopropyl bedeuten. 40 Die vom Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen sind bereits bekannt. R4 di (lower) alkoxymethyl, formyl, hydroxymethyl or cyano, with the proviso that when Rl is 3-nitrophenyl, R2 is 2-hydroxyethyl and R4 is cyano or formyl or R2 is propyl or isopropyl. 40 The connections excluded from the scope of protection are already known.

Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindung der oben angegebenen Formel (I) sei bemerkt, dass es sich dabei um ein Paar von zwei optischen Isomeren handeln kann 45 als Folge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Stellung 4 des Dihydropyridin-Ringes und dass daher dieser Typ von Isomeren ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt und auch durch die gleiche Formel (I) umfasst wird. Regarding the compound of formula (I) given above according to the invention, it should be noted that this can be a pair of two optical isomers 45 as a result of the asymmetric carbon atom in position 4 of the dihydropyridine ring and that this type of isomers is therefore also within is within the scope of the present invention and is also encompassed by the same formula (I).

so Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) kann nach einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert und in den Ansprüchen 40 bis 46 definiert werden: The compound of the formula (I) according to the invention can be prepared by a process which forms a further object of the invention and is explained by the reaction schemes below and defined in claims 40 to 46:

55 55

1) Verfahren 1 1) Procedure 1

R . R.

R1-CH=C-C0-Rf + CH--C=CH-COOR^R2OOCvJssroOR3 R1-CH = C-CO-Rf + CH - C = CH-COOR ^ R2OOCvJssroOR3

1 ■> t. XX- 1 ■> t. XX-

CH3 N D CH3 N D

COOR* (II-l) COOR * (II-l)

2 2nd

Cnr-D Cnr-D

R4 H a R4 H a

7 7

642353 642353

worin bedeuten: in which mean:

R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Gruppen, Ra2 Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-me-thylamino)-äthyl und R1 and R3 each have the groups given above, Ra2 propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl and

Ra4 Di(niedrig)alkoxymethyl, Ra4 di (low) alkoxymethyl,

mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl.

2) Verfahren 2 2) Procedure 2

R R

R1-CH=C-COCH, + R4-C=CH-C00R3-^R200C.J\£00R* R1-CH = C-COCH, + R4-C = CH-C00R3- ^ R200C.J \ £ 00R *

i . s i A rr i i. s i A rr i

00R 00R

(n -2) (n -2)

AH2 AH2

(331-2) (331-2)

worin bedeuten: in which mean:

R\ Ra2, R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Gruppen, R \ Ra2, R3 and Ra4 each the groups given above,

mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, Ra2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, Ra2 is propyl or isopropyl.

II) Transformationen einer funktionellen Gruppe II) Transformations of a functional group

20 20th

3) Verfahren 3 3) Procedure 3

R R

CH. CH.

COOR" 4 COOR "4

R R

R00CvV R00CvV

XX XX

'3 H (1-1) '3 H (1-1)

worin bedeuten: in which mean:

R1, R2, R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Gruppen, R1, R2, R3 and Ra4 each the groups given above,

mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl be- with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl

Hydrolyse deutet. Hydrolysis indicates.

4) Verfahren 4 4) Procedure 4

R R

R 00C R 00C

CH. CH.

XjC XjC

.COOR Reduktion cho .COOR reduction cho

" H (1-3) "H (1-3)

worin bedeuten: in which mean:

R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Gruppen, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. R1, R2 and R3 each have the groups indicated above, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl.

5) Verfahren 5 5) Procedure 5

CH CH

AK AK

H H

(1-2) (1-2)

R R

*°:xx * °: xx

CH. CH.

H H

(1-3) (1-3)

COOR* CHO COOR * CHO

R R

RoocvV RoocvV

XX XX

• CH. • CH.

H H

(1-4) (1-4)

COOR* COOR *

ch2oh ch2oh

R^OOci^TOOR3 R ^ OOci ^ TOOR3

R R

CH CH

XK XK

3 H CH0 3 H CH0

(i) Hydroxylamin • (i) hydroxylamine •

oder ein SalzL davon R^OOC COOR* or a salt L thereof R ^ OOC COOR *

(ii) Dshydrati-sierungsmittel (ii) Dehydrating agent

CH CH

A^cn A ^ cn

H H

tl-3') tl-3 ')

(1-5) (1-5)

642353 642353

worin bedeuten: in which mean:

R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Gruppen und Rb2 Propyl, Isopropyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, R1 and R3 each have the groups indicated above and Rb2 propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl,

2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-me-thylamino)äthyl, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl, with the proviso that when R1

3-Nitrophenyl darstellt, Rb2 Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet. Represents 3-nitrophenyl, Rb2 means propyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl.

6) Verfahren 6 6) Procedure 6

à à

3 H (He) 3 H (He)

worin bedeuten: in which mean:

R1 und R3 jeweils die oben angegebenen Gruppen und Re2 Acyl. R1 and R3 each have the groups indicated above and Re2 acyl.

r^och-ch-ooc e 2 2 r ^ och-ch-ooc e 2 2

ch coor- ch coor-

cn cn

Hydrolyse hoch2ch2ooc. Hydrolysis hoch2ch2ooc.

.coor* .coor *

7) Verfahren 7 7) Procedure 7

R R

ClŒ7Œ9OOC^A^œOR"- ClŒ7Œ9OOC ^ A ^ œOR "-

XX? XX?

h a h a

CH, CH,

C6H5CH2 C6H5CH2

R R

C6H5ffl2 C6H5ffl2

«V «V

■nh ■ nh

CH. CH.

NNŒ2CH200C J^COOR- NNŒ2CH200C J ^ COOR-

CH. CH.

H H

(Ild) (Ild)

(1-7) (1-7)

worin bedeuten: in which mean:

Rl, R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Gruppen, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. Rl, R3 and Ra4 each have the groups indicated above, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl.

Der hier für R3 verwendete Ausdruck «niederes Alkyl» bzw. «Niedrigalkyl» umfasst C^Cg-Alkyl, vorzugsweise Cj-C3-Alkyl, insbesondere normales geradkettiges (unverzweigtes) Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder dgl. The term “lower alkyl” or “lower alkyl” used here for R3 includes C 1 -C 6 -alkyl, preferably C 1 -C 3 -alkyl, in particular normal straight-chain (unbranched) alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or the like.

Der für R4 und Ra4 verwendete Ausdruck «Di(niedrig)-alkoxymethyl» umfasst Di-CCj-Q-geradkettiges und ver-zweigtkettiges niedrigalkoxy)methyl, vorzugsweise CrC3- The term “di (lower) alkoxymethyl” used for R4 and Ra4 includes di-CCj-Q straight-chain and branched chain lower alkoxy) methyl, preferably CrC3-

-Alkoxymethyl, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Di-propoxymethyl oder dgl. Alkoxymethyl, such as dimethoxymethyl, diethoxymethyl, di-propoxymethyl or the like.

40 Der für Re2 verwendete Ausdruck «Acyl» umfasst ein konventionelles Acyl, vorzugsweise Alkanoyl, insbesondere niederes Alkanoyl, wie Q-Q-Alkanoyl (z.B. Formyl, Ace-tyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl und dgl.) oder dgl. 40 The term "acyl" used for Re2 includes a conventional acyl, preferably alkanoyl, especially lower alkanoyl such as Q-Q-alkanoyl (e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl and the like) or the like.

45 Die in den Verfahren 1 und 2 verwendeten Ausgangsverbindungen (II -1) und (II - 2) umfassen neue und bekannte Verbindungen und die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung von 4-substituiertem Acetoacetat (IIA) oder (IIA>) mit einem Aldehyd (IIB) auf so konventionelle Weise entsprechend den nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata: 45 The starting compounds (II -1) and (II - 2) used in processes 1 and 2 include new and known compounds and the new compounds can be prepared by reacting 4-substituted acetoacetate (IIA) or (IIA>) with a Aldehyde (IIB) in such a conventional manner according to the reaction schemes given below:

(d r1-ch0 + r4-coch2coor3 (d r1-ch0 + r4-coch2coor3

(IIB) (IIB)

(Ha) (Ha)

r1-ch=c-c0-rf i 3 coor r1-ch = c-c0-rf i 3 coor

(II-l) (II-l)

so worin R1, R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. so wherein R1, R3 and Ra4 each have the meanings given above.

(2) r1-ch0 + ch_c0ch7c00r2 > r1-ch=c-c0ch (2) r1-ch0 + ch_c0ch7c00r2> r1-ch = c-c0ch

* ì00r? * ì00r?

'3W 2 a '3W 2 a

(IIB) (IIA,) (IIB) (IIA,)

(II-2) (II-2)

9 9

642353 642353

worin R1 und Ra2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. wherein R1 and Ra2 each have the meanings given above.

Die in den Verfahren 1 und 2 verwendeten anderen Ausgangsverbindungen (III -1) und (III - 2) können hergestellt werden aus einer 4-substituierten Acetoacetat-Verbindung (IIIA) oder (IIIA.) und Ammoniak oder einem Salz davon, wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben: The other starting compounds (III -1) and (III - 2) used in processes 1 and 2 can be prepared from a 4-substituted acetoacetate compound (IIIA) or (IIIA.) And ammonia or a salt thereof, as in the following reaction schemes:

® CH--C-CH9COOR2 + NH- —* CH--C=CH-C00R2 v-/ onZa 3 3 I a ® CH - C-CH9COOR2 + NH- - * CH - C = CH-C00R2 v- / onZa 3 3 I a

ö m2 ö m2

tmA) (iii-i) tmA) (iii-i)

worin Ra2 die oben angegebenen Bedeutungen hat. where Ra2 has the meanings given above.

© R^-C-CH2COOR3 + NHj —^ R£-C=CH-C00R3 0 NH2 © R ^ -C-CH2COOR3 + NHj - ^ R £ -C = CH-C00R3 0 NH2

CIIIA') (III-2) CIIIA ') (III-2)

worin R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. wherein R3 and Ra4 each have the meanings given above.

Ausserdem kann die in dem Verfahren 6 verwendete Ausgangsverbindung (IIC) nach einem Verfahren entspre- 30 chend dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden und' die Verbindung (I - 8) kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren 2 hergestellt werden, In addition, the starting compound (IIC) used in Process 6 can be prepared by a process according to the reaction scheme given below, and the compound (I-8) can be prepared in a similar manner to that in Process 2,

woran sich das vorstehend erwähnte Verfahren 3 anschliesst: which is followed by the method 3 mentioned above:

pl (i) Hydroxylarain- R* pl (i) hydroxylarain- R *

HOCH0CH0OOC JL COOR3 hydrochlond R20CH CH 00C COOR3 HOCH0CH0OOC JL COOR3 hydrochlond R20CH CH 00C COOR3

2 2 XjT Ci«(R|)2O ' XT 2 2 XjT Ci «(R |) 2O 'XT

(H-AN-^CHO Z CN (H-AN- ^ CHO Z CN

H H H H

(1-8) (Ile) (1-8) (Ile)

worin R1, R3 und Re2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben. wherein R1, R3 and Re2 each have the meanings given above.

Die Verfahren zur Herstellung der 2-Methyl-dihydropy-ridin-Verbindung (I) werden nachfolgend näher erläutert. The processes for producing the 2-methyl-dihydropyridine compound (I) are explained in more detail below.

1) Verfahren 1 1) Procedure 1

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (I -1') durch Umsetzung einer Verbindung (II -1) mit einer Aminoverbindung (III -1). This process relates to the preparation of a compound (I -1 ') by reacting a compound (II -1) with an amino compound (III -1).

Jede der Ausgangsverbindungen (II -1) und (III -1) umfasst die geometrischen eis- und trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung in ihren Molekülen und daher kann nach diesem Verfahren die Verbindung (I -1') hergestellt werden nach irgendeiner beliebigen Reaktionsfolge, bei dem eines der geometrischen Isomeren der Verbindung (II -1) umgesetzt wird mit einem der geometrischen Isomeren der Verbindung (III -1) und daher umfasst dieses Verfahren alle Isomeren und optischen Gemische der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (II -1) und (III -1). Each of the starting compounds (II -1) and (III -1) includes the geometric eis and trans isomers as a result of the double bond in their molecules, and therefore, the compound (I -1 ') can be prepared by this method by any reaction sequence , in which one of the geometric isomers of the compound (II -1) is reacted with one of the geometric isomers of the compound (III -1) and therefore this process comprises all isomers and optical mixtures of the isomers of these starting compounds (II -1) and (III -1).

Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden. The reaction can be carried out at ambient temperature or with heating or with heating.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie kann aber auch in 50 einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder anderen konventionellen Lösungsmitteln, durchgeführt werden Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart eines Agens, wie z.B. einer Säure (wie Essig-55 säure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung beschleunigt werden. Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger und sie können auch als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Umsetzung kann auch durch Erwärmen 60 oder Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können variieren in Abhängigkeit von der Art der Reaktanten, des Lösungsmittels und/oder des anderen Agens, wie oben erwähnt, die eingesetzt werden. The reaction may preferably be carried out in the absence of a solvent, but may also be carried out in a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride or other conventional solvents. The reaction may preferably be carried out in the presence of an agent , such as an acid (such as acetic acid), a base (such as pyridine or picoline) or in a conventional buffer solution. These agents act as reaction accelerators and can also be used as solvents if they are liquid. The reaction can also be accelerated by heating 60 or heating. The reaction conditions may vary depending on the type of reactants, solvent and / or other agent mentioned above that are used.

Bezüglich der Art der Reaktion dieses Verfahrens sei 65 bemerkt, dass es alternativ durchgeführt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung der 4-substituierten Aceto-acetatverbindung (IIA) mit dem Aldehyd (IIB) in Gegenwart der Aminoverbindung (III - 1). Regarding the nature of the reaction of this process, it should be noted that it can alternatively be carried out, for example by reacting the 4-substituted acetoacetate compound (IIA) with the aldehyde (IIB) in the presence of the amino compound (III - 1).

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10 10th

2) Verfahren 2 2) Procedure 2

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-2) durch Umsetzung einer Verbindung (II - 2) mit einer Aminoverbindung (III - 2). This process relates to the preparation of a compound (1-2) by reacting a compound (II - 2) with an amino compound (III - 2).

Dieses Verfahren ist im wesentlichen das gleiche wie das Verfahren 1 und es kann daher durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung (II - 2) mit der Verbindung (III - 2) auf die gleiche Weise wie für das Verfahren 1 angegeben. Das heisst, es können die gleichen Reaktionsbedingungen (z.B. die gleiche Reaktionstemperatur, das gleiche Lösungsmittel, der gleiche Beschleuniger und dgl.) und' das gleiche alternative Reaktionsverfahren, wie es im Verfahren 1 angegeben worden ist, auch auf dieses Verfahren angewendet werden, vorausgesetzt, dass die Verbindung (II - 2) oder die alternativen Reaktanten (IIA0 und (IIB) und die Verbindung (III - 2) in diesem Verfahren anstelle der Verbindung (II -1) oder der alternativen Reaktanten (IIA) und (IIB) bzw. der Verbindung (III -1) wie in dem Verfahren 1 verwendet werden. This process is essentially the same as Process 1, and therefore it can be carried out by reacting Compound (II-2) with Compound (III-2) in the same manner as that for Process 1. That is, the same reaction conditions (e.g., the same reaction temperature, the same solvent, the same accelerator, and the like) and the same alternative reaction method as that specified in Method 1 can also be applied to this method, provided that the compound (II - 2) or the alternative reactants (IIA0 and (IIB) and the compound (III - 2) in this process instead of the compound (II -1) or the alternative reactants (IIA) and (IIB) or Compound (III -1) can be used as in Method 1.

3) Verfahren 3 3) Procedure 3

Diese Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (I - 3) durch Hydrolyse einer Verbindung (I - 1). This method relates to the preparation of a compound (I-3) by hydrolysis of a compound (I-1).

Die Verbindung (I -1) kann hergestellt werden nach dem oben erläuterten Verfahren (Verfahren 1 und 2). Bei diesem Verfahren wird die Di(niedrig)alkoxymethylgruppe für Ra4 der Verbindung (I -1) in eine Formylgruppe überführt. The compound (I -1) can be prepared by the method explained above (methods 1 and 2). In this process, the di (lower) alkoxymethyl group for Ra4 of the compound (I -1) is converted into a formyl group.

Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie auf die Spaltung (Verseifung) einer sogenannten Acetalfunktion in die entsprechende Carbonyl-funktion anwendbar ist, vorzugsweise z.B. durch eine saure Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfon-säure und dgl.), oder eines sauren Ionenaustauscherharzes. The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, as is applicable to the cleavage (saponification) of a so-called acetal function into the corresponding carbonyl function, preferably e.g. by acid hydrolysis, i.e. in the presence of an acid, e.g. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like) or an organic acid (such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like), or an acidic ion exchange resin.

Diese Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Methyläthyl-keton, Dioxan, Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung davon oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. This hydrolysis can be carried out in a suitable conventional solvent, e.g. in water, acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, any mixture thereof or a buffer solution thereof. The reaction temperature is not restricted, and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature.

4) Verfahren 4 4) Procedure 4

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-4) durch Reduktion der Verbindung (I - 3). This process relates to the preparation of a compound (1-4) by reduction of the compound (I - 3).

Die Reduktion kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie auf die Reduktion einer Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe anwendbar ist, und die Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetallborhydrids (z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl.) oder durch katalytische Reduktion, für die ein bevorzugter Katalysator Palladium auf Kohle, Palladiumchlorid oder Rhodium auf Kohle und dgl. sein kann. Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dgl., und dgl. durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder be.i etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reduktionsverfahren kann in Abhängigkeit von der The reduction can be carried out in a conventional manner applicable to the reduction of a formyl group to a hydroxymethyl group, and the reduction is preferably carried out using a reducing agent such as an alkali metal borohydride (e.g. lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like) or by catalytic reduction, for which a preferred catalyst may be palladium on carbon, palladium chloride or rhodium on carbon, and the like. The reduction is usually carried out in a conventional solvent such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like, and the like. The reaction temperature is not subject to any restrictions and the reaction is usually carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature. The reduction process can depend on the

Art der Verbindung (I - 3) in beliebiger Weise ausgewählt • werden. Type of connection (I - 3) can be selected in any way.

5) Verfahren 5 s Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-5) durch Umsetzung einer Verbindung (1-3) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon und die anschliessende Umsetzung des dabei erhaltenen Produkts mit einem De-hydratisierungsmittel. 5) Method 5 s This method relates to the preparation of a compound (1-5) by reacting a compound (1-3) with hydroxylamine or a salt thereof and the subsequent reaction of the product obtained in this way with a dehydrating agent.

io Bei diesem Verfahren kann die Formylgruppe der Ausgangsverbindung (I - 3') in die Hydroxyiminomethylgruppe überführt werden (erste Stufe) und anschliessend wird diese Gruppe in die Cyanogruppe überführt (zweite Stufe). Ein bevorzugtes Hydroxylaminsalz kann sein ein Salz mit einer i5 Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure und dgl.). In this process, the formyl group of the starting compound (I - 3 ') can be converted into the hydroxyiminomethyl group (first stage) and then this group is converted into the cyano group (second stage). A preferred hydroxylamine salt can be a salt with an i5 acid, e.g. an inorganic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like) or an organic acid (such as acetic acid and the like).

i) Erste Stufe i) First stage

20 Die Reaktion dieser Stufe wird auf übliche Weise als sogenannte Oximierungsreaktion durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlo-25 rid oder Titantetrachlorid); unter basischen Bedingungen, die durch eine Base, beispielsweise freies Hydroxylamin, erzeugt werden; oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung. Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Was-3o ser, Dioxan, Äthanol, Methanol, Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt und wenn die oben genannte Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung 35 wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung der nachfolgenden zweiten Stufe unterworfen. The reaction of this step is carried out in the usual way as a so-called oximation reaction, for example in the presence of an acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride, silicon tetrachloride or titanium tetrachloride); under basic conditions generated by a base, for example free hydroxylamine; or in an acidic or basic conventional buffer solution. The reaction is usually carried out in a suitable conventional solvent such as water, dioxane, ethanol, methanol, dimethylformamide or in any mixture thereof and if the above acid is a liquid, it can also be used as a solvent. The reaction temperature is not subject to any restrictions and the reaction 35 is generally carried out under cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature. The reaction product of the first stage is subjected to the subsequent second stage with or without isolation and / or purification.

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ii) Zweite Stufe ii) Second stage

Das in dieser Stufe verwendete geeignete Dehydratisie-rungsmittel umfasst konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungsmittel, wie z.B. eine anorganische 45 Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphor-säure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein organisches Säureanhydrid (wie Es-sigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhy-50 drid und dgl.), ein organisches Säurehalogenid (wie Acetyl-chlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlo-rid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat, Phenylchlorformiat und dgl.); eine anorganische Halogenverbindung (wie Thio-nylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, 55 Phosphortribromid, Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid und dgl.); ein Carbodiimid (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid und dgl.), N,N'-Carbonyldiimidazol; Pentamethylenketen-N-cyclohexyl-imin; Äthoxyacetylen; 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz, 60 eine andere Phosphorverbindung (wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phe-nylphosphat) und dgl. oder eine beliebige Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung auch in Gegenwart ihres Salzes, 65 wie z.B. eines Alkalimetallsalzes (wie eines Natrium- oder Kaliumsalzes) oder dgl., durchgeführt werden. The suitable dehydrating agent used in this step includes conventional organic or inorganic dehydrating agents such as e.g. an inorganic acid (such as sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid and the like), an organic acid (such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like), an organic acid anhydride (such as acetic acid anhydride, benzoic anhydride, Phthalic acid anhydride-50 drid and the like), an organic acid halide (such as acetyl chloride, benzoyl chloride, trichloroacetyl chloride, mesyl chloride, tosyl chloride, ethyl chloroformate, phenyl chloroformate and the like); an inorganic halogen compound (such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, 55 phosphorus tribromide, tin (IV) chloride, titanium tetrachloride and the like); a carbodiimide (such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide and the like), N, N'-carbonyldiimidazole; Pentamethylene ketene-N-cyclohexyl-imine; Ethoxyacetylene; 2-ethyl-7-hydroxyisoxazolium salt, 60 another phosphorus compound (such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid ethyl ester, triethyl phosphate or phenylphosphate) and the like, or any mixture thereof. If an acid is used as the dehydrating agent, the reaction can also be carried out in the presence of its salt, 65 e.g. an alkali metal salt (such as a sodium or potassium salt) or the like.

Diese Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, This reaction is usually carried out in a conventional solvent, such as diethyl ether, dimethylformamide,

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Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., durchgeführt und sie wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, die Reaktionstemperatur ist jedoch auf die oben angegebenen Bereiche nicht beschränkt. Pyridine, acetic acid, formic acid, benzene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and the like., And it is usually carried out at room temperature or with heating, but the reaction temperature is not limited to the ranges given above.

6) Verfahren 6 6) Procedure 6

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (I - 6) durch Hydrolyse einer Verbindung (Ile). This process relates to the preparation of a compound (I-6) by hydrolysis of a compound (Ile).

Bei diesem Verfahren wird die durch Re2 in der Verbindung (Ile) repräsentierte Acylgruppe eliminiert durch Hydrolyse unter Bildung der 2-Hydroxyäthyl-Verbindung a-6). In this method, the acyl group represented by Re2 in the compound (Ile) is eliminated by hydrolysis to form the 2-hydroxyethyl compound a-6).

Die Hydrolyse wird auf konventionelle Weise durchgeführt, wie sie üblicherweise auf eine Spaltung (Verseifung) einer sogenannten Esterbindung zu der Hydroxyfunktion angewendet wird, und sie wird vorzugsweise durchgeführt beispielsweise unter Anwendung einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhy-droxids, -carbonats oder -bicarbonats (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Na-triumbicarbonat und dgl.), oder unter Anwendung einer sauren Hydrolyse in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, für die geeignete Beispiele solche sind, wie sie in dem vorstehend beschriebenen Verfahren 3 angegeben sind. The hydrolysis is carried out in a conventional manner, as is usually applied to cleavage (saponification) of a so-called ester bond to the hydroxy function, and it is preferably carried out, for example, using basic hydrolysis, i.e. in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate and the like), or using acidic hydrolysis in the presence of an organic or inorganic acid for which suitable examples are those as given in Process 3 described above.

Diese Hydrolyse kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. This hydrolysis can preferably be carried out in a conventional solvent such as water, acetone, dioxane, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or in any mixture thereof. The reaction temperature is not restricted and the reaction is usually carried out at room temperature or with heating.

7) Verfahren 7 7) Procedure 7

Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (I - 7) durch Umsetzung einer Verbindung (Ild) mit N-Methylbenzylamin. This process relates to the preparation of a compound (I-7) by reacting a compound (Ild) with N-methylbenzylamine.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Wasser und einem anderen konventionellen Lösungsmittel oder einer beliebigen Mischung davon durchgeführt. The reaction is usually carried out in a suitable solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene, acetone, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, water and another conventional solvent or any mixture thereof.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, für die geeignete Beispiele umfassen eine anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -hydrid oder -amid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydrid, Kaliumamid und dgl.), oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetall-alkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-äthylat, Lithiummethylat und dgl.), ein Salz einer organischen Säure (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein tertiäres Amin oder eine Iminbase (wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dgl.) und dgl. The reaction can also be carried out in the presence of a base, for which suitable examples include an inorganic base, e.g. an alkali metal hydroxide, carbonate, bicarbonate, hydride or amide (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride, potassium amide and the like), or an organic base such as e.g. an alkali metal alkylate (such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, lithium methylate and the like), an organic acid salt (such as sodium acetate, potassium acetate and the like), a tertiary amine or an imine base (such as triethylamine, pyridine, picoline, N , N-dimethylaniline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like.) And the like.

Ausserdem wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodids, wie Lithiumjodid, Natrium-jodid oder dgl., zusätzlich zu der Base durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen, und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. In addition, this reaction is preferably carried out in the presence of an alkali metal iodide such as lithium iodide, sodium iodide or the like in addition to the base. The reaction temperature is not restricted, and the reaction is usually carried out at room temperature or under heating or under heating.

Erfindungsgemäss kann das gewünschte Reaktionsprodukt von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und unter Anwendung von Verfahren gereinigt werden, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, z.B. According to the invention, the desired reaction product can be separated from the reaction mixture and isolated and purified using the methods commonly used for this purpose, e.g.

durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie, durch Ausfällung, durch Umkristallisa-tion und dgl. by extraction with a suitable solvent, by chromatography, by precipitation, by recrystallization and the like.

Zu geeigneten Beispielen für ein Salz der 2-Methyl-dihy-dropyridin-Verbindung (I) gehören ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie z.B. anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat und dgl.) und ein organisches Säuresalz (wie ein Formiat, Acetat, Fumarat, Maleat, Aspartat, Glutamat und dgl.). Suitable examples of a salt of the 2-methyl-dihy-dropyridine compound (I) include a salt, especially a pharmaceutically acceptable salt such as e.g. inorganic acid salt (such as a hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate and the like) and an organic acid salt (such as formate, acetate, fumarate, maleate, aspartate, glutamate and the like).

Die dabei erhaltene Verbindung (I) umfasst häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der vierten Position des 1,4-Dihydropyridin-Ringes bzw. -Kerns und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer Mischung davon vorliegen. Eine racemische Verbindung kann in die optischen Isomeren aufgetrennt werden unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens für die Auftrennung einer racemischen Verbindung in die optischen Isomeren, wie z.B. durch chemische Auftrennimg der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure und dgl.). The compound (I) thus obtained often comprises at least one pair of optical isomers due to the presence of an asymmetric carbon atom in the fourth position of the 1,4-dihydropyridine ring or nucleus, and it can be in the form of any optical isomer or in the form of a mixture of which are available. A racemic compound can be separated into the optical isomers using a conventional method for separating a racemic compound into the optical isomers, such as e.g. by chemical separation of the salts of the diastereoisomer with a conventional optically active acid (such as tartaric acid or camphor sulfonic acid and the like).

Es sei darauf hingewiesen, dass die Verbindung (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, starke vasodilatorische und antihypertensive Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen und geeignet sind für die therapeutische Behandlung von cardiovasculären Störungen und der Hypertension, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, von Angina pectoris oder des Myocardinfarkts und der Hypertension. It should be noted that the compound (I) and its salts, especially its pharmaceutically acceptable salts, have strong vasodilatory and antihypertensive activities (efficacies) and are suitable for the therapeutic treatment of cardiovascular disorders and hypertension, such as e.g. coronary insufficiency, angina or myocardial infarction and hypertension.

Starke pharmakologische Aktivitäten (Wirksamkeiten) der erfindungsgemässen Verbindung (I) treten insbesondere dann auf, wenn sie strukturell charakterisiert sind durch den Rest R2, der insbesondere ausgewählt wird aus der Gruppe Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl und 2-(N-Benzyl-N--methylamino)äthyl. Strong pharmacological activities (activities) of the compound (I) according to the invention occur in particular if they are structurally characterized by the radical R2, which is selected in particular from the group propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl and 2- (N-benzyl-N - methylamino) ethyl.

Insbesondere weist die Verbindung (I), worin beispielsweise (i) R1 3-Nitrophenyl oder 2-Chlorphenyl, R2 Isopropyl, R3 Methyl und R4 Cyano bedeuten, und (ii) R1 2-Tri-fluormethylphenyl, R2 Isopropyl oder 2-Phenoxyäthyl, R3 Methyl und R4 Hydroxymethyl oder Cyano bedeuten, stärkere therapeutische Effekte, wie sie oben erwähnt sind, auf als die weiter oben genannte bekannte Verbindung. In particular, the compound (I) in which, for example, (i) R1 is 3-nitrophenyl or 2-chlorophenyl, R2 is isopropyl, R3 is methyl and R4 is cyano, and (ii) R1 is 2-tri-fluoromethylphenyl, R2 isopropyl or 2-phenoxyethyl, R3 methyl and R4 hydroxymethyl or cyano mean stronger therapeutic effects, as mentioned above, than the known compound mentioned above.

Ausserdem eignet sich die Verbindung (I), worin bel-spielsweise (iii) R1 3-Nitrophenyl oder 2-Chlorphenyl, R2 Isopropyl, R3 Methyl und R4 Dimethoxymethyl oder Formyl bedeuten und (iv) R1 2-Trifluormethylphenyl, R2 Isopropyl oder 2-Phenoxyäthyl, R3 Methyl oder Äthyl und R4 Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl oder Formyl bedeuten, nicht nur als vasodilatorisches und antihypertensives Mittel, sondern auch als Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäss noch mehr bevorzugten vasodilatorischen und antihypertensiven Mittel, wie sie weiter oben erläutert werden. Also suitable is the compound (I) in which, for example, (iii) R1 is 3-nitrophenyl or 2-chlorophenyl, R2 isopropyl, R3 is methyl and R4 is dimethoxymethyl or formyl and (iv) R1 is 2-trifluoromethylphenyl, R2 isopropyl or 2- Phenoxyethyl, R3 methyl or ethyl and R4 dimethoxymethyl, diethoxymethyl or formyl mean not only as a vasodilatory and antihypertensive agent, but also as an intermediate for the preparation of the more preferred vasodilatory and antihypertensive agents according to the invention, as explained above.

Für therapeutische Zwecke wird die 2-Methyl-dihydro-pyridin-Verbindung (I) in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht. For therapeutic purposes, the 2-methyl-dihydro-pyridine compound (I) is administered in a daily dose of 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 50 mg.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittel bzw. Arzneimittel enthalten als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine 2-MethyI-dihydropyridin-Verbindung (I) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit für die orale und parenterale Verwendung. The pharmaceutical compositions or medicaments according to the invention contain at least one 2-methyldihydropyridine compound (I) and / or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of about 0.01 to about 500 mg, preferably of, as an active ingredient about 0.1 to about 250 mg per dosage unit for oral and parenteral use.

Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist ohne weiteres ersichtlich, dass die Menge des aktiven Bestandteils (Wirk5 It is readily apparent to those skilled in the art that the amount of active ingredient (active5

io io

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20 20th

25 25th

30 30th

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stoffes) in der Dasierungseinheitsform bestimmt wird unter Berücksichtigung der Aktivität des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) sowie der Grösse des Humanpatienten. Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) kann in der Regel in einer festen Form, z.B. in Form von Tabletten, Körnchen, in Form eines Pulvers, in Form von Kapseln, Pastillen, Pillen oder Suppositorien oder in Form einer Suspension oder Lösung, wie z.B. in Form eines Sirups, einer Injektion, einer Emulsion, einer Limonade und dgl., vorliegen. substance) is determined in the unitary dosage form taking into account the activity of the active ingredient (active ingredient) and the size of the human patient. The active ingredient (active ingredient) can usually be in a solid form, e.g. in the form of tablets, granules, in the form of a powder, in the form of capsules, troches, pills or suppositories or in the form of a suspension or solution, such as e.g. in the form of a syrup, an injection, an emulsion, a lemonade and the like.

Zu Beispielen für pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel gehören feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Ma-gnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin, Akaziengummi, Erd-nussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter, Äthylenglykol oder andere konventionelle Substanzen. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat, Glyceryldistarat, ein Wachs und dgl. umfassen. Examples of pharmaceutical carriers or diluents include solid or liquid non-toxic, pharmaceutically acceptable substances. Examples of solid or liquid carriers or diluents are lactose, magnesium stearate, kaolin, sucrose, corn starch, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin, acacia gum, peanut oil, olive oil or sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol or other conventional substances. The carrier or diluent may also include a time delay material such as glyceryl monostearate, glyceryl distarate, a wax and the like.

Um die Brauchbarkeit der Verbindung (I) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige pharmakologische Testergebnisse von einigen repräsentativen Verbindungen angegeben. In order to demonstrate the utility of compound (I), some pharmacological test results from some representative compounds are given below.

Hypotensiver Effekt Hypotensive effect

T estverfahren: Test procedure:

Es wurden fünf Wistar-Ratten pro Gruppe verwendet. Jedes Tier wurde in einem auf die Körpergrösse abgestimmten Käfig eingesperrt (immobilisiert). Der Blutdruck wurde mittels einer Druckübertragungsvorrichtung an der Femo-ralarterie gemessen und in Form von elektrisch integrierten Werten des mittleren Arteriendruckes aufgezeichnet und die Herzgeschwindigkeit bzw. Herzrate wurde unter Verwendung eines Impulswellendetektors bestimmt. Die Kathete-risierung wurde unter einer schwachen Anästhesie mit Äther durchgeführt. Die Testverbindung wurde oral 3 Stunden nach Beendigung der Operation verabreicht, Five Wistar rats were used per group. Each animal was locked in (immobilized) in a cage tailored to its body size. Blood pressure was measured by a pressure transducer on the femoral artery and recorded in the form of electrically integrated values of the mean arterial pressure, and the heart rate or heart rate was determined using a pulse wave detector. The catheterization was carried out under weak anesthesia with ether. The test compound was administered orally 3 hours after the end of the operation,

Testverbindung Verbindung A-l: Test connection connection A-l:

Nifedipine (Bezugsverbindung) Nifedipine (reference compound)

Verbindung B: Compound B:

Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-me-thyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. Verbindung C: Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. Compound C:

Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-6-cyano-5-meth-oxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. Verbindung D: Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-5-meth-oxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. Compound D:

Isopropyl-ester der 6-'Cyano-4-(2-trifluoromethylphenyl)--5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure. Isopropyl ester of 6-'cyano-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-car-bonic acid.

Verbindung E: Connection E:

2-Phenoxyäthyl-ester der 6-Cyano-4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure. 2-phenoxyethyl ester of 6-cyano-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid.

Verbindung F: Connection F:

Isopropyl-ester der 4-(2'-Trifluoromethylphenyl)-6-hy-droxymethyI-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure, Isopropyl ester of 4- (2'-trifluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl I-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid,

Verbindung G: Connection G:

2-Phenoxyäthyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-5- 2-phenoxyethyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-

-thoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihy- -thoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l, 4-dihy-

d'ropyridin-3-carbonsäure. d'ropyridine-3-carboxylic acid.

Testergebnisse Test results

In der folgenden Tabelle I sind die Mittelwerte der maximalen Abnahme des Blutdruckes (in mm Hg) angegeben. The mean values of the maximum decrease in blood pressure (in mm Hg) are given in Table I below.

TABELLE I TABLE I

A-l A-l

-25.6 ± 1.5 -25.6 ± 1.5

-44.6 ± 1.2 -44.6 ± 1.2

io B io B

—44.6 ± 1.7 -44.6 ± 1.7

-50.0 ± 1.3 -50.0 ± 1.3

C C.

-29.2 ± 3.0 -29.2 ± 3.0

-40.6 =h 2.2 -40.6 = h 2.2

D D

-34.6 ± 0.9 -34.6 ± 0.9

-47.4 =t 1.3 -47.4 = t 1.3

.5 E .5 E

-22.8 ± 2.1 -22.8 ± 2.1

-44.2 ± 1.5 -44.2 ± 1.5

F F

-18.0 ± 1.9 -18.0 ± 1.9

-46.6 ± 2.1 -46.6 ± 2.1

G G

-13.2 ±3.3 -13.2 ± 3.3

-47.8 ± 2.4 -47.8 ± 2.4

20 20th

Effekt auf den Coronarblutstrom Testv.erfahren Effect on coronary blood flow test procedure

Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit einer intraperitonealen Dosis von Pentobarbitalna-25 trium von 35 mg/kg anästhesiert. Nachdem der Thorax unter künstlicher Beatmung geöffnet worden war, wurde eine Strömungsmesssonde an dem linken Verzweigungsast der Coronararterie befestigt. Der Blutdruck wurde in der Fe-moralarterie gemessen und die erfindungsgemässe Verbin-3o dung wurde intravenös injiziert. Es wurden die Werte bei dem Spitzen-Blutstrom gemessen. Bastard dogs weighing 8 to 15 kg were anesthetized with an intraperitoneal dose of Pentobarbitalna-25 trium of 35 mg / kg. After the thorax was opened under artificial ventilation, a flow measuring probe was attached to the left branch of the coronary artery. Blood pressure was measured in the Fe moral artery and the compound of the invention was injected intravenously. Peak blood flow values were measured.

Testergebnisse Test results

TABELLE II Zunahme des Coronarblutstrom.es (in %) TABLE II Increase in Coronary Blood Flow (%)

Die Werte sind in % angegeben, bezogen auf die Kontrolle The values are given in%, based on the control

^\Dosis ^ \ Dose

40 40

10 10th

100 100

[ig/kg [ig / kg

Test-Verbindungen\^ Test connections \ ^

45 A-l 45 A-l

89 89

72 72

B B

181 181

219 219

Die Erfindung wird dürch die folgenden Beispiele näher 50 erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. The invention is explained in more detail by the following examples 50, without however being limited thereto.

Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Durchführung der Verfahren 1 und 2 Preparation of the starting compounds for carrying out processes 1 and 2

55 55

Herstellungsbeispiel 1 1) Zu einer Lösung von 7,56 g 3-Nitrobenzaldehyd und 7,93 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat in 30 ml getrocknetem Benzol wurden 0,18 g Essigsäure und 0,17 g Piperidin 60 zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang unter Rückflüss erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop daraus entfernt wurde. Nach der Zugabe von Benzol zu der Reaktionsmischung wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonat-65 lösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Na-triumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 15,74 g eines öligen Rückstandes, der Production Example 1 1) To a solution of 7.56 g of 3-nitrobenzaldehyde and 7.93 g of methyl 4,4-dimethoxyacetoacetate in 30 ml of dried benzene, 0.18 g of acetic acid and 0.17 g of piperidine 60 were added and the mixture was Heated under reflux for 3.5 hours, the water formed being removed azeotropically therefrom. After adding benzene to the reaction mixture, the solution was washed successively with water, with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution, with water and with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried. After removal of the solvent under reduced pressure, 15.74 g of an oily residue was obtained

13 13

642353 642353

an 470 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacctat (Volumenverhältnis 25:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, wobei man 8,06 g eines gelben Öls von Methyl-4,4-dimethoxy-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren) erhielt. Chromatographed on 470 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (volume ratio 25: 1) as the eluent, 8.06 g of a yellow oil of methyl 4,4-dimethoxy-2- (3-nitrobenzylidene) Acetoacetate (mixture of the ice and trans isomers) was obtained.

N.M.R. 6ppm (CDClj): 3.45 (s) N.M.R. 6ppm (CDClj): 3.45 (s)

3.48 (s) 3.48 (s)

} (6H), } (6H),

(1H), (1H),

5.8-6.22 (1H, m), 5.8-6.22 (1H, m),

6.7 - 7.0 7.2-7.4 6.7 - 7.0 7.2-7.4

(m) (m) (m) (m)

} (4H), } (4H),

8.14 8.23 8.14 8.23

(s) "I (s) "I

(s)' (s) '

(1H). (1H).

3.88 (s) ì (3jj\ 4.90 (s) \ 3.88 (s) ì (3yy \ 4.90 (s) \

3.91 (s) ' 5.08 (s) 1 3.91 (s) '5.08 (s) 1

7.25 - 8.4 (5H, m). 7.25 - 8.4 (5H, m).

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten: The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 1:

8) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-thenyliden)acetoacetat (Gemisch der eis- und' trans-Isomeren). 8) Methyl 4,4-dimethoxy-2- (2-thenylidene) acetoacetate (mixture of the ice and 'trans isomers).

N.M.R. Sppm (CDC13): 3.45 (6H, s), I N.M.R. Sppm (CDC13): 3.45 (6H, s), I

3.95 3.95

(s) } (1H) 7 " 7-8 (3H> m)> (s)} (1H) 7 "7-8 (3H> m)>

(s) \ (s)/ (s) \ (s) /

(3H), (3H),

5.11 5.17 7.93 8.06 5.11 5.17 7.93 8.06

(s) (s) (s) (s) (s) (s)

} (1H). } (1H).

2) MethyI-4,4-dimethoxy-2-(2-methylbenzyliden)-aceto-acetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 2) Methyl-4,4-dimethoxy-2- (2-methylbenzylidene) acetoacetate (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. 5ppm (CDClj): 2.33 (3H, s), N.M.R. 5ppm (CDClj): 2.33 (3H, s),

3.23 3.42 3.23 3.42

3.64 (s) 3.64 (s)

3.79 (s) 6.8 - 7.4 (4H, m), 3.79 (s) 6.8 - 7.4 (4H, m),

} (3H), } (3H),

4.53 (s) 5.04 (s) 7.97 (s) 8.09 (s) 4.53 (s) 5.04 (s) 7.97 (s) 8.09 (s)

(s)\ (s)' (s) \ (s) '

(6H), (6H),

} (1H), > (1H). } (1H),> (1H).

3) Methyl-2-(2-chIorobenzyliden)-4,4-dimethoxyaceto-acetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 3) Methyl 2- (2-chlorobenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. 5ppm (CDCI3): N.M.R. 5ppm (CDCI3):

3.71 (s) 3.81 (s) 7-7.5 (4H, 3.71 (s) 3.81 (s) 7-7.5 (4H,

} (3H), m), } (3H), m),

3.28 (s) 3.41 (s) 4.68 (s) 5.08 (s) 8.02 (s) 8.12 (s) / 3.28 (s) 3.41 (s) 4.68 (s) 5.08 (s) 8.02 (s) 8.12 (s) /

} (6H), } (1H), } (6H),} (1H),

(1H). (1H).

4) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(4-pyridylmethylen)-aceto-acetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 4) Methyl 4,4-dimethoxy-2- (4-pyridylmethylene) acetoacetate (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. 5ppm (CDClg): N.M.R. 5ppm (CDClg):

(3H), (3H),

3.82 (sK 3.89 (s) 7.1-7.4 (2H, m), 3.82 (sK 3.89 (s) 7.1-7.4 (2H, m),

3.41 (s) 3.48 (s) 3.41 (s) 3.48 (s)

4.82 (s) 5.06 (s) 7.73 (s) 4.82 (s) 5.06 (s) 7.73 (s)

7.83 (s) 7.83 (s)

} (6H), } (6H),

(1H), (1H), (1H), (1H),

8.5 - 8.8 (2H, m). 8.5 - 8.8 (2H, m).

15 9) Methyl-2-(2,4-dichIorobenzyliden)-4,4-dimethoxy-acetoacetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.39 (s) 15 9) Methyl 2- (2,4-dichlorobenzylidene) -4,4-dimethoxy-acetoacetate (mixture of the ice and trans isomers). N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.39 (s)

3.47 (s) 3.47 (s)

4.77 (s) 4.77 (s)

3.77 (s) 3.88 (s) 7.2 - 7.5 3.77 (s) 3.88 (s) 7.2 - 7.5

} (3H), (3H, m), } (3H), (3H, m),

5.01 (s) 7.97 (s) 8.08 (s) 5.01 (s) 7.97 (s) 8.08 (s)

} (6H), } (1H), } (1H). } (6H),} (1H),} (1H).

10) Methyl-2-(3,4-dichlorobenzyliden)-4,4-dimethoxy-25 acetoacetat (eines der eis- und trans-Isomeren). 10) Methyl 2- (3,4-dichlorobenzylidene) -4,4-dimethoxy-25 acetoacetate (one of the ice and trans isomers).

F. 86.5 - 87.5°C. F. 86.5 - 87.5 ° C.

11) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(3,4-dimethoxybenzyliden)--acetoacetaf (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 11) Methyl-4,4-dimethoxy-2- (3,4-dimethoxybenzylidene) acetoacetaf (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. Sppm (CDCI3): N.M.R. Sppm (CDCI3):

30 30th

3.87 3.87

3.92 3.92

3.93 3.97 3.93 3.97

(s) ] (»)l (s)] (») l

(S) I (S)l (S) I (S) l

(9H), (9H),

3.43 (s) 3.49 (s) 4.87 (s) 5.10 (s) 3.43 (s) 3.49 (s) 4.87 (s) 5.10 (s)

6.6 - 7.4 (3H, m), 6.6 - 7.4 (3H, m),

7.80 7.89 7.80 7.89

(s) (s) (s) (s)

} (6H), } ÜH), } (6H),} ÜH),

} (1H). } (1H).

12) 2-Phenoxyäthylester der 2-(2-Trifluoromethylbenz-yliden)acetoessigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). N.M.R. Sppm (CDCI3): 2.18 (s) 1 (3H) 12) 2-phenoxyethyl ester of 2- (2-trifluoromethylbenz-ylidene) acetoacetic acid (mixture of the ice and trans isomers). N.M.R. Sppm (CDCI3): 2.18 (s) 1 (3H)

2.47 (s) / 2.47 (s) /

3.9-4.9 (4H, m), 6.8-8.2 (10H, m). 3.9-4.9 (4H, m), 6.8-8.2 (10H, m).

5) Methyl-2-(2-trifluoromethylbenzyliden)-4,4-dimeth-oxyaeetoacetat (Gemisch der eis- und' trans-Isomeren). 5) Methyl 2- (2-trifluoromethylbenzylidene) -4,4-dimeth-oxyaeetoacetate (mixture of the ice and 'trans isomers).

N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.28 (s) -1 N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.28 (s) -1

3.42 (s) * 3.42 (s) *

3.61 (s) cTtr\ 4.62 (s) -, /itt\ 3.61 (s) cTtr \ 4.62 (s) -, / itt \

3.84 (s) ' (3H)' 5.06 (s) > (1H)> 7.2-7.8 (4H, m), 8.0-8.14 (1H, m). 3.84 (s) '(3H)' 5.06 (s)> (1H)> 7.2-7.8 (4H, m), 8.0-8.14 (1H, m).

6) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-methoxybenzyliden)-ace-toacetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 6) Methyl 4,4-dimethoxy-2- (2-methoxybenzylidene) acetoacetate (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.39 (s) i (6H) N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.39 (s) i (6H)

3.47 (s) 5 3.47 (s) 5

3.78 (s) 1 (6H) 4.77 (s) } (iH); 3.88 (s) 1 5.16 (s) 3.78 (s) 1 (6H) 4.77 (s)} (iH); 3.88 (s) 1 5.16 (s)

13) 2-Chloroäthyl-ester der 2-(2-Trifluoromethylbenzy-liden)acetoessigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). N.M.R. Sppm (CDC13): 2.18 (s) j (3H) 13) 2-chloroethyl ester of 2- (2-trifluoromethylbenzyliden) acetoacetic acid (mixture of the ice and trans isomers). N.M.R. Sppm (CDC13): 2.18 (s) j (3H)

3.50 (t, J = 6Hz) 3.76 (t, J=6Hz) 3.50 (t, J = 6Hz) 3.76 (t, J = 6Hz)

2.48 (s) > (2H), 2.48 (s)> (2H),

} (2H), } (2H),

4.34 (t, J = 6Hz) 4.34 (t, J = 6Hz)

4.51 (t, J = 6Hz) 4.51 (t, J = 6Hz)

7.95 (q, J = 2.2Hz -, (m) 8.04 (q, J = 2.2Hz/ 7.95 (q, J = 2.2Hz -, (m) 8.04 (q, J = 2.2Hz /

7.3 - 7.9 (4H, m), 7.3 - 7.9 (4H, m),

6.7-7.2 (m) 7.3-7.9 (m) 6.7-7.2 (m) 7.3-7.9 (m)

} (4H), } (4H),

8-15 G) } (1H). 8.23 s) ' 8-15 G)} (1H). 8.23 s) '

14) 2-Äthoxyäthyl-ester der 2-(2-trifluormethylbenzyli-den)acetoessigsäure (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). N.M.R. Sppm (CC14): 1.10 (t, J = 7Hz) y (3H)) 14) 2-Ethoxyethyl ester of 2- (2-trifluoromethylbenzyli-den) acetoacetic acid (mixture of the ice and trans isomers). N.M.R. Sppm (CC14): 1.10 (t, J = 7Hz) y (3H))

7) Methyl-2-(2-allyloxybenzyliden)-4,4-dimethoxyaceto-acetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren). 7) Methyl 2- (2-allyloxybenzylidene) -4,4-dimethoxyacetoacetate (mixture of the ice and trans isomers).

N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.3 (s) j (6H), N.M.R. Sppm (CDCI3): 3.3 (s) j (6H),

2. n (s) 1 (3H) 2.38 (s) ' 4.1-4.5 (2H, m), 7.3 2. n (s) 1 (3H) 2.38 (s) '4.1-4.5 (2H, m), 7.3

1.18 (t, J=7Hz) 3.1-3.8 (4H, m), 1.18 (t, J = 7Hz) 3.1-3.8 (4H, m),

8.0 (5H, m). 8.0 (5H, m).

3.73 3.78 4.71 5.07 3.73 3.78 4.71 5.07

(s) (s) (s) (s) (s) (s) (s) (s)

} (3H), } (1H), } (3H),} (1H),

3.4 (s) 4.54 (2H, 3.4 (s) 4.54 (2H,

m), m),

5.1-5.5 (2H, m), 5.1-5.5 (2H, m),

15) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 2-(2-Trifluoromethyl-benzyliden)acetoessigsäure (Gemisch der eis- and trans-Isomeren). 15) 2-Benzyloxyethyl ester of 2- (2-trifluoromethyl-benzylidene) acetoacetic acid (mixture of the ice and trans isomers).

642353 642353

14 14

N.M.R. Sppm (CCI4): 2 10 (s) i (3H) N.M.R. Sppm (CCI4): 2 10 (s) i (3H)

2.37 (s) 1 3.4-3.9 (2H, m), 4.1-4.7 (m)j 7.2 - 8.0 (10H, m) 2.37 (s) 1 3.4-3.9 (2H, m), 4.1-4.7 (m) j 7.2 - 8.0 (10H, m)

4.37 (s) t (4H), 4.37 (s) t (4H),

4.53 (s) j 4.53 (s) j

Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1 Preparation of the Compounds According to the Invention Example 1

1) Eine Mischung von 8,0 g MethyI-4,4-dimethoxy-2--(3-nitrobenzyIiden)acetoacetat und 4,07 g Isopropyl-3-ami-nocrotonat wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 70°C erhitzt und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei 100°C und weitere 2,5 Stunden lang bei 120°C fortgesetzt. Nach dem Auflösen der Reaktionsmischung in Äthylacetat wurde die Lösung mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 11,03 g des Isopropylesters der 5-Methoxycarbo-nyl-6-d'imthoxymethyl-2-methy I-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure in Form eines gelborangen Öls erhielt. 1) A mixture of 8.0 g of methyl 4,4-dimethoxy-2 - (3-nitrobenzylidene) acetoacetate and 4.07 g of isopropyl 3-aminocrotonate was heated to 70 ° C. with stirring for 1 hour and stirring was continued at 100 ° C for 1 hour and at 120 ° C for a further 2.5 hours. After dissolving the reaction mixture in ethyl acetate, the solution was washed with water and with an aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness under reduced pressure, whereby 11.03 g of the isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-d ' imthoxymethyl-2-methyl I-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid was obtained in the form of a yellow-orange oil.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.13 (d, J=7.0Hz) i (6H) N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.13 (d, J = 7.0Hz) i (6H)

1.27 (d, J=7.0Hz)/ 2.40 (3H, s), 3.47 (s) , f6H) 1.27 (d, J = 7.0Hz) / 2.40 (3H, s), 3.47 (s), f6H)

3.50 (s) ' ( 3.50 (s) '(

3.69 (3H, s), 5.0 (1H, Heptett, J=7.0Hz), 5.17 (1H, s), 6.04 (1H, s), 3.69 (3H, s), 5.0 (1H, heptett, J = 7.0Hz), 5.17 (1H, s), 6.04 (1H, s),

6.92 (1H, breit s), 7.2 - 8.2 (4H, m). 6.92 (1H, broad s), 7.2 - 8.2 (4H, m).

2) Der Isopropylester der 5-MethoxycarbonyI-6-dimeth-oxymethyI-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure wurde hergestellt durch Umsetzung von Methyl-2--benzyliden-4,4-dimethoxyacetoacetat, das aus Benzaldehyd' und MethyI-4,4-dimethoxyaeetoacetat auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 1 angegeben mit Isopropyl--3-aminocrotonat auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten wurde. 2) The isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimeth-oxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid was prepared by reacting methyl-2-benzylidene-4,4- dimethoxyacetoacetate obtained from benzaldehyde 'and methyl-4,4-dimethoxyaeetoacetate in the same manner as indicated in Preparation 1 with isopropyl 3-aminocrotonate in practically the same manner as in Example 1-1.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.11 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDClj): 1.11 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.03 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.0-7.4 (5H, m). 1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 5.03 (1H, s ), 6.03 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.0-7.4 (5H, m).

Die nachfolgend angegebenen Beispiele wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 angegeben hergestellt: The examples below were made in practically the same manner as given in Example 1-1:

3) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyI-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 3) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDC13): 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDC13): 1.07 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.20 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.9-7.4 (4H, m). 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (1H , Heptett, J = 6.5Hz), 5.20 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.9-7.4 (4H, m).

4) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihyd'ropyridin-3-carbon-säure, F. 115^-117°C. 4) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihyd'ropyridine-3-carboxylic acid, mp 115 ^ -117 ° C .

5) Isopropyl-ester der 4-(2-ChlorphenyI)-5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 86-87.5°C. 5) Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 86-87.5 ° C.

6) Isopropyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-5--methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsiiure, F. 92-94°C. 6) Isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -5 - methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 92-94 ° C.

7) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 110-111.5°C. 7) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 110-111.5 ° C.

8) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-5-methoxy- 8) Isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -5-methoxy-

carbonyl-6-d'imethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure. carbonyl-6-d'imethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.01 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.4-6.3 (8H, m), 6.60 (1H, 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.4-6.3 (8H, m), 6.60 (1H,

breit s), 6.7-7,5 (4'H, m). broad s), 6.7-7.5 (4'H, m).

9) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 9) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.22 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.22 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 5.38 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.65-7.45 (4H, m). 1.28 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (1H, Heptett, J = 6.5Hz ), 5.38 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.65-7.45 (4H, m).

10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyI-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure. 10) Isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyri-din-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.07 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.34 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.97 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.39 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.0-7.4 (3H, m). 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.34 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.97 (1H, Heptett, J = 6.5Hz ), 5.39 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.0-7.4 (3H, m).

11) Isopropyl-ester der (3,4-Dichlorophenyl)-5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethy 1-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure. 11) Isopropyl ester of (3,4-dichlorophenyl) -5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl 1-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.18 (d, J=6.5Hz) \ (6fj) N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.18 (d, J = 6.5Hz) \ (6fj)

1.25 (d, J=6.5Hz) 2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (1H, s), 5.00 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.0-7.5 (3H, m). 1.25 (d, J = 6.5Hz) 2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (1H, s), 5.00 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.0-7.5 (3H, m).

12) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4-(3,4-d'imethoxyphenyI)-2-methyl-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure. 12) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4- (3,4-d'imethoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.16 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.16 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s),

3.41 (s) 3.41 (s)

3.49 (s) 3.49 (s)

3.79 (3H), s), 3.84- (6H, s), 4.99 (1H, s), 4.99 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.6-7.3 (4H, m). 3.79 (3H), s), 3.84- (6H, s), 4.99 (1H, s), 4.99 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.6-7.3 (4H, m) .

13) Dipropyl-ester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-di-propoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure. 13) Dipropyl ester of 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-di-propoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 2.37 (3H, s), 5.02 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.88 (1H, breit s). N.M.R. Sppm (CDCI3): 2.37 (3H, s), 5.02 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.88 (1H, broad s).

14) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-ester der 5-Äth-oxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifIuoromethylphenyl)-2--methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 14) 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m). N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 ( 8H, m), 5.63 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m).

15) 2-Phenoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyI-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-di-hydropyridin-3-carbonsäure. 15) 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-di-ethoxymethyI-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-di-hydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI;,): 1.0-1.5 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (1ÒH, m), 5.67 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.7-7.8 (10H, m). N.M.R. Sppm (CDCI ;,): 1.0-1.5 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (1ÒH, m), 5.67 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.7-7.8 ( 10H, m).

16) 2-Chloroäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäth-oxymethyl-4-(2-trifluoromethyl)-2-methyl-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure. 16) 2-Chloroethyl-ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diet-oxymethyl-4- (2-trifluoromethyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyri-din-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CCI4): 1.0-1.5 (6H,m), 2.39 (3H,s), 3.4-4.5 (10H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.55 (lH,s), 7-7.6 (4H,m). N.M.R. Sppm (CCI4): 1.0-1.5 (6H, m), 2.39 (3H, s), 3.4-4.5 (10H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.55 (lH, s), 7-7.6 (4H, m).

17) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäth- 17) 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diet

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

642353 642353

oxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure. oxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CC14): 1.0-1.4 (12H, m), 2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.2-7.7 (4H, m). N.M.R. Sppm (CC14): 1.0-1.4 (12H, m), 2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.2-7.7 (4H, m).

18) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-di-hydropyridin-3-carbonsäure. 18) 2-Benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-di-ethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-di-hydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDC1S): 1.0-1.6 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.4-4.4 (10, m), 4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, breit s), 7.2-7.7 (9H, m). N.M.R. Sppm (CDC1S): 1.0-1.6 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.4-4.4 (10, m), 4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, broad s), 7.2-7.7 (9H, m).

Beispiel 2 Example 2

1) Eine Mischung aus 19,62 g des 2-Phenoxyäthylesters von 2-(2-Trifluormethylbenzyliden)acetoacetat und 11,95 g Äthyl-2-amino-4,4-diäthoxycrotonat wurde 20 Stdn. lang auf 100 bis 110°C und weitere 12 Stunden lang auf 120 bis 130°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Äthyl-acetat gelöst und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man 27,7 g eines rohen Öls erhielt, das an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 50:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, 1) A mixture of 19.62 g of the 2-phenoxyethyl ester of 2- (2-trifluoromethylbenzylidene) acetoacetate and 11.95 g of ethyl 2-amino-4,4-diethoxycrotonate was at 100 to 110 ° C for 20 hours heated at 120 to 130 ° C for a further 12 hours. The resulting mixture was dissolved in ethyl acetate and washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation to give 27.7 g of a crude oil which was chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (50: 1 by volume) as the eluent.

wobei man 19,34 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-me-thyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt. 19.34 g of the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxy-carbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid were obtained.

N.M.R. Sppm (CDC13): 1.0-1.5 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (10H, m), 5.67 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.7-7.8 (10H, m). N.M.R. Sppm (CDC13): 1.0-1.5 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (10H, m), 5.67 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.7-7.8 (10H, m).

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-1 erhalten: The following compounds were obtained in the same manner as in Example 2-1:

2) 2-Chloroäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxy-methyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropy-ridin-3-carbonsäure. 2) 2-chloroethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxy-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CCI4): 1.0-1.5 (6H, m), 2.39 (3H, s), 3.4-4.5 (10H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7-7.6 (4H, m). N.M.R. Sppm (CCI4): 1.0-1.5 (6H, m), 2.39 (3H, s), 3.4-4.5 (10H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7-7.6 (4H, m).

3) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxy-methyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropy-ridin-3-carbonsäure. 3) 2-Ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxy-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CC14): 1.0-1.4 (12H, m), 2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.47 (IH, s), 7.2-7.7 (4H, m). N.M.R. Sppm (CC14): 1.0-1.4 (12H, m), 2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.47 (IH, s), 7.2-7.7 (4H, m).

4) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 5-Äth'oxycarbonyl-6-diäth-oxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. 4) 2-Benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.0-1.6 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.4-4.4 (10H, m), 4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, breit s), 7.2-7.7 (9H, m). N.M.R. Sppm (CDClj): 1.0-1.6 (9H, m), 2.32 (3H, s), 3.4-4.4 (10H, m), 4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.6-6.8 (1H, broad s), 7.2-7.7 (9H, m).

5) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-ester der 5-Äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2--methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 5) 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 5-ethoxy-carbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (IH, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m). N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 ( 8H, m), 5.63 (IH, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m).

6) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure. 6) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.13 (d, J=7.0Hz) •> (6H) N.M.R. Sppm (CDClj): 1.13 (d, J = 7.0Hz) •> (6H)

1.27 (d, J=7.0Hz) / 2.40 (3H, s), 3.47 (s) 1 (6H) 1.27 (d, J = 7.0Hz) / 2.40 (3H, s), 3.47 (s) 1 (6H)

3.50 (s) * 3.50 (s) *

3.69 (3H, s), 5.0 (1H, Heptett, J=7.0Hz), 5.17 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.92 (1H, breit s), 7.2-8.2 (4H, m). 3.69 (3H, s), 5.0 (1H, heptet, J = 7.0Hz), 5.17 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.92 (1H, broad s), 7.2-8.2 (4H, m).

7) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 7) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.11 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 5.03 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.0-7.4 (5H, m). N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.11 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (1H, heptet, J = 6.5Hz), 5.03 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.0-7.4 (5H, m).

8) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 8) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDClj): 1.07 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.20 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.9-7.4 (4H, m). 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (1H , Heptett, J = 6.5Hz), 5.20 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.9-7.4 (4H, m).

9) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihyd'ropyridin-3-carbon-säure. 9) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihyd'ropyridine-3-carboxylic acid.

I.R. v Nujoi : 3300, 3200, 3070, 1710 (Schulter), 1700, max 1650,1603, 1518, 1278, 1269, 1190, 1090, 960, 782 cm-1. I.R. v Nujoi: 3300, 3200, 3070, 1710 (shoulder), 1700, max 1650, 1603, 1518, 1278, 1269, 1190, 1090, 960, 782 cm-1.

10) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxybethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, F. 86-87.5°C. 10) Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxybethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 86-87.5 ° C.

11) Isopropyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-5--methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. 11) Isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

LR. v ^x01 : 3400, 1720, 1690, 1653, 1493, 1319, 1310, 1278, 1206, 1095, 1035, 951, 768 cmJ. LR. v ^ x01: 3400, 1720, 1690, 1653, 1493, 1319, 1310, 1278, 1206, 1095, 1035, 951, 768 cmJ.

12) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 110-111.5°C. 12) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-4- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 110-111.5 ° C.

13) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure. 13) Isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.4-6.3 (8H, m), 6.60 (1H, breit s), 6.7-7.5 (4H, m). N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.01 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.4-6.3 (8H, m), 6.60 (1H, broad s), 6.7-7.5 (4H, m).

14) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy-methyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 14) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.22 (3H, d, J=6.5Hz), 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.38 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.65-7.45 (4H, m). N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.22 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (1H, heptett, J = 6.5Hz), 5.38 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.65-7.45 (4H, m).

15) Isopropyl-ester der 4'-(2,4-DichIorophenyl)-5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure. 15) Isopropyl ester of 4 '- (2,4-dichlorophenyl) -5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyri-din-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClg): 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDClg): 1.07 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.34 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.97 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.39 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.0-7.4 (3H, m). 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.34 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.97 (1H, Heptett, J = 6.5Hz ), 5.39 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.0-7.4 (3H, m).

16) Isopropyl-ester der 4-(3,4-Dichlorophenyl)-5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropy-ridin-3-carbonsäure. 16) Isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -5-meth-oxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.18 (d, J=6.5Hz) \ (gH) N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.18 (d, J = 6.5Hz) \ (gH)

1.25 (d, J=6.5Hz) S 2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (1H, s), 5.00 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.0-7.5 (3H, m).. 1.25 (d, J = 6.5Hz) S 2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (1H, s), 5.00 (1H, heptet , J = 6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.0-7.5 (3H, m) ..

17) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimeth-oxymethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. 17) Isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimeth-oxymethyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.16 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.16 (3H, d, J = 6.5Hz),

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

642353 642353

16 16

1.25 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.41 s) 1.25 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.41 s)

3.49 (s) 3.49 (s)

3.79 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.99 (1H, s), 4.99 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6 6-7.3 (4H, m). 3.79 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.99 (1H, s), 4.99 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 6.03 (1H, s), 6 6-7.3 (4H, m).

18) Dipropyl-ester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-di-propoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure. N.M.R. Sppm (CDC13): 2.37 (3H, s), 5.02 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.88 (1H, breit s). 18) Dipropyl ester of 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-di-propoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. N.M.R. Sppm (CDC13): 2.37 (3H, s), 5.02 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.88 (1H, broad s).

Beispiel 3 Example 3

1) Zu einer Lösung von 15,85 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 159 ml Aceton wurden 15,85 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthyl-acetat gelöst, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 13,56 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure in Form eines Öls. 1) To a solution of 15.85 g of the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 159 ml of acetone 15.85 ml of 6N hydrochloric acid was added at ambient temperature with stirring and stirring was continued for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the acetone was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and then dried. After removal of the solvent, 13.56 g of the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -6-formyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid in Form of an oil.

N.M.R. Sppm (CDClg): 1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 2.40 (3H, s), 4.0-4.6 (6H, m), 5.71 (1H, s), 6.7-7.7 (10H, m), 10.26 (1H, s). N.M.R. Sppm (CDClg): 1.22 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.40 (3H, s), 4.0-4.6 (6H, m), 5.71 (1H, s), 6.7-7.7 (10H, m), 10.26 (1H, s).

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-1 hergestellt: The following compounds were prepared in the same manner as in Example 3-1:

2) Isopropyl-ester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 2) Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

3) Isopropyl-ester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 3) Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

F. 143-144°C. Mp 143-144 ° C.

4) Isopropyl-ester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 4) Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

F. 143-145°C. Mp 143-145 ° C.

5) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-6-formyl-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 102-103°C. 5) Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 102-103 ° C.

6) Isopropyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-6--formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, F. 83-85°C. 6) Isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 83-85 ° C.

7) Isopropyl-ester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-4--(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 142-143°C. 7) Isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-4 - (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 142-143 ° C.

8) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-formyl-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 103-104.5°C. 8) Isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 103-104.5 ° C.

9) Isopropyl-ester der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 9) isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid,

F. 114-116°C. M. 114-116 ° C.

10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-dichlorophenyl)-6-formyl--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 10) Isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.07 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.98 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 5.51 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.0-7.4 (3H, m), 10.34 (1H, s). 1.24 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.98 (1H, Heptett, J = 6.5Hz), 5.51 (1H, s), 6.93 (1H, s ), 7.0-7.4 (3H, m), 10.34 (1H, s).

11) Isopropyl-ester der 4-(3,4-Dichlorophenyl)-6-formyl--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 95-96°C. 11) Isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-formyl - 5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 95-96 ° C.

12) Isopropyl-ester der 6 Formyl-5-methoxycarbonyl-4- 12) isopropyl ester of 6 formyl-5-methoxycarbonyl-4-

-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure. - (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-car-bonic acid.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.14 (3H, d, J=6.5Hz), N.M.R. Sppm (CDClj): 1.14 (3H, d, J = 6.5Hz),

1.26 (3H, d, J=6.5Hz), 2.40 (3H, s), 3.78 (3H, 5 s), 3.84 (6H, s), 4.98 (1H, Heptett, J=6.5Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.40 (3H, s), 3.78 (3H, 5 s), 3.84 (6H, s), 4.98 (1H, Heptett, J = 6.5Hz),

5.05 (1H, s), 6.5-7.3 (4H, m), 10.44 (1H, s). 5.05 (1H, s), 6.5-7.3 (4H, m), 10.44 (1H, s).

13) Dipropyl-ester der 6-Formyl-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure. 13) Dipropyl ester of 6-formyl-2-methyl-4- (3-nitro-phenyl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDCI3): 0.87 (3H, t, J=7 5Hz), 10 0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55 (2H, Sextett, N.M.R. Sppm (CDCI3): 0.87 (3H, t, J = 7 5Hz), 10 0.90 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.55 (2H, sextet,

J=7.5Hz), 1.61 (2H, Sextett, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=7.5Hz), 4.13 (2H, t, J=7.5Hz), 5.28 (1H, s), 7.11 (1H, breit s), 7.4-8.2 (4H, m), 10.56 (1H, s). 15 14) 2-Hydroxyäthyl-ester d'er 5-Äthoxycarbonyl-6-for-myl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. J = 7.5Hz), 1.61 (2H, sextet, J = 7.5Hz), 2.44 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.13 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.28 (1H, s), 7.11 (1H, broad s), 7.4-8.2 (4H, m), 10.56 (1H, s). 15 14) 2-Hydroxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClg): 5.25 (1H, s), 10.50 (1H, s). N.M.R. Sppm (CDClg): 5.25 (1H, s), 10.50 (1H, s).

15) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl-20 -4-(2-trifIuoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3 - 15) 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-20 -4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3 -

-carbonsäure. -carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClg): 1.14 (t, J=7Hz) \ (gjj) N.M.R. Sppm (CDClg): 1.14 (t, J = 7Hz) \ (gjj)

1.26 (t, J=7Hz) 1.26 (t, J = 7Hz)

2.43 (3H, s), 3.3-3.8 (4H, m), 4.0-4.5 (4H, m), 25 5.7-5.8 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.1-7.8 (4H, 2.43 (3H, s), 3.3-3.8 (4H, m), 4.0-4.5 (4H, m), 25 5.7-5.8 (1H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.1-7.8 (4H,

m), 10.27 (1H, s). m), 10.27 (1H, s).

16) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 51-Äthoxycarbonyl-6--formyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. 16) 2-Benzyloxyethyl ester of 51-ethoxycarbonyl-6-formyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid.

30 N.M.R. Sppm (CC14): 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 2.40 (3H, s), 3.4-4.5 (6H, m), 4.41 (2H, s), 5.7-5.8 (1H, m), 6.8-6.9 (1H, m), 7.2-7.8 (9H, m), 10.28 (1H, s). 30 N.M.R. Sppm (CC14): 1.23 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.40 (3H, s), 3.4-4.5 (6H, m), 4.41 (2H, s), 5.7-5.8 (1H, m), 6.8 -6.9 (1H, m), 7.2-7.8 (9H, m), 10.28 (1H, s).

17) 2-[N~Benzyl-N-methylamino]äthyl-ester d'er 5-Äth-35 oxycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl- 17) 2- [N ~ benzyl-N-methylamino] ethyl ester of 5-eth-35 oxycarbonyl-6-formyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-

-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClg): 1.23 (3H, t, J=7Hz), N.M.R. Sppm (CDClg): 1.23 (3H, t, J = 7Hz),

2.19 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 3.51 (2H, s), 4-4.4 (4H, m), 5.71 (1H, breit s), 40 6.91 (1H, breit s), 7.2-7.7 (9H, m), 10.28 2.19 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7Hz), 3.51 (2H, s), 4-4.4 (4H, m), 5.71 (1H, broad s), 40 6.91 (1H, broad s), 7.2-7.7 (9H, m), 10.28

(1H, s). (1H, s).

Beispiel 4 Example 4

Eine Mischung aus 11,0 g des Isopropyltesters der 45 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure und 11 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure in 110 ml Aceton wurden 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach d'er Entfernung des Acetons wurde Wasser zu der Reaktionsmischung 50 zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natrium^ bicarbonatlösung wurde sie auf pH 7,5 eingestellt. Die dabei erhaltene wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der 55 Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen öligen Rückstand, der sofort erstarrte unter Bildung von rohen gelborangen Kristallen des Isopropylesters der 6-Formyl-5--methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure. A mixture of 11.0 g of the isopropyl ester of 45 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4- (3-nitro-phenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid and 11 ml of 6N hydrochloric acid in 110 ml of acetone was stirred at ambient temperature for 4 hours. After removal of the acetone, water was added to the reaction mixture 50 and it was adjusted to pH 7.5 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removal of the solvent, an oily residue was obtained, which immediately solidified to form crude yellow-orange crystals of the isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydro -pyridine-3-carboxylic acid.

60 N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.13 (3H, d, J=7Hz), 60 N.M.R. Sppm (CDCI3): 1.13 (3H, d, J = 7Hz),

1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.02 (1H, Heptett, J=7Hz), 5.27 (1H, s), 7.11 (1H, breit s), 7.4-8.2 (4H, h), 10.60 (1H, s). 1.28 (3H, d, J = 7Hz), 1.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.02 (1H, Heptett, J = 7Hz), 5.27 (1H, s), 7.11 (1H, broad s) , 7.4-8.2 (4H, h), 10.60 (1H, s).

65 Beispiel 5 65 Example 5

1) Zu einer Lösung von 4,2 g des Isopropylesters von 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4--dihydtopyridin-S-carboxylat in 85 ml Äthanol wurden lang 1) To a solution of 4.2 g of the isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4 - dihydtopyridine-S-carboxylate in 85 ml of ethanol were long

17 17th

642353 642353

sam portionsweise über einen Zeitraum von 35 Minuten unter Kühlen unter 0°C unter Rühren 0,409 g Natriumborhydrid zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung mit einer 50%igen wässrigen Essigsäurelösung angesäuert worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Zu der dabei erhaltenen wässrigen Suspension wurde Wasser zugegeben und das ausgefällte blassgelbliche Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Pulver (3,89 g) wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,05 g des Isopropylesters der 6-Hydromethyl-5-mthoxycarbonyl-2-methyI--4-(3-nitrophenyI)-l,4-d'ihydropyridin-3-carbonsäure, F. 164 bis 166°C, in Form eines gelben Pulvers erhielt. sam added in portions over a period of 35 minutes with cooling below 0 ° C with stirring 0.409 g of sodium borohydride. After the reaction mixture was acidified with a 50% aqueous acetic acid solution, the ethanol was removed under reduced pressure. Water was added to the resulting aqueous suspension, and the pale yellowish powder precipitated was collected by filtration and washed with water and dried. This powder (3.89 g) was recrystallized from ethanol, giving 3.05 g of the isopropyl ester of 6-hydromethyl-5-mthoxycarbonyl-2-methyI - 4- (3-nitrophenyI) -l, 4-d'ihydropyridine -3-carboxylic acid, mp 164 to 166 ° C, was obtained in the form of a yellow powder.

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5-1 hergestellt: The following compounds were prepared in the same manner as in Example 5-1:

2) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäu-re, F. 132-133°C. 2) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 132-133 ° C.

3) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarb-onyl-2-methyl-4-(2-toIyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, F. 134-135.5°C. 3) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarb-onyl-2-methyl-4- (2-toIyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 134-135.5 ° C.

4) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyI-4-(4-pyridyI)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 182-183°C. 4) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carbon acid, mp 182-183 ° C.

5) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorphenyl)-6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, F. 122-123°C. 5) Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 122-123 ° C.

6) Isopropyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-6-hy-droxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure, F. 123-125°C. 6) Isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyri-din-3-carboxylic acid, mp 123-125 ° C.

7) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2-methoxyphenyI)-2-methyI-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 142-143°C. 7) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-4- (2-methoxyphenyI) -2-methyl-1, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 142-143 ° C.

8) Isopropyl-ester der 4-(2-AIlyloxyphenyl)-6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyI-l,4-d'ihydropyridin-3--carbonsäure, F. 124-125°C. 8) Isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-d'ihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 124-125 ° C.

9) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 124.5-126°C. 9) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 124.5-126 ° C.

10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-Dichlorophenyl)-6-hy-droxymethyl-5-methoxycarbonyI-2-methyl-l,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure, F. 150-151°C. 10) Isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 150-151 ° C.

11) Isopropyl-ester der 4-(3,4-Dichlorophenyl)-6-hy-droxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyri-din-3-carbonsäure, F. 122-123°C. 11) Isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyri-din-3-carboxylic acid, mp 122-123 ° C.

12) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycar-bonyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 123-124°C. 12) Isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 123-124 ° C.

13) Dipropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, 13) dipropyl ester of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4 - (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid,

F. 118-120°C. Mp 118-120 ° C.

14) 2-Phenoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-f luoromethylphenyI)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihy dro-pyridin-3-carbonsäure, F. 148-149aC. 14) 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-tri-f luoromethylphenyI) -6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihy dro-pyridine-3-carboxylic acid, F. 148-149aC.

15) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-fluoromethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure, F. 65-66.5°C 15) 2-Ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid, mp 65-66.5 ° C

16) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2--trif luoromethyIphenyl)-6-hydroxymethyI-2-methyl-1,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure, F. 104-106°C. 16) 2-Benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethyIphenyl) -6-hydroxymethyI-2-methyl-1,4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid, mp 104-106 ° C.

Beispiel 6 Example 6

1) Zu einer Lösung von 4,5 g des Isopropylesters der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4--dihydropyridin-3-carbonsäure in 35 ml Essigsäure wurden 0,97 g Hydroxylaminhyd'rochlorid und 1,43 g Natriumace-tat zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem 4,14 g Essigsäureanhydrid zu dieser Reaktionsmischung zugegeben worden waren, wurde die Mischung 1,5 Stund'en lang bei Umgebungstemperatur und dann weitere 4 Stunden lang bei 95 bis 100°C gerührt. Die Essigsäure und das überschüssige 5 Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum entfernt, danach wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Diese wässrige Suspension wurde 2mal mit Äthylacetat extrahiert und der vereinigte Extrakt wurde mit io Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,88 g eines rötlichbraunen Öls erhielt, das an 150 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 15 10:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, wobei man 2,99 g rohe Kristalle erhielt. Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,89 g des Isopropylesters der 6-Cyano--5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure, F. 148-150°C, in Form von gelben 2o Prismen erhielt. 1) To a solution of 4.5 g of the isopropyl ester of 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 35 ml of acetic acid, 97 g of hydroxylamine hydrochloride and 1.43 g of sodium acetate were added and the mixture was stirred at ambient temperature for 2.5 hours. After 4.14 g of acetic anhydride was added to this reaction mixture, the mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours and then at 95 to 100 ° C for a further 4 hours. The acetic acid and excess acetic anhydride were removed in vacuo, then water was added to the residue and neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. This aqueous suspension was extracted twice with ethyl acetate and the combined extract was washed with io water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give 4.88 g of a reddish brown oil which was chromatographed on 150 g of silica gel and washed with a Mixture of benzene and ethyl acetate (volume ratio 15 10: 1) as the eluent was eluted to obtain 2.99 g of crude crystals. These were recrystallized from ethanol, 1.89 g of the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid, F. 148-150 ° C, in the form of yellow 20o prisms.

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6-1 hergestellt: The following compounds were prepared in the same manner as in Example 6-1:

2) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-25 -methyI-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, F. 130 2) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-25-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, F. 130

bis 131°C. up to 131 ° C.

3) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyI-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 3) isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid,

F. 147-149°C. Mp 147-149 ° C.

30 4) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyrid'in-3-carbonsäure, F. 192-195°C (Zers.). 30 4) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihydropyrid'in-3-carboxylic acid, mp 192-195 ° C (dec. ).

5) Isopropyl-ester der 4-(2-ChIorophenyl)-6-cyano-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon- 5) Isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon

35 säure, F. 176-177°C. 35 acid, mp 176-177 ° C.

6) Isopropyl-ester der 6-Cyano-4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 172-173°C. 6) Isopropyl ester of 6-cyano-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 172-173 ° C.

7) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-40 -(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-d'ihydropyridin-3-carbon- 7) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-40 - (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-d'ihydropyridine-3-carbon-

säure, F. 139-140°C. acid, mp 139-140 ° C.

8) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-cyano-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 115-116°C. 8) Isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 115-116 ° C.

45 9) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, F. 129-131°C. 45 9) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 129-131 ° C.

10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-Dichlorophenyl)-6-cyano--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon- 10) Isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-cyano - 5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carbon-

50 säure, F. 141-142°C. 50 acid, mp 141-142 ° C.

11) Isopropyl-ester d'er 4-(3,4-Dichlorophenyl)-6-cyano--5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, F. 159-160°C. 11) Isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 159-160 ° C .

12) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-55 -(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car- 12) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-55 - (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-

bonsäure, F. 124.5-125.5°C. bonic acid, mp 124.5-125.5 ° C.

13) Dipropyl-ester der 6-Cyano-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-d'icarbonsäure, F. 138-140°C. 13) Dipropyl ester of 6-cyano-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-d'icarboxylic acid, mp 138-140 ° C.

14) 2-Phenoxyäthyl-ester der 6-Cyano-5-äthoxycarbo- 14) 2-phenoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbo-

60 nyl-4-(2-trif luoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 118-119°C. 60 nyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 118-119 ° C.

15) 2-Hydroxyäthyl-ester der 6-Cyano-5-äthoxycarbo-nyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure, F. 150.5-152°C. 15) 2-hydroxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid, mp 150.5-152 ° C.

65 16) 2-Äthoxyäthyl-ester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl--4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, F. 104-105°C. 65 16) 2-ethoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl - 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3 - carboxylic acid, mp 104-105 ° C.

17) 2-Benzyloxyäthyl-ester der 6-Cyano-5-äthoxycarbo- 17) 2-benzyloxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbo-

642353 642353

18 18th

nyl-4-(2-trifhioromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, F. 146-147.5°C. nyl-4- (2-trifhioromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, mp 146-147.5 ° C.

18) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-ester des 6-Cya-no-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrochlorid!s, F. 203 bis 204°C (Zers.). 18) 2- (N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride! s, mp 203 to 204 ° C (dec.).

Beispiel 7 Example 7

Zu einer Lösung von 1,119 g des 2-Acetoxyäthylesters der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 20 ml Äthanol wurden 5 ml einer wässrigen Lösung von 0,346 g Kaliumcarbonat unter Rückfluss und unter 2stündigem Rühren zugetropft. Nach d'em Abkühlen wurde das Äthanol im Vakuum aus der Reaktionsmischung entfernt, danach wurde mit Essigsäure neutralisiert und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhielt, das spontan kristallisierte unter Bildung von 0,94 g Kristallen des 2-Hydroxyäthylesters der 6-Cyano-5-äthoxy-carbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, F. 150.5-152°C. 5 ml of an aqueous solution were added to a solution of 1.119 g of the 2-acetoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid in 20 ml of ethanol Solution of 0.346 g of potassium carbonate was added dropwise under reflux and with stirring for 2 hours. After cooling, the ethanol was removed from the reaction mixture in vacuo, after which it was neutralized with acetic acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined extract was washed with a dilute aqueous sodium bicarbonate solution and with an aqueous sodium chloride solution, and then dried. The solvent was removed in vacuo to give an oil which spontaneously crystallized to give 0.94 g of crystals of the 2-hydroxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyI) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, mp 150.5-152 ° C.

Beispiel 8 Example 8

Eine Mischung aus 5,20 g des 2JChloräthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphe-' nyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 3,63 g s N-Methylbenzylamin und 0,2 g Natriumjodid in 10 ml Pro-pylalkohol wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum aus der Reaktionsmischung entfernt worden war, wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht io wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 6,98 g eines Rüekstandsöls, das an 210 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) als Eluierungsmittel eluiert 15 wurde unter Bildung von 3,67 g eines Öls des 2-(N-Benzyl--N-methylamino)äthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyI-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure. A mixture of 5.20 g of the 2Jchloroethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphe- 'nyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, 3.63 gs N-methylbenzylamine and 0.2 g sodium iodide in 10 ml propyl alcohol was refluxed for 4.5 hours. After the solvent was removed from the reaction mixture in vacuo, water and ethyl acetate were added to the residue. The ethyl acetate layer 10 was separated, washed with water and then dried. After removal of the solvent, 6.98 g of a residue oil were obtained, which was chromatographed on 210 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (volume ratio 5: 1) as the eluent 15, giving 3.67 g of an oil of the 2nd - (N-Benzyl - N-methylamino) ethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-di-ethoxymethyI-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid.

N.M.R. Sppm (CDClj): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3'H, s), 20 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.48 (2H, s), N.M.R. Sppm (CDClj): 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3'H, s), 20 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6Hz), 3.48 (2H, s),

3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m). 3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.1-7.6 (9H, m).

Claims (6)

642353 PATENTANSPRÜCHE 1. 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindùng, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten: R1 Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Trifluor-methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Di-chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl, R2 Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl, R3 niederes Alkyl und R4 Di(niedrig)alkoxymethyl, Formyl, Hydroxymethyl oder Cyano, mit der Massgabe, dass dann, wenn R13-Ni-trophenyl bedeutet, R2 2-Hydroxyäthyl und R4 Cyano oder Formyl oder R2 Propyl oder Isopropyl darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.642353 CLAIMS 1. 2-methyl-dihydropyridine compound, characterized by the general formula in which: R1 is phenyl, 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-allyloxyphenyl, 2,4-di -chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-tolyl, 4-pyridyl or 2-thienyl, R2 propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2- Benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl, R3 lower alkyl and R4 di (lower) alkoxymethyl, formyl, hydroxymethyl or cyano, with the proviso that when R13 means Ni-trophenyl, R2 2- Hydroxyethyl and R4 cyano or formyl or R2 propyl or isopropyl, and the pharmaceutically acceptable salts thereof. (1-7) (1-7) H H 45 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 45 characterized in that a compound of the general formula R R ClŒ2ffl2OOCvA^œOR3 ClŒ2ffl2OOCvA ^ œOR3 CH CH ,W4 , W4 H H (iid) (iid) mit N-Methylbenzylamin umsetzt, reacted with N-methylbenzylamine, wobei in den obigen Formeln R1, R3 und Ra4 jeweils die in 60 Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass dann, wenn Rl 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. wherein in the above formulas R1, R3 and Ra4 each have the meanings given in claim 40, with the proviso that when Rl is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl. 47. Pharmazeutisches Mittel, welches als Wirkstoff eine 2-Methyldihydropyridin-Verbindung der Formel I nach 65 Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben enthält. 47. Pharmaceutical composition which contains as an active ingredient a 2-methyldihydropyridine compound of the formula I according to claim 65 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 642353 642353 (1-3) (1-3) reduziert, wobei in den obigen Formeln R1, R2 und R3 die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. reduced, wherein in the above formulas R1, R2 and R3 have the meanings given in claim 40, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl. 44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 44. Process for the preparation of a compound of the general formula C00R* C00R * CH3' "JJ" CN a-5) CH3 '"JJ" CN a-5) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel characterized in that a compound of the general formula R R R^OOC R ^ OOC CH CH .COOR" .COOR " CHO CHO •N-H • N-H (I - 3') (I - 3 ') mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt und danach das dabei erhaltene Produkt mit einem Dehydratisie-rungsmittel umsetzt, wobei in den obigen Formeln R1 und with hydroxylamine or a salt thereof and then reacting the product obtained with a dehydrating agent, wherein in the above formulas R1 and R3 jeweils die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben und Rb2 Propyl, Isopropyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl--N-methylamino)äthyl bedeutet, mit der Massgabe, dass 5 dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, Rb2 Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet. R3 each have the meanings given in claim 40 and Rb2 is propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl - N-methylamino) ethyl, with the proviso that that 5 when R1 is 3-nitrophenyl, Rb2 is propyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl. 45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 45. Process for the preparation of a compound of the general formula HOCH2CH2OOC. HIGH2CH2OOC. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel characterized in that a compound of the general formula R1 R1 R^ OCH2CH200CJ^COOR3 R ^ OCH2CH200CJ ^ COOR3 CH CH J 1 J 1 (1-4) (1-4) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel - characterized in that a compound of the general formula - R1 R1 r2°0C \^k/C00R3 r2 ° 0C \ ^ k / C00R3 CH- AN^CHO 5 H CH- AN ^ CHO 5 H (1-1) (1-1) hydrolysiert, wobei in den obigen Formeln R1, R2, R3 und Ra4 jeweils die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet. hydrolyzed, wherein in the above formulas R1, R2, R3 and Ra4 each have the meanings given in claim 40, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl, isopropyl or 2-hydroxyethyl. 43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 43. Process for the preparation of a compound of the general formula R1 R1 R200C l,C00R3 CH3 H i2OH R200C1, C00R3 CH3 H i2OH ' (1-3) '(1-3) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel characterized in that a compound of the general formula (1-2) (1-2) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r1-chs=c-c0ch„ characterized in that a compound of the general formula r1-chs = c-c0ch " i00R? i00R? (Ii-2) (II-2) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel with an amino compound of the general formula R*-c=ch~coor3 R * -c = ch ~ coor3 -1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. 22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 22. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -1,4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)--1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 23. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 24. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 24. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 25. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-4-(2-tri£luormethylphenylj-5-methoxycar-bonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 25. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-4- (2-tri-luormethylphenylj-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylic acid. 26. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropyl- 26. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl 2 2nd 50 (III - 2) 50 (III - 2) umsetzt, implements wobei in den obigen Formeln R1, Ra2, R3 und Ra4 jeweils die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, 55 Ra2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. wherein in the above formulas R1, Ra2, R3 and Ra4 each have the meanings given in claim 40, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, 55 Ra2 is propyl or isopropyl. 42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 42. Process for the preparation of a compound of the general formula R R ^coor* ^ coor * (i-i'> (i-i '> 60 60 r200c i^/coor3 r200c i ^ / coor3 TT TT ch/^i ^ ch0 ch / ^ i ^ ch0 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) bedeuten: 2. Compound according to claim 1, characterized in that in the general formula (I) mean: R1 Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Trifluorme-thylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Di-chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl, R1 phenyl, 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-allyloxyphenyl, 2,4-di-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-tolyl, 4 -Pyridyl or 2-thienyl, R2 Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl, R2 propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl, R3 Methyl, Äthyl oder Propyl und R4 Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxyme-thyl, Formyl, Hydroxymethyl oder Cyano. R3 is methyl, ethyl or propyl and R4 is dimethoxymethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl, formyl, hydroxymethyl or cyano. 3 H 3 H (Ile) (Ile) CN CN 30 hydrolysiert, wobei in den obigen Formeln R1 und R3 jeweils die in Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen haben und Re2 Acyl bedeutet. 30 hydrolyzed, wherein in the above formulas R1 and R3 each have the meanings given in claim 40 and Re2 means acyl. 46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 46. Process for the preparation of a compound of the general formula 35 ^ 35 ^ ^^nNCH^OOC J^COOR3 ^^ nNCH ^ OOC J ^ COOR3 CH. CH. CH. CH. 3 3rd 642353 642353 methyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-I,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure, methyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -I, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid, den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -5-methoxy-carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Trifluormethylphenyl)-5--methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid, den Dipropylester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-di-propoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, the dipropyl ester of 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-di-propoxymethyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 5-Äth-oxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2--methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure, the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-di-ethoxymethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Äthoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxy-methyl-4-(2-trif luormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropy-ridin-3-carbonsäure, the 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-diethoxy-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyI-4-(2-trifIuormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure, the 2-benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-di-ethoxymethyI-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihy-dropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-6-formyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-5-methoxycar-bonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-TrifIuormethylphenyl)-5--methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Dipropylester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-for-myl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, the dipropyl ester of 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-formyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 5-Äth-oxycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl--l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl--4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl - 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Äthoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl--4-(2-trifluormethyIphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure oder den Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl--4-(2-trifIuormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure handelt. the 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl - 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid or the benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-6-formyl - 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, 3. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3- -carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycar-bonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-6-hydroxyme-thyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid, den Isopropylester der 4-(2-Trifluormethylphenyl)-6-hy-droxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropy-ridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycar-bonyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycar-bonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2,4-Dichlorphenyl)-6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-6-hydroxy-5 methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3--carbonsäure, the isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-hydroxy-5 methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycar-bonyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, io den Dipropylester der 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3--nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, io the dipropyl ester of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyidin-3-carbonsäure, the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-pyidin-3-carboxylic acid, 15 den 2-Äthoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydro-pyridin-3-carbonsäure, 15 the 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid, den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-20 pyridin-3-carbonsäure, the 2-benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-tri-fluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydro-20 pyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Cyano-5-methylcarbonyl-2-me-thyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 6-cyano-5-methylcarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 25 den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, 25 the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2 - methyl-4- ( 2-tolyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- (4-pyridyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-6-cyano-5-meth-30oxycarbonyI-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, den Isopropylester der 6-Cyano-4-(2-trifluormethylphe-nyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure, the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-cyano-5-meth-30oxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, the isopropyl ester of 6-cyano-4- (2-trifluoromethylphenyl) ) -5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid, den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-35 -(2-methoxyphenyl)-2-methyl- l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-35 - (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-cyano-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, 4o den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2--methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 4o the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-thienyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 4-(2,4-Dichlorphenyl)-6-cyano-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, 45 den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-6-cyano-5--methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, 45 the isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4--(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-50 bonsäure, the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4 - (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-50 bonic acid, den Dipropylester der 6-Cyano-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure, the dipropyl ester of 6-cyano-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, den 2-Phenoxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl--4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-55 -carbonsäure, the 2-phenoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl - 4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-55 carboxylic acid, den 2-Hydroxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl--2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure, the 2-hydroxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, den 2-Äthoxyäthylester der 6-Cyäno-5-äthoxycarbonyl-4-60 -(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-car-bonsäure, the 2-ethoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4-60 - (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridin-3-car-bonic acid, den 2-Benzyloxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbo-nyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbonsäure, 65 den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester des 6-Cya-no-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl--1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrochlorids, the 2-benzyloxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid, 65 den 2- (N-benzyl-N-methylamino ) ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, den Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxy- the isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxy 4 4th ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)--2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. 27. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl--2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 27. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 28. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thie-nyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 28. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-thie-nyl) -l, 4-dihydropyridin-3 -carboxylic acid. 29. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2,4-Dichlorphenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl--2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 29. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine. 3-carboxylic acid. 30. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl--2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 30. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-cyano-5-methoxycarbonyl - 2-methyl-l, 4-dihydropyridine- 3-carboxylic acid. 31. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 31. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylic acid. 32. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Dipropylester der 6-Cyano-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarbonsäure. 32. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the dipropyl ester of 6-cyano-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid . 33. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluorme-thylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 33. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-phenoxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-l, 4-dihydropyridine -3-carboxylic acid. 34. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Hydroxy-äthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-ni-trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 34. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-hydroxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-ni-trophenyl) -l, 4th -dihydropyridine-3-carboxylic acid. 35. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Äthoxy-äethylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluorme-thylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure 35. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-ethoxy-ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4 -dihydropyridine-3-carboxylic acid 36. Verbindung nach Anspruchl oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydroxypiridin-3-carbonsäure. 36. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-benzyloxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydroxypiridine. 3-carboxylic acid. 37. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-(N-Ben-zyl-N-methylamino)-äthylester des 6-Cyano-5-äthoxycarbo-nyl-4-(2-trif luormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin--3-carbonsäurehydrochlorids. 37. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2- trif luormethylphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3-carboxylic acid hydrochloride. 38. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 38. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl - 4- (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridin-3- carboxylic acid. 39. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4-(3-ni-trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 39. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4- (3-ni-trophenyl) -l, 4-dihydropyridin-3 -carboxylic acid. 40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r1-ch=c-c0-rf 40. Process for the preparation of a compound of the general formula, characterized in that a compound of the general formula r1-ch = c-c0-rf | a c00r3 | a c00r3 (ii-D (ii-D io mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel ch?-c=ch-c00r? io with an amino compound of the general formula ch? -c = ch-c00r? 4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 4. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4 - (3-nitrophenyl) -l, 4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 5 5 642353 642353 R2ooc R2ooc 5 | a nh0 5 | a nh0 15 2 15 2 an -1) to -1) umsetzt, wobei in den obigen Formeln R1 und R3 die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben, is implemented, wherein in the formulas R1 and R3 above have the meanings given in Claims 1 and 2, 20 Ra2 Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylami-no)äthyl und Ra4 Di(niedrig)alkoxymethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass dann, wenn R1 3-Nitrophenyl darstellt, R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet. 20 Ra2 is propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-ethoxyethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl or 2- (N-benzyl-N-methylamino-no) ethyl and Ra4 is di (lower) alkoxymethyl, with the proviso that when R1 is 3-nitrophenyl, R2 is propyl or isopropyl. 25 41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 41. Process for the preparation of a compound of the general formula R1 R1 R^OOC^JvXOOR* R ^ OOC ^ JvXOOR * CH CH A A A A " h " H 5 5 io io 15 15 20 20th 25 25th 30 30th 35 35 40 40 45 45 50 50 55 55 60 60 65 65 642353 642353 5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4--phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 5. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4 - phenyl-l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid. 6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-me-thyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 6. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -l, 4-dihydropyridin-3 -carboxylic acid. 7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-me-thyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 7. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3 -carboxylic acid. 8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 8. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3 -carboxylic acid. 9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-TrifluormethylphenyI)-6-hydroxymethyl-5--methoxy-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 9. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2-trifluoromethylphenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxy-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-meth-oxyphenyI)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 10. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-meth-oxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3 -carboxylic acid. 11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 11. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2-allyloxyphenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine-3 -carboxylic acid. 12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-'(2-thienyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 12. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4 - '(2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3- carboxylic acid. 13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2,4-DichIorphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 13. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (2,4-dichlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylic acid. 14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-6-hydroxymethyl-5-meth-oxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 14. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -6-hydroxymethyl-5-meth-oxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylic acid. 15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-di-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 15. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3,4-di-methoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylic acid. 16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Dipropylester der 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure. 16. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the dipropyl ester of 6-hydroxymethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -l, 4 - dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. 17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)--6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbon-säure. 17. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-phenoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) - 6-hydroxymethyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridine- 3-carbon acid. 18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Äthoxyäthylester des 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)--6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridm-3-carbon-säure. 18. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-ethoxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) - 6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridm- 3-carbon acid. 19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethyl)-6--hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 19. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the 2-benzyloxyethyl ester of 5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethyl) -6 - hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine 3-carboxylic acid. 20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure. 20. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitro-phenyl) -1, 4-dihydropyridine-3 -carboxylic acid. 21. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl- 21. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is the isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl- 6 6
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