CH649536A5

CH649536A5 - Wasserloesliche derivate von 6,6'-methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH649536A5
Application number: CH5176/80A
Authority: CH
Inventors: Vilmos Baer; Jozsef Boeszoermenyi; Peter Richter; Jenoe Mercz; Tamas Rozsnyai
Original assignee: Material Vegyipari Szoevetkeze; Human Oltoanyagtermelo
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1985-05-31
Also published as: FR2460933B1; DD151872A5; BE884187A; AR223884A1; PL126791B1; JPS62187457A; FR2460933A1; GB2054582B; JPS6335622B2; DE3025656A1; GB2054582A; NL8003839A; HU185208B; SE447899B; DK288080A; BR8004170A; SU1108092A1; DK156436C; DK156436B; PL232265A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche Derivate von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochino-lin) (MTDQ) sowie Kondensationsprodukte des MTDQ, und Verfahren zur Herstellung der obigen Derivate.

Die Erfindung bezieht sich näher auf die Mono- und Di-sulfonsäure-alkali-salze, bzw. Mono- und Disulfonamid-Derivate von MTDQ und von Kondensationsprodukten des MTDQ, sowie Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen.

Aus der HU-PS Nr. 162 358, DE-PS 2 243 777 und US-PS 4 025 631 ist es bekannt, dass 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-l,2-dihydrochinolin) und dimere und trimere Derivate dieser Verbindung - im weiteren als MTDQ bezeichnet, worunter auch die dimeren und trimeren Derivate zu verstehen sind -die Strahlensensibilität der malignen Tumor-Gewebe erhöhen und vorteilhaft in der Therapie der strahlenunempfindlichen oder nicht genügend empfindlichen Tumore verwendet werden können und im Falle von radiosensibilen Tumoren eine 50%ige Herabsetzung der Bestrahlungsdosis bei gleicher Wirkung ermöglichen.

Die therapeutische Wirkung und die Toxizitätsangaben des MTDQ sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: Pollâk et al.: Strahlentherapie 154 (1978) 499-502 Nr. 2;

Pollâk et al.: Acta Radiologica Oncology 18 (1979) Fase. 2. 97-102; Erdélyi et al.: Strahlentherapie 156 (1980) 198-200 Nr. 3; Hall et al.: Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 5. (1979) 1781-1786.

Das Ziel der Erfindung war die Herstellung eines solchen Wirkstoffes der gleichzeitig die gesunden Gewebe vor den Strahlen schützt (radioprotektive Wirkung) und die hypoxä-mischen Zellen selektiv radiosensibilisiert, wobei die Toxizi-20 tät der zwei Wirkstoffe nicht additiv ist [J.D. Chapman und R.C. Urtasum: Cancer (1977) July-Supplement, 40,486],

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Alkalisalze der Mono- und Disulfonsäuren des MTDQ bzw. Mono- und Disulfonamid-Derivate des MTDQ eine hervor-25 ragende strahlenschützende (radioprotektive) Wirkung zeigen und gleichzeitig während langer und fortdauernder Verabreichung des obigen Derivates allein oder in einer Kombination mit auf die hypoxämischen Zellen selektiv wirkenden Radiosensibilisatoren, hervorragende therapeutische bzw. 30 prophylaktische Eigenschaften aufweisen, und dadurch in der Behandlung und Prophylaxe der malignen Tumore verwendbar sind.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ch2x2

~Oj<

h ch,

ch,

U)

worin

Xt und X2 für Wasserstoff, -S03Me oder -S02NH2 stehen - worin Me ein Alkalimetallatom repräsentiert, mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten X! und X2 verschieden vom Wasserstoff ist,

und deren Derivate, die in der 8- oder 8'-, bzw. 8- und 8'-Stellung durch eine Methylengruppe mit einer, bzw. zwei Gruppen der Formel worin X die für X, und X2 angegebene Bedeutung hat, verbunden sind. Diese Derivate werden als «Kondensationsprodukte» bezeichnet.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Kondensationsprodukte können dadurch hergestellt werden, dass man 50 a) 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin) und/oder dessen Kondensationsprodukte mit 1 oder 2 Moläquivalenten konz. Schwefelsäure oder Oleum sulfoniert oder mit Chlorsulfonsäure in Sulfochlorid überführt oder b) 2,2-Dimethyl-4-methan-sulfonsäure-1,2-dihydrochi-55 nolin mit 0,5-0,6 Mol Formaldehyd kondensiert, und das erhaltene Mono- oder Disulfonsäure- bzw. Sulfochlorid-Deri-vat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Alkalisalz der Sulfonsäure oder in das Sulfonamid überführt. In Variante a) kann als Lösungsmittel auch ein Über-60 schuss des Sulfonierungsmittels verwendet werden.

Das nach Verfahrensvariante a) als Ausgangsstoff verwendete 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in HU-PS Nr. 162 358, DE-PS Nr. 2 243 777 und US-PS 65 4 025 631 beschrieben wurde.

Das nach Verfahrensvariante b) als Ausgangsstoff verwendete 2,2-Dimethyl-4-methan-sulfonsäure-1,2-dihydrochinolin ist ebenfalls eine bekannte Verbindung [J. Cliffe: J.

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Chem. Soc. (1933) 1327-1331] und die erste Stufe der Synthese in welcher dieser Stoff als Ausgangsstoff verwendet wird, ist in HU-PS Nr. 162 358 beschrieben.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das Natriumsalz kann zum Beispiel so hergestellt werden, dass man die Sulfonsäure mit Natriumhydroxid umsetzt. Aber wenn ein noch reineres Produkt hergestellt werden soll, so kann zuerst das wasserlösliche Calcium- oder Bariumsalz der Sulfonsäure hergestellt werden, das dann mit Natriumcarbonat umgesetzt wird. Das Rohprodukt kann auch durch Umkristallisieren aus Wasser oder aus einem Gemisch von Wasser und Alkohol gereinigt werden.

Das Mono- oder Disulfonamid wird durch Umsetzung des Mono- oder Disulfochlorids mit Ammoniak erhalten. Andere Aminierungsmethoden können auch in Frage kommen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate die als Wirkstoff die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Kondensationsprodukten enthalten.

Die Verbindungen können per os oder parenteral in entsprechenden Formulierungen verabreicht werden. Die Formulierungen enthalten als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder Kondensationsprodukte derselben und pharmazeutisch geeignete inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Wirkstoffe wurde in vitro untersucht, indem die auf die Polymerisierung der Acrylsäure bei 60 °C ausgeübte Inhibitorwirkung gemessen wurde und mit der gleichen Wirkimg des 3,5-di-tert.-Butyl-4-hydroxy-toluols (BHT) und der L-Ascorbinsäur'e verglichen wurde. Damit wurde die radikalbindende Wirkung der Verbindungen studiert.

Die zur Polymerisierung nötigen Zeitdauer werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Stunden

Kontrolle 16

BHT 0,02% 120

L-Ascorbinsäure 0,02% 18

MTDQ-Disulfonsäure 0,02% 400

Aus den bezüglich der akuten Toxizität der Verbindungen an Mäusen ausgeführten Untersuchungen geht hervor, dass Mono- und Disulfonsäure-Alkalisalze bzw. Mono- und Disulfonamid-Derivate in einer 10 Tage lang dauernden Beobachtungsperiode bei einer einzigen Dosis von 5 g/kg eine 0%-ige Mortalitätsrate ergaben. Die LD50 ist also grösser als 5 g/kg. Bei i.p.-Verabreichung konnte bei einer Dosis von 3 g/kg eine 0%-ige Mortalitätsrate festgestellt werden. Die Verabreichung von 250 mg/kg Körpergewicht in einem 90 Tage dauernden Toxizitätstest zeigte, dass die Verbindungen nicht toxisch waren.

Die neue unerwartete Wirkung der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung wurde zuerst bei der Bestrahlung des ganzen Körpers beobachtet.

Als Versuchstiere wurden CFLP-Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20-22 g verwendet. Jede Gruppe bestand aus 8 männlichen und 8 weiblichen Mäusen. Der ganze Körper der Kontrollgruppe wurde mit 7 Gy bestrahlt. Die behandelten Gruppen wurden 10 Tage mit dem neuen wasserlöslichen antioxydanten Mittel mit einer täglichen Dosis von 0,5 g/kg per os behandelt. Nach der Behandlung wurden die Versuchstiere auch mit 7 Gy ganz-körper-bestrahlt. Es war kein wesentlicher Unterschied zwischen den verschiedenen wasserlöslichen antioxydanten Wirkstoffen. Als Ergebnis konnte festgestellt werden, dass innerhalb 30 Tagen 2 Tiere aus der Kontrollgruppe am Leben blieben, wogegen in der behandelten Gruppe durchschnittlich 12 Tie-

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re am Leben blieben, was nach dem x2-Test ein signifikantes Ergebnis bedeutet (p < 0,001). Bei LD80 war der Dose-Modifikation-Faktor = 3,5 (DMF = Mortalität der Tiere der Kontrollgruppe bezogen auf die Mortalität der Tiere der s behandelten Gruppe). Bevorzugt 2 Stunden vor der Bestrahlung mit einer LD90 Bestrahlungsdosis wurde eine Dosis von 1000 mg/kg Körpergewicht des Natriumsalzes der Disulfonsäure des MTDQ i.p. verabreicht. Die Schutzwirkung war 100%-ig. Dieses unerwartete Ergebnis ist schon an sich sehr io wichtig, da die bekannten radioprotektiven Verbindungen wie z.B. Cystein, Cysteamin (beta-Merkapto-äthylamin), AET (S-2-Aminoäthyl-isothiuronium-dihydrobromid) und S-2 (3-Amino-propyl-amin)-äthyl-thio-phosphorsäure (WR-2721) nur bei subtoxischen Dosen wirken und die Wirkungs-15 dauer nach Verabreichung sehr kurz ist. Es ist bekannt, dass die radioprotektiven Verbindungen die Zellen der gesunden Gewebe besser schützen als die malignen Tumorzellen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen ist, dass die Plasmakonzentration des wasserlöslichen 20 Antioxydanten um eine Grössenordnung höher ist als die des MTDQ. Bei der Untersuchung der Plasmakonzentration wurde im Plasma neben der unzersetzten Verbindung -wahrscheinlich als deren erster Metabolit - auch MTDQ gefunden, der durch Desulfonierung gebildet wurde. MTDQ 25 war in der gleichen Konzentration aufzufinden, als ob man nicht die erfindungsgemässe Verbindung, sondern MTDQ verabreicht hätte. In der Leber konnte MTDQ auch nachgewiesen werden. Die radioprotektive Wirkung des wasserlöslichen Antioxydanten kann vermutlich so erklärt werden, 3o dass die Bestrahlungsenergie in erster Linie auf den antioxy-dant wirkenden Stoff konzentriert ist und ausserdem dass der Stoff membranstabilisierende Wirkung aufweist. Ausserdem werden die infolge der Bestrahlung gebildeten Radikale und Peroxyde in den gut oxygenisierten Zellen inaktiviert. 35 Ein weiterer Vorteil der neuen sulfonierten Derivate besteht darin, dass während die Derivate in den gesunden Zellen eine radioprotektive Wirkung ausüben, das in den hypo-xämischen Zellen vor allem bei langer und kontinuierlicher Verabreichung gebildete MTDQ als Radiosensibilisator 40 wirkt. Die neuen Wirkstoffe sind also stufenweise für die Behandlung jedes Tumors geeignet, welcher bisher mit MTDQ erfolgreich behandelt werden konnte. Bis zur «half-life» des Tumorwachstums und in den Metastasen erhöht sich kontinuierlich die durch Elektrospin-Resonanz (ESR) nachweis-45 bare Konzentration der freien Radikale und Peroxyde.

Die Umweltcarcinogene spielen eine wichtige Rolle im Entstehen der malignen Tumore. Diese Carcinogene enthalten freie Radikale oder werden in dem lebenden Organismus carcinogen. Es kann also erwartet werden, dass antioxydativ so wirkende Verbindungen, die die freien Radikale inaktivieren, anticarcinogen wirksam sind. Infolge der Kontrolle der Reaktionen der freien Radikale können die Verbindungen therapeutisch und prophylaktisch verwendet werden. Das wurde mit einem Modell nachgewiesen, in welchem ein hepa-55 totoxisch und gleichzeitig carcinogen wirkender Stoff, und zwar Dimethylsulfoxid, verwendet wurde. 0,3 ml Dimethyl-sulfoxid/Maus wurde in einer wässrigen Lösung i.p. oder s.c. verabreicht und verursachte binnen 10 Tagen eine Mortalität von 7 Tieren aus den 10 Versuchstieren. Als dagegen die Di-60 sulfonsäure in einer Menge von 100 mg und das Disulfonamid in einer Menge von 60 mg in einem Gemisch von Wasser und des obigen Lösungsmittels gelöst oder suspendiert i.p. oder s.c. verabreicht wurde, konnte eine 0%ige Mortalität beobachtet werden. Die Schutzwirkung war also 65 100%-ig. Der Wirkungsmechanismus des neuen antioxydati-ven Wirkstoffes konnte noch nicht ganz geklärt werden, die Tumor-hemmende Wirkung dagegen wurde schon gründlich nachgewiesen. In Gegenwart einer grossen Menge von Vit

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amin-C verursacht beta-Naphthylamin keinen Blasenkrebs und in den Ländern, in denen zu den Lebensmitteln ein an-tioxydantes Mittel zugemischt wird, werden die Zahl und die Mortalitätsziffer der Patienten mit Dickdarmkrebs und Magenkrebs niedriger. Die bisher bekannten stark wirkenden synthetischen antioxydanten Mittel konnten infolge ihrer Toxizität und ungünstiger pharmakokinetischen Eigenschaften in der Therapie nicht eingesetzt werden. Ein wasserlösliches, nicht-toxisches und stark wirksames antioxydantes Mittel kann also nicht nur therapeutisch, sondern auch prophylaktisch bei allen Carcinogenen oder Präkursoren (z.B. Benzpyrin, Dimethylbenzanthracen, bei Präkursoren von carcinogenen Nitrosoaminen usw.) wo Reaktionen freier Radikale eine Rolle spielen, per os oder parenteral appliziert werden.

Die antioxydativ wirksamen Stoffe hemmen die Degradierung des Chloesterols und können also in der Behandlung der Atherosklerose sowie von heredodegenerativen Krankheiten, wie z. B. der Spiermeyer-Vogt-Krankheit, oder bestimmten Typen der haemolytischen Anämie der Neugeborenen und von Leberzirrhose - wo frei-Radikal Reaktionen nachgewiesen wurden oder wo solche in deren Pathogenesis eine Rolle spielen - verwendet werden.

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen, die den Umfang der Erfindung nicht beschränken.

Beispiel 1

358 g von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydro-chinolin) werden in 1000 g 96%-iger Schwefelsäure gelöst und das Gemisch wird unter Rühren auf einer Temperatur von 80-95 °C gehalten bis eine klare Lösung erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch kühlt sich ab, worauf sich 6,6'-Methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfonsäure-Na-1,2-dihydrochinolin) ausscheidet, das von einer kleinen Menge Natriumchlorid begleitet ist. Um das Rohprodukt zu reinigen, wird das Rohprodukt mit einer wässrigen Suspension einer äquimolaren Menge von Calciumhydroxid vermischt. Das wasserlösliche Calciumsalz des disulfonierten Produktes wird durch Filtrieren abgetrennt. Eine äquimolare Menge von Natriumcarbonat wird zur wässrigen Lösung gegeben. Das ausgeschiedene Calciumcarbonat wird abfiltriert und das erhaltene 6,6'-Me-thylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfonsäure-Na-1,2-dihydrochinolin) wird nach Einengen der wässrigen Lösung isoliert. Das Produkt kann gewünschtenfalls aus einem 1:1V/ V-Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert werden.

s Ausbeute: 505 g.

Analyse:

berechnet: Molekülgewicht: 562, S: 11,38%

gefunden: Molekülgewicht: 559, S: 10,82%.

10 Beispiel 2

In einen mit einem Rührer, Thermometer, Gasabzug und Tropftrichter versehenen Kolben wird eine Lösung von 358 g von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochi-nolin) in 1500 g von Methylenchlorid eingeführt. Unter äus-15 serer Kühlung und unter Rühren werden 350 g Chlorsulfonsäure zugegeben, dabei wird die Temperatur auf 5-20 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur so lange gerührt bis die Entwicklung des HCl-Gases aufhört. Das Gemisch wird dann auf 300 g Brucheis gegossen 20 und das ausgeschiedene 6,6'-Methylen-(2,2-dimethyl-4-methan-sulfochlorid-1,2-dihydrochinolin-2',2',4'-trimethyl-r,2'-dihydrochinolin) wird abgesaugt.

365 g des oben erhaltenen rohen Monosulfochlorids werden mit einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung 25 solange gekocht bis der pH auf 7,2 eingestellt wird. Das ausgeschiedene Natriumsalz der Monosulfonsäure wird nach Abkühlung isoliert und über ein wasserlösliches Calciumsalz nach Beispiel 1 gereinigt. Man erhält 345 g 6,6'-Methylen-(2,2-dimethyl-4-methansulfonsäure-Na-l,2-dihydrochinolin-30 2',2',4'-trimethyl-l ',2'-dihydrochinolin).

Beispiel 3

365 g des nach Beispiel 2 erhaltenen 6,6'-Methylen-(2,2-35 dimethyl-4-methansulfochlorid-1,2-dihydrochinolin-2',2',4'-trimethyl-r,2'-dihydrochinolins) werden in 500 ml Wasser gelöst und zu der Lösung wird unter Rühren 20%-ige wäss-rige Lösung von 300 ml Ammoniumhydroxid gegeben und das Gemisch wird auf 70 °C erhitzt. Unter Kühlung scheidet 40 sich 6,6'-Methylen-(2,2-dimethyl-4-methansulfonamid-l,2-dihydrochinolin-2',2',4'-trimethyl-1 ',2'-dihydrochinolin) aus, das abgesaugt und aus einem 1:1 V/V-Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert wird. Man erhält 315 g des Produktes, dessen durch Ebulloskopie bestimmtes 45 Molekülgewicht 437 beträgt (berechnet: 441).

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S

Claims

649 536 2

PATENTANSPRÜCHE 1. 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivate der allgemeinen Formel ch2xx p

3 H CH3

worin

Xj und X2 für Wasserstoff, -S03Me oder -S02NH2 stehen - worin Me ein Alkalimetallatom repräsentiert,

mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten X! und X2 verschieden vom Wasserstoff ist, und deren Derivate, die in der 8- oder 8'-, bzw. 8- und 8'-Stellung durch eine Methylengruppe mit einer, bzw. zwei Gruppen der Formel worin

X die für X, und X2 angegebene Bedeutung hat, verbunden sind.

worin

X! undX2 für Wasserstoff oder-S03Me stehen-worin Me ein Alkalimetallatom repräsentiert - mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten Xj und X2 verschieden vom Wasserstoff ist, und von Kondensationsprodukten derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,6'-Me-thylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin) und/oder dessen Kondensationsprodukte mit bis zu 4 Moläquivalenten konz. Schwefelsäure oder Oleum sulfoniert und das erhaltene Mono- oder Disulfonsäurederivat in ein Sulfonsäu-realkalimetallsalz überführt.

7. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivaten der allgemeinen Formel I, worin Xj und X2 die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und/ oder dessen Kondensationsprodukte mit Chlorsulfonsäure in das Sulfochlorid überführt, und das erhaltene Sulfochlo-ridderivat in ein Sulfonsäurealkalimetallsalz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivaten der allgemeinen Formel I, worin Xt und X2 für Wasserstoff oder -S02NH2 stehen, mit der Bedingung, dass mindestens einer der Substituenten X1 und X2 verschieden vom Wasserstoff ist, und von Kondensationsprodukten derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trime-
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-is zeichnet, dass in der Formel I Xj für-S03Me oder

~S02NH2 und X2 für Wasserstoff steht und Me die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IX! und X2 für -S03Me oder

20 -S02NH2 stehen und Me die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.

4. Natriumsalz des 6,6'-Methylen-bis(2,2-dimethyl-4-methansulfonsäure-l,2-dihydrochinolins) als Verbindung nach Anspruch 1.

25 5.6,6'-Methylen-(2,2-dimethyl-4-methansulfonamid-l,2-dihydrochinolin-2',2',4'-trimethyl-r,2'-dihydrochinolin) als Verbindung nach Anspruch 1.

6. Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivaten der allge-30 meinen Formel

(t)

thyl-l,2-dihydrochinolin) und/oder dessen Kondensationsprodukte mit bis zu 4 Moläquivalenten von konz. Schwefel-45 säure oder Oleum sulfoniert und das erhaltene Mono- oder Disulfonsäurederivat in ein Sulfonamid überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivaten der allgemeinen Formel I, die die im Anspruch 8 angegebene Bedeu-50 tung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,6'-Me-thylen-bis(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin) und/oder dessen Kondensationsprodukte mit Chlorsulfonsäure in das Sulfochlorid überführt und das erhaltene Sulfochloridderi-vat in ein Sulfonamid überführt.

55 10. Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-trimethyl-l,2-dihydrochinolin)Derivaten der allgemeinen Formel I, die die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Dimethyl-4-methan-sulfonsäure-l,2-dihydrochinolin mit 0,5-0,6 Mol 60 Formaldehyd kondensiert und das erhaltene Mono- oder Disulfonsäurederivat in ein Sulfonamid überführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Derivat mit Natriumhydroxid umsetzt.

65 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Derivat mit Calcium- oder Bariumhydroxid in ein Calcium- oder Bariumsalz überführt und dieses mit Natriumcarbonat umsetzt.

CH2X1

CH2X2

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Derivat mit Ammoniak umsetzt.

14. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 6,6'-Methylen-bis(2,2,4-
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trimethyl-l,2-dihydrochinolin)-Derivat der allgemeinen Formel I, die die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und an mindestens einem inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff und/oder Verdünnungsmittel und an pharmazeuti-5 sehen Hilfsstoffen.