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CH645019A5 - Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen. - Google Patents

Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen. Download PDF

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Publication number
CH645019A5
CH645019A5 CH813580A CH813580A CH645019A5 CH 645019 A5 CH645019 A5 CH 645019A5 CH 813580 A CH813580 A CH 813580A CH 813580 A CH813580 A CH 813580A CH 645019 A5 CH645019 A5 CH 645019A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
general formula
solvent mixture
solution
compounds
Prior art date
Application number
CH813580A
Other languages
English (en)
Inventor
Nagy Geza Dr Takacsi
Gabor Dr Szepesi
Maria Dr Gazdag
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH645019A5 publication Critical patent/CH645019A5/de

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Lösungsmittelgemisch zur Herstellung von parenteral verabreichbaren Injektionslösungen sowie ein Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen wässrigen Lösungen, die als Wirkstoff Eburnamenin- und/oder Dihy-droeburnameninderivate enthalten.
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Bekanntlich haben die natürlichen oder halbsynthetisch bzw. synthetisch hergestellten Eburnamenin- und Dihydro-eburnameninderivate die Fähigkeit, Spasmen der Blutgefässe durch Verminderung des peripherischen Blutgefässwider-standes zu lösen; auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von aus funktionellen Gefässspasmen bzw. Kreislaufstörungen stammenden vascularen Kopfschmerzen sowie von hypertensiven oder arteriosklerotischen Blutgefässkrisen eingesetzt werden. Bei oraler Verabreichung entfaltet sich ihre Wirkung trotz grösseren Dosen wesentlich langsamer, als bei parenteraler Eingabe, so dass in Fällen, wo ein schnellerer Eintritt der Wirkung erwünscht ist, die dazu erforderliche schnellere Resorption nur durch parenterale Verabreichung erreicht werden kann.
Eburnamenin- bzw. Dihydroeburnameninderivate enthaltende und die praktischen Forderungen der pharmazeutischen Technologie erfüllende Injektionslösungen, welche zu einer parenteralen Verabreichung dieser Wirkstoffe erforderlich sind, wurden in der bisherigen Literatur kaum beschrieben. Die mit den üblichen, zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden Präparaten allgemein verwendeten Lösungsmitteln hergestellten Lösungen von Eburnamenin-bzw. Dihydroeburnameninderivaten zeigen keine genügende Stabilität und deshalb zeigen die mit solchen Lösungsmitteln hergestellten Lösungen dieser Wirkstoffe in Tierversuchen eine wesentlich niedrigere Wirksamkeit.
In der französischen Patentschrift 2 191 891 ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincanol enthaltenden Injektionspräparaten in gelöster oder lyophilisierter Form beschrieben. Die auf die dort beschriebene Weise hergestellten wässrigen Lösungen haben einen pH-Wert zwischen 6 und 7, ihre Stabilität ist aber ziemlich niedrig, da das Molekül von Vincanol bei diesen pH-Werten zur Epimerisierung neigt. Die Herstellung von lyophilisierten Präparaten ist dagegen weniger wirtschaftlich und es können auch nach den Angaben der zitierten Patentschrift höchstens 2,5 mg/ml Vincanol enthaltende Lösungen auf diese Weise hergestellt werden.
In den auf die übliche Weise hergestellten wässrigen Lösungen von Vincaminsäure-methylester ist die Stabilität des Wirkstoffes durch Epimerisation und in ähnlichen Lösungen von Apovincaminsäureäthylester durch die Hydrolyse des Esters nachteilig beeinflusst, wodurch die Wirksamkeit derartiger Präparate ebenfalls herabgesetzt wird. Es wären deshalb solche, zur parenteralen Verabreichung geeignete Lösungsmittel benötigt, welche die Herstellung von stabilen Injektionslösungen von Eburnamenin- bzw. Dihydroeburnameninderivaten der allgemeinen Formel I
worin I
X~ Y eine >C=CH- oder-C-CH2-Gruppe und in der
Z
letzteren Z eine Hydroxyl- oder Cyanogruppe bedeuten, während
R für ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogenatome oder
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Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierten Alk-oxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe steht, ermöglichen.
Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung war also die 5 Herstellung von derartigen Lösungsmitteln; die Erfindung beruht aus der Erkenntnis, dass man stabile Lösungen von der obigen Definition entsprechenden Eburnamenin- bzw. Dihydroeburnameninderivaten erhält, wenn man diese Wirkstoffe, in geeignete Puffermittel und Stabilisierungsmit-10 tel enthaltenden wässrigen Gemischen löst.
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Lösungsmittelgemisch, welches die folgenden Bestandteile enthält:
a) ein pharmazeutisch anwendbares, physiologisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure, welche i5 so zu wählen sind, dass sie den pH-Wert der Lösung im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin i
X~ Y eine >C=CH- oder-C-CH2-Gruppen und in der letzteren Z eine Cyano oder Hydroxylgruppe und
R ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alk-25 oxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe bedeuten, falls aber Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, so hat R eine von Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung, zwischen 2,5 und 5,0, während im Fall von Verbindungen der allge-
I
3o meinen Formel I, worin X~ Y eine-C-CH2-Gruppe, Z
Z
eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, zwischen 7,5 und 9,5 halten,
35 b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein-oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen und c) 30-70 Gew.-% Wasser.
Das Lösungsmittelgemisch kann zusätzliche bekannte 40 Konservierungsmittel, anästhetische Mittel und/oder Anti-oxydantien enthalten.
Falls in Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Gruppe X~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe ist und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, 45 liegt der pH-Wert vorzugsweise im Bereich von 3,0-3,5 und falls in Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Gruppe X~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe ist und R Wasserstoff bedeutet, liegt der pH-Wert insbesondere zwischen 8,0 und 8,5.
so Zur Einstellung des pH-Wertes der erfindungsgemässen Lösungsmittelgemische kommen solche Puffergemische bzw. pH-Werte von 3 bis 5 zeigende organische Säure in Betracht, welche physiologisch unbedenklich und parenteral gut erträglich sind; als Beispiel können Borax/Borsäure, Amino-55 essigsäure/Natriumhydroxid, Natriumacetat/Essigsäure oder Citronensäure/sek.-Natriumphosphat Puffermittel, bzw. Weinsäure oder Citronensäure erwähnt werden.
Als Stabilisierungsmittel können derartige aliphatische, eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthaltende Alkohole 60 und/oder aus solchen Alkoholen ableitbare Äther verwendet werden, welche in den anzuwendenden Konzentrationen wasserlöslich, physiologisch unbedenklich und parenteral gut ertragbar sind; als Beispiele können Alkanole mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Äthylalkohol, Glykole, z.B. Propylenglykol, 65 Äther von mehrwertigen Alkoholen, z.B. Äthylenglykol-monomethyläther, Diäthylenglykol-monoäthyläther, Poly-äthylenglykole und Zuckeralkohole, z.B. Sorbit oder Man-nit erwähnt werden. Die Alkanole, wie Äthylalkohol werden
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zweckmässig in Mengen von etwa 5%, die Glykol, wie Pro-pylenglykol in Mengen von etwa 30%, die Glykoläther in Mengen von etwa 50% und die Zuckeralkohole in Mengen von etwa 10% (auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches berechnet) eingesetzt.
Die erfindungsgemässen Lösungsmittelgemische, welche vom Arzt auch zur ex tempore Auflösung der erwähnten Wirkstoffe verwendet werden können, können ferner ge-wünschtenfalls auch an sich bekannte Konservierungsmittel, z.B. organische Quecksilbersalze oder Benzylalkohol sowie localanästhetische Mittel und/oder Antioxydantien enthalten.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört ferner ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffen der oben definierten allgemeinen Formel I enthaltenden, zur parenteralen Verabreichung geeigneten, stabilen wässrigen Lösungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Wirkstoff in einem Lösungsmittelgemisch löst, welches a) ein pharmazeutisch anwendbares, physiologisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure, welche so zu wählen sind, dass sie den pH-Wert der Lösung im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
I
X ~ Y eine >C=H- oder -C-CH2-Gruppe und in der
Z
letzteren Z eine Cyano- oder Hydroxylgruppe und
R ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, .gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alk-oxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe bedeuten, falls aber Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, so hat R eine von Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung, zwischen 2,5 und 5,0, während im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
I
X ~ Y eine -C-CH2-Gruppe, in dieser Z eine Hydro-Z
xylgruppe und
R ein Wasserstoffatom bedeuten, zwischen 7,5 und 9,5 halten,
b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein-oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen und c) 30-70 Gew.-% Wasser enthält.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, sie ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
54,4 mg Weinsäure und 68,8 mg Natriumtetraborat. 10 HaO werden in 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden dann unter Rühren 80 mg Lidocain-hydrochlorid, 4 ml Äthanol und 40 ml Äthylenglykol-monoäthyläther, und anschliessend 0,8 mg Phenylmercuriborat zugegeben. Der pH-Wert der auf diese Weise erhaltenen Lösung ist 8,2 + 0,1. Die Lösung wird dann mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml Volumen ergänzt, sorgfältig homogenisiert, abfiltriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wird aus den Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt; die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 100 °C 30 Minuten sterilisiert.
Der Gehalt der Ampullen ist zum Auflösen von Vincanol vor der Verabreichung in der Form von Injektionen geeignet.
In 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches werden 10 mg Vincanol gelöst; es wird auf diese Weise eine zur parenteralen, z.B. intramuscularen Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Das Vincanol ist im obigen Lösungsmittelgemisch sogar in einer Konzentration von 10 mg/ml gut löslich, während es im destillierten Wasser bei dem selben pH-Wert praktisch unlöslich ist.
Beispiel 2
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, nur mit dem Unterschied, dass man anstatt von Borsäure und Natriumtetraborat 56,8 mg Aminoessigsäure und 4 mlO,ln Natriumhydroxydlösung als Komponenten des Puffergemisches einsetzt.
Beispiel 3
In 52 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden bei 25 °C 400 mg Weinsäure und 3600 mg Sorbit, dann anschliessend 800 mg Benzylalkohol gelöst. Das Volumen der Lösung wird mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt, die Lösung wird sorgfaltig homogenisiert, abfiltriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wird aus den Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt, die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 100°C 30 Minuten lang sterilisiert.
Der Inhalt der auf obige Weise hergestellten Ampullen ist zum Auflösen von Apovincaminsäure-äthylester vor der Verabreichung der Injektion geeignet.
Wenn man in 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches 10 mg Apovincaminsäure-äthylester löst, so wird eine zur parenteralen, z.B. intramuscularen Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Der Apovincaminsäure-äthylester ist im obigen Lösungsmittelgemisch sogar in einer Konzentration von 10 mg/ml gut löslich, während er in destilliertem Wasser, bei demselben pH-Wert praktisch unlöslich ist.
Beispiel 4
Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, nur mit dem Unterschied, dass man ausser den im Beispiel 3 angegebenen Bestandteilen auch noch 40 mg Ascorbinsäure und 80 mg Na-triumpyrosulfit im Gemisch auflöst.
Das auf diese Weise hergestellte- Lösungsmittelgemisch ist besonders zum Lösen von Apovincaminsäuremethylester gut geeignet.
Beispiels
In 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden 76,8 mg Natriumhydroxid gelöst und dann wird die Lösung mit 96 mg konzentrierter Essigsäure, 32 ml Propylen-glykol und 800 mg Benzylalkohol in der angegebenen Reihenfolge versetzt. Der pH-Wert der auf diese Weise erhaltenen Lösung beträgt 3,8 ± 0,1. Das Volumen der Lösung wird dann mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt und auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise weiter behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Lösungsmittelgemisch ist besonders zum Lösen von Apovinca-minsäure-äthylester gut geeignet.
Beispiel 6
In 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden 4,8 mg Natriumpyrosulfit und 1440 mg Citronensäure gelöst und dann wird die Lösung mit 1200 mg Benzylalkohol und 24 ml Propylenglykol versetzt. Das Volumen der erhaltenen Lösung wird mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt, die Lösung wird sorgfältig homogenisiert, abfiltriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wird aus den Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt, die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 100 °C 30 Minuten lang sterilisiert.
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Der Inhalt der Ampullen ist zum Lösen von Vincamin-säure-methylester vor der Verabreichung der Injektion geeignet. Durch Auflösen von 5 mg Vincaminsäure-methyl-ester in 1 ml der auf obige Weise hergestellten Lösungsmittelgemisches wird eine zur parenteraler, z.B. intramuscularer Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Der Vincaminsäure-methylester ist in dem obigen Lösungsmittelgemisch sogar in Konzentrationen von 15 mg/ml gut löslich, während er in destilliertem Wasser bei demselben pH-Wert praktisch unlöslich ist.
Beispiel 7
In 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden 1233 mg Citronensäure und 757 mg Dinatriumhydro-genphosphat-dihydrat gelöst und dann werden 32 ml Poly-äthylenglykol 300 und 1200 mg Benzylalkohol zugesetzt. Der pH-Wert der auf diese Weise erhaltenen Lösung beträgt 3,3 ±0,1. Das Volumen der Lösung wird dann mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt und die Lösung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise weiter behandelt. Das so erhaltene Lösungsmittelgemisch ist besonders zum Lösen von Vincaminsäure-methylester gut geeignet.
Beispiel 8
In 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden 49 mg Natriumhydroxid gelöst und anschliessend werden 96 mg konzentrierte Essigsäure, 24 ml Polyäthylenglykol 300 und 1200 mg Benzylalkohol in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Das Volumen der Lösung wird durch die Zugabe von für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt und das Gemisch wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise weiter behandelt. Das erhaltene Lösungsmittelgemisch ist besonders zum Lösen von Vincaminsäure-methylester gut geeignet.
Die Stabilität der mit dem erfindungsgemässen Lösungsmittelgemisch hergestellten Injektionslösungen wurde durch die nachstehend beschriebenen Versuchen veranschaulicht; in diesen Versuchen wurde der Epivincanolgehalt von Vinc-anollösungen bzw. der Apovincamin- und Vincaminsäure-äthylestergehalt von Apovincaminsäure-äthylesterlösungen untersucht.
Die Zersetzung von Injektionslösungen wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitchromatographie untersucht.
Zur Ermittlung des Epivincanolgehalts von Vincanollö-sungen wurde ein «Varian 8500» Apparat verwendet, die Detektierung erfolgte bei 280 nm Wellenlänge, eluiert wurde mit einem Gemisch von Chloroform und abs. Äthanol 95 : 5, die Strömungsgeschwindigkeit war 20 ml/Stunde.
Untersuchungsmethode
2,0 ml Injektionslösung wurden in einem 50-ml-Schüt-teltrichter mit 20 ml l%iger wässriger Natriumcarbonatlö-sung versetzt und mit 10 ml Chloroform ausgeschüttelt,
dann wurde die Chloroformphase durch wasserfreiem Natriumsulfat in einen 25 ml Messkolben herabgelassen. Die wässrige Phase wurde mit 5 ml Chloroform wiederholt ausgeschüttelt und auch diese Chloroformphase wurde auf dieselbe Weise zum Inhalt des Messkolbens zugegeben. Dann wurden 1,25 ml abs. Äthanol in den Messkolben einpipettiert und der Kolbeninhalt mit Chloroform bis zur Markierung aufgefüllt, 5 nl der auf diese Weise hergestellten Lösung wurden dann chromatographiert.
Der ursprüngliche Epivincanolgehalt des zu diesen Untersuchungen verwendeten Vincanols war 3,96% (nach der oben beschriebenen chromatographischen Methode bestimmt). Die aus diesem Vincanol hergestellten Lösungen
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mit verschiedenen pH-Werten wurden am 10. Tag nach der Herstellung nach der oben beschriebenen Methode analysiert und es wurden die folgenden Epivincanolgehalte gefunden:
pH-Wert der Lösung: Epivincanolgehalt in %:
1,7 25,7
4,9 25,4
5,9 20,7
6,9 12,9
7.3 10,2
8.4 3,5 9,1 3,5
Die Epimerisierung von Vincanol zu Epivincanol vollzieht sich - in Abhängigkeit vom pH-Wert - auch schon bei Raumtemperatur in kurzer Zeit, und es scheint, dass sich nach der Bildung von etwa 25 bis 27% Epivincanof ein Gleichgewichtszustand einstellt.
In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Injektionslösungen übersteigt demgegenüber der Epivincanolgehalt sogar nach 12 Monaten nicht den Wert von 4%, was im Verhältnis zu dem ursprünglichen Epivincanolgehalt des Ausgangsstoffes (3,96%) eine überraschend hohe Stabilität der Lösung beweist.
Stabilitätsversuche mit Apovincaminsäure-äthylester
Die Lösungen von Apovincaminsäure-äthylester wurden mit einem «Liquopump 312» Apparat geprüft, die Detektierung erfolgte bei 280 nm Wellenlänge, eluiert wurde mit einem Gemisch von 0,01 M wässriger Ammoniumcarbonatlö-sung und Acetonitril 30: 70, die Strömungsgeschwindigkeit war 1 ml/Minute.
Untersuchungsmethode
Herstellung der Standardlösung: 10 mg Apovincamin und 10 mg Vincaminsäure-äthylester wurden mit einer Genauigkeit von 0,1 mg in einem Messkolben 50 ml Rauminhalt eingemessen. Die beiden Stoffe wurden in Acetonitril gelöst und das Volumen der Lösung mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt. Von der auf diese Weise hergestellten Standardlösung wurden 5 ml in einem 100-ml-Messkolben pipettiert und mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt. Je 20 |il dieser Lösung wurden zu den chromatographischen Untersuchungen verwendet.
Von den zu untersuchenden Injektionslösungen wurden je 20 (il ohne Verdünnung chromatographiert. Es wurde dabei die Gesamtmenge der in den Injektionslösungen anwesenden Verunreinigungen (Apovincaminsäure und Vincaminsäure-äthylester) ermittelt. Zur Prüfung der Stabilität wurden die zu prüfenden Injektionslösungen verschiedenen Wärmebehandlungen (1 Monat bei 25 °C bis 60 °C, bzw. 1 bis 3 Stunden bei 100 °C) unterworfen.
Es wurden die nachstehenden Ergebnisse erhalten:
Gesamtmenge der Verunreinigungen, %
Wärmebehandlung pH = 2,15 pH = 3,35 pH = 3,98
25 °C
0,51%
0
0
40 °C 50 °C
■ 1 Monat
1,12% 2,29%
0,23% 0,59%
0,13% 1,19%
60 °C
9,63%
1,55%
1,69%
100 °C
1 Stunde
0,32%
0
0,12%
100 °C
3 Stunden
1,10%
0,26%
0,24%
100 °C
5 Stunden
2,62%
0,42%
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Claims (10)

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    PATENTANSPRÜCHE 1. Lösungsmittelgemisch zur Herstellung von parenteral verabreichbaren Injektionslösungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worin i
    X ~ Y eine >C=CH- oder -C-CH2-Gruppe und in der
    Z
    letzteren Z eine Hydroxyl- oder Cyanogruppe bedeuten, während
    R für ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alk-oxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe steht, enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sie a) ein pharmazeutisch anwendbares, physiologisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure enthält, welche so zu wählen sind, dass sie den pH-Wert der Lösung im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X~ Y und R die obigen Bedeutungen haben, aber mit der Massgabe, dass wenn in der Gruppe X ~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, dann R eine von Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, den pH-Wert der Lösung zwischen 2,5 und 5,0, während im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X~ Y eine
    -C-CH2-Gruppe, Z eine Hydroxylgruppe und R ein Was-Z
    serstoffatom bedeuten, zwischen 7,5 und 9,5, halten,
    b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein-oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen und c) 30-70 Gew.-% Wasser enthalten.
  2. 2. Lösungsmittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Alkanole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders Äthanol, und/oder Glykole, besonders Pro-pylenglykol und/oder Zuckeralkohole, besonders Sorbit oder Mannit als Stabilisierungsmittel enthält.
  3. 3. Lösungsmittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Äthylenglykolmonomethyläther als Stabilisierungsmittel enthält.
  4. 4. Lösungsmittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Konservierungsmittel, anästhetische Mittel und/oder Antioxydantien enthält.
  5. 5. Lösungsmittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung zwischen 3,0 und 3,5 liegt, falls in Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Gruppe X~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe ist und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat.
  6. 6. Lösungsmittelgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung zwischen 8,0 und 8,5 liegt, falls in Verbindungen der allgemeinen Formel I
    in der Gruppe X ~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe ist und R Wasserstoff bedeutet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen wässrigen Lösungen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I
    worin !
    X~ Y eine >C=CH- oder-C-CH2-Gruppe und in der
    Z
    letzteren Z eine Hydroxyl- oder Cyanogruppe bedeuten,
    R fur ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alk-oxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man den Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittelgemisch löst, welches a) ein pharmazeutisch anwendbares, physiologisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure enthält, welche so zu wählen sind, dass sie den pH-Wert der Lösung im Fall von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, worin X ~ Y und R die obigen Bedeutungen haben, aber mit der Massgabe, dass wenn in der Gruppe X~ Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, dann R eine von Wasserstoffatom verschiedene Bedeutung hat, den pH-Wert der Lösung zwischen 2,5 und 5,0, während im Fall von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, worin X~ Y eine
    -C-CH2-Gruppe, Z eine Hydroxylgruppe und R ein Was-Z
    serstoffatom bedeuten, zwischen 7,5 und 9,5, halten»
    b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein-oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder aus solchen Alkoholen ableitbare, mit Wasser mischbare Äther und c) 30-70 Gew.-% Wasser enthält.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Vincanol als Wirkstoff verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Apovincaminsäure-äthylester als Wirkstoff verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Vincamin als Wirkstoff verwendet.
CH813580A 1979-11-02 1980-10-31 Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen. CH645019A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI733A HU181940B (en) 1979-11-02 1979-11-02 Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH645019A5 true CH645019A5 (de) 1984-09-14

Family

ID=11001115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH813580A CH645019A5 (de) 1979-11-02 1980-10-31 Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4344950A (de)
JP (1) JPS56123911A (de)
AR (1) AR223735A1 (de)
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