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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von N-methylierten Pyrazolonen durch Methylieren von Pyrazolonen mit Dimethylsulfat, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung in Aceton bei Temperaturen von -20 bis +60 C in Gegenwart von Hydroxiden oder den Carbiden der Erdalkalimetalle durchführt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Pyrazolon l-Phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolon verwendet.
3. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1, bei der das vom Katalysator abgetrennte Reaktionsgemisch, welches bei der Umsetzung von 1 -Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon und Aceton in Gegenwart von Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren zu 1-Phenyl-3-methyl-4-iso- propyl-5-pyrazolon erhalten wird, direkt für die Methylierung eingesetzt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-methylierten Pyrazolonen durch Methylierung von Pyrazolonen mit Dimethylsulfat.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon durch Methylierung von l-Phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5- pyrazolon.
Es ist bekannt, Pyrazolon mit Dimethylsulfat N-stellig zu methylieren. So wird gemäss US-PS 3966954 die Methylierung in organischen Lösungsmitteln bei Rückflusstemperaturen, insbesondere in aromatischen Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Ausgeschlossen werden Ketone mit weniger als 4-C-Atom (Spalte 2, Zeilen 63-65).
Für die Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isoprophyl-5-pyrazolon wird gemäss Jansen Pharm. Ind. (1956) 43 ff zunächst in einer Vorstufe l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon mit Aceton in Gegenwart von Raney-Nickel und Wasserstoff zu dem 1 -Phenyl-3 -methyl-4-isopropyl-5-pyrazolon umgesetzt, dieses isoliert und das isolierte l-Phenyl-3-methyl4-isopropyl-5-pyrazolon durch Methylierung mit Dimethylsulfat in Wasser in Gegenwart von NaOH in das gewünschte Endprodukt übergeführt. Bei der Anwendung des Verfahrens der Methylierung nach US-PS 3966954 fallen infolge energischer Reaktionsbedingungen stark verunreinigte Produkte an, die nur mühsam unter grossen Verlusten gereinigt werden können.
Wird nach Jansen vorgegangen, erhält man zwar ein weniger verunreinigtes Produkt, doch konnten bei der Nachbearbeitung die dort angegebenen Ausbeuten bei weitem nicht erreicht werden. Ein weiterer Nachteil, insbesondere bei der Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl5-pyrazolon, besteht nach Jansen darin, dass zwischen letzter und vorletzter Stufe das Lösungsmittel gewechselt werden muss, also das Vorprodukt (1 -Phenyl-3 -methyl-4-isopropyl- 5-pyrazolon) isoliert werden muss.
Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Verfahren auszuschalten.
Erfindungsgemäss wird dies nach einem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erreicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders brauchbar bei der Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl5-pyrazolon. Bei der Herstellung dieses Produktes wird l-Phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolon methyliert. Letzteres wird durch eine Knoevennagel'sche Kondensation in Überschuss von Aceton und gleichzeitiger Hydrierung erhalten. Somit liegt das für die Methylierung zur Anwendung kommende Aceton als Lösungsmittel bereits vor. Es braucht lediglich noch der Hydrierungskatalysator abgetrennt werden (z.B. durch Filtration) und das Hydroxid oder Carbid des Erdalkalimetalles zugesetzt werden.
Als Hydroxid oder Carbid eines Erdalkalimetalles kommen Ca(OH)2, Mg(OH)2, Ba(OH)2, CaC2 in Frage. Vorzugsweise wird Ca(OH)2 angewendet.
Vorzugsweise werden diese Hydroxide oder Carbide eines Erdalkalimetalles in Mengen von 0,6 bis 2 Mol pro Mol Pyrazolon angewendet.
Aceton liegt vorzugsweise in Mengen von 1 bis 10 Mol im Reaktionsgemisch vor.
Dimethylsulfat wird zweckmässig in Mengen von 1 bis 2 Mol, bezogen auf Pyrazolon, angewendet.
Die zur Anwendung kommende Temperatur liegt zwischen -20 C bis +60"C, vorzugsweise zwischen 10 C bis 20"C.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens der Erfindung, insbesondere bei Anwendung von Ca(OHk oder CaC2 als Base, liegt darin, dass das entstehende Erdalkalisulfat sehr schwer löslich ist und auf einfache Weise entfernt werden kann.
Beispiel 1
1 Mol l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon wurde mit 1 Mol Ca(OH)2 und 600 ml Aceton versetzt und anschliessend 1,1 Mol Dimethylsulfat zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde während 1/2 Stunde auf 60"C erwärmt. Es wurde l-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolon in einer Ausbeute von 94% der Theorie erhalten.
Beispiel 2
174,21 g 1-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon wurden in einem Rührautoklaven in 517 g Aceton suspendiert. Es wurden 2,6 g Raney-Nickel zugesetzt und der Autoklav mit Wasserstoff gespült. Es wurde auf 90"C erhitzt, der H2-Druck wurde auf 5 bis 15 atm eingestellt und die Rührintensität betrug 750 bis 1500 to/min. Nach der H-Absorpüon, etwa nach 1/2 Stunde, wurde der Autoklave auf ca. 70"C abgekühlt, geöffnet und das Reaktionsgemisch filtriert. Anschliessend wurde auf 5"C gekühlt und 1 Mol Ca(OH)2 zugesetzt.
Nachdem die Temperatur 0 C erreichte, wurden 1,1 Mol Dimethylsulfat zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 1/2 Stunde bei 10"C gehalten. Anschliessend wurde die Temperatur weiter unter Rühren auf 20"C ansteigen gelassen. Dann wurde das überschüssige Aceton bei 30"C, einem Vakuum von 20 mm Hg, abgezogen. Der Festkörper wurde mit 1 Liter Oktan versetzt, zum Sieden erhitzt und in der Wärme filtriert.
Diese Operation wurde mit 0,5 Liter Oktan wiederholt. Die beiden Lösungen wurden vereint und beim Abkühlen kristallisierte das gewünschte Produkt aus. Das erhaltene 1 -Phenyl- 2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon wies einen Schmelzpunkt von 102 bis 102,5"C auf. Die Ausbeute betrug 95%. Die Transparenz aus CHCl3 10% betrug 96% bei 390 Fm.
Beispiel 3
0,1 Mol l-Phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolon, nach Beispiel 2 erhalten, wurde in 50 ml Aceton in Gegenwart von 0,1 Mol CaC2 bei 10"C mit 0,11 Mol Dimethylsulfat versetzt und während 11/2 Stunden unter Rühren bei 30"C gehalten.
Nach Ausarbeiten des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 2 wurde l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon in einer Ausbeute von 90% erhalten.
Beispiel 4
Es wurde wie in Beispiel 3 angegeben gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstelle von 0,1 Mol CaC2 0,1 Mol Ba(OH)2 verwendet wurde. Die Ausbeute an 1 -Phenyl-2,3- dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon betrug 70%.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of N-methylated pyrazolones by methylating pyrazolones with dimethyl sulfate, characterized in that the methylation is carried out in acetone at temperatures from -20 to +60 C in the presence of hydroxides or the carbides of the alkaline earth metals.
2. The method according to claim 1, characterized in that the pyrazolone used is 1-phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone.
3. Application of the method according to claim 1, in which the reaction mixture separated from the catalyst, which in the reaction of 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone and acetone in the presence of hydrogen and hydrogenation catalysts to 1-phenyl-3-methyl 4-isopropyl-5-pyrazolone is obtained, is used directly for the methylation.
The invention relates to a process for the preparation of N-methylated pyrazolones by methylating pyrazolones with dimethyl sulfate.
In particular, the invention relates to a process for the preparation of l-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolone by methylation of l-phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone.
It is known to methylate pyrazolone with dimethyl sulfate in the N position. According to US Pat. No. 3,966,954, the methylation is carried out in organic solvents at reflux temperatures, in particular in aromatic hydrocarbons. Ketones with less than 4 C atoms are excluded (column 2, lines 63-65).
For the preparation of l-phenyl-2,3-dimethyl-4-isoprophyl-5-pyrazolone, according to Jansen Pharm. Ind. (1956) 43 et seq., L-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone with acetone is initially used in a precursor in the presence of Raney nickel and hydrogen to give the 1-phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone, isolate it and isolate the isolated l-phenyl-3-methyl4-isopropyl-5-pyrazolone by methylation with dimethyl sulfate in Water converted into the desired end product in the presence of NaOH. When using the method of methylation according to US Pat. No. 3,966,954, heavily contaminated products are obtained as a result of vigorous reaction conditions, which can only be laboriously cleaned with great losses.
If the Jansen procedure is followed, a less contaminated product is obtained, but the yields specified there could by no means be achieved in the post-processing. According to Jansen, another disadvantage, particularly in the production of l-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl5-pyrazolone, is that the solvent has to be changed between the last and penultimate stage, that is, the precursor (1-phenyl- 3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone) must be isolated.
The aim of the invention is to eliminate the disadvantages of the known methods.
According to the invention, this is achieved by a method according to claim 1.
The process according to the invention is particularly useful in the preparation of l-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl5-pyrazolone. In the manufacture of this product, l-phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone is methylated. The latter is obtained by a Knoevennagel condensation in excess of acetone and simultaneous hydrogenation. Thus, the acetone used for the methylation is already available as a solvent. All that remains is to separate the hydrogenation catalyst (e.g. by filtration) and add the hydroxide or carbide of the alkaline earth metal.
Ca (OH) 2, Mg (OH) 2, Ba (OH) 2, CaC2 can be used as the hydroxide or carbide of an alkaline earth metal. Ca (OH) 2 is preferably used.
These hydroxides or carbides of an alkaline earth metal are preferably used in amounts of 0.6 to 2 moles per mole of pyrazolone.
Acetone is preferably present in the reaction mixture in amounts of 1 to 10 mol.
Dimethyl sulfate is expediently used in amounts of 1 to 2 mol, based on pyrazolone.
The temperature used is between -20 C to +60 "C, preferably between 10 C to 20" C.
Another advantage of the method of the invention, particularly when using Ca (OHk or CaC2 as base, is that the alkaline earth metal sulfate formed is very sparingly soluble and can be removed in a simple manner.
example 1
1 mol of 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone was mixed with 1 mol of Ca (OH) 2 and 600 ml of acetone and then 1.1 mol of dimethyl sulfate was added. This reaction mixture was heated to 60 ° C. for 1/2 hour. L-Phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone was obtained in a yield of 94% of theory.
Example 2
174.21 g of 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone were suspended in 517 g of acetone in a stirred autoclave. 2.6 g of Raney nickel were added and the autoclave was flushed with hydrogen. The mixture was heated to 90 ° C., the H2 pressure was set to 5 to 15 atm and the stirring intensity was 750 to 1500 to / min. After the H absorption, approximately after 1/2 hour, the autoclave was brought to about 70 "C cooled, opened and the reaction mixture filtered. The mixture was then cooled to 5 ° C. and 1 mol of Ca (OH) 2 was added.
After the temperature reached 0 ° C., 1.1 mol of dimethyl sulfate were added and the reaction mixture was kept under stirring at 10 ° C. for 1/2 hour. The temperature was then allowed to rise further to 20 ° C. while stirring. Then the excess acetone was drawn off at 30 ° C., a vacuum of 20 mm Hg. The solid was mixed with 1 liter of octane, heated to boiling and filtered while hot.
This operation was repeated with 0.5 liters of octane. The two solutions were combined and the desired product crystallized out on cooling. The 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolone obtained had a melting point of 102 to 102.5 ° C. The yield was 95%. The transparency from CHCl3 10% was 96% at 390 μm .
Example 3
0.1 mol of l-phenyl-3-methyl-4-isopropyl-5-pyrazolone, obtained according to Example 2, was mixed in 50 ml of acetone in the presence of 0.1 mol of CaC2 at 10 ° C. with 0.11 mol of dimethyl sulfate and kept at 30 ° C. for 11/2 hours with stirring.
After working out the reaction mixture as in Example 2, l-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolone was obtained in a yield of 90%.
Example 4
The procedure was as given in Example 3, with the difference that 0.1 mol of Ba (OH) 2 was used instead of 0.1 mol of CaC2. The yield of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolone was 70%.