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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidin durch Umsetzung eines Arylazomalonnitrils mit Formamid und mindestens einem Mol Ammoniak pro Mol Arylazomalonnitril in Gegenwart von mindestens 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Arylazomalonnitrils, eines Ammoniumsalzes, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 50-4000C ausgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 90-250"C, vorzugsweise 140-l600C, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5-100 Gew.-%, vorzugsweise 10-60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Arylazomalonnitrils, des Ammoniumsalzes verwendet werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Adenin, dadurch gekennzeichnet, dass Arylazomalonnitril mit Formamid und Ammoniak in Gegenwart eines Ammoniumsalzes nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 umgesetzt und das erhaltene 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidin dann mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat davon unter Hydrierbedingungen zum Adenin kondensiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 50-4000C und die anschliessende Hydrierung katalytisch durchgeführt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 100 bis 2000C, vorzugsweise 140-160"C, durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidins ohne Abtrennung aus der Reaktionsmischung vorgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidin aus Arylazomalonnitril in Gegenwart eines Ammoniumsalzes und Formamid, und von Adenin durch Hydrierung des erhaltenen Pyrimidin-Derivats in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Derivat davon.
Adenin oder 6-Aminopurin ist ein natürlich vorkommendes Produkt, das als Zwischenprodukt bei der Herstellung von verschiedenen Endprodukten wohl bekannt ist (siehe US-PS 3 846 426). Es ist bekannt, dass Adenin hergestellt werden kann aus 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidin [siehe Baddiley und Mitarbeiter, Journal of the Chem. Soc., Part In (1943) Seiten 386-387 und Cavalieri und Mitarbeiter, Journal of the Am. Chem. Soc., Vol. LXXI (Januar-April 1949) Seiten 533-536]. In der JP-AS 28497/73 wird beschrieben, dass Adenin hergestellt werden kann durch katalytische Reduktion von Arylazomalonnitril in Formamid in Gegenwart von Ammoniak, wobei Adenin in einem einstufigen Prozess erhalten wird. Es wurde jedoch gefunden, dass das bei diesem Verfahren erhaltene Produkt hinsichtlich Reinheit und Ausbeute viel zu wünschen übrig lässt.
Es wurde nun gefunden, dass die Ausbeute und Reinheit des Endproduktes wesentlich verbessert werden kann, wenn ein ähnliches Verfahren in zwei Stufen durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diami- no-5-arylazopyrimidin.
Das erhaltene 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidin kann in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Derivat davon, wie dem Ester oder dem Amid, unter Bildung von Adenin mit guter Ausbeute und hoher Reinheit umgesetzt werden, In einem relativ einfachen Verfahren kann ferner das Ade nin direkt aus Arylazomalonnitril, ohne Isolierung des Zwischenproduktes 4, 6-Diamino-5-atylazopyrimidin erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, cyclischen oder acyclischen Äthern, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Hexan, Octan, Decan und ähnlichen, durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, jedoch wird in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens Formamid als Lösungsmittel verwendet, wobei ein bedeutender < )berschuss angewandt wird. d.h. 10 bis 20 Mol pro Mol des Arylazomalon- nitrils. Da nur ein Mol für die Reaktion erforderlich ist, wird der Überschuss nur als Lösungsmittel angewandt. Das verwendete Ammoniumsalz kann ein solches einer anorganischen oder organischen. Säure sein, z.B. Ammoniumacetat, -sulfat, -jodid, -chlorid, Ammoniumcarbonat, Ammoniumpropionat, Ammoniumbenzoat, Ammoniumnitrat und ähnliche.
Vorzugsweise wird ein Ammoniumhalogenid verwendet, da diese Salze billig und leicht verfügbar sind. Die Ammoniumsalze werden in Mengen von mindestens 0,1 Gew. %, bezogen auf das Gewicht des Arylazomalonnitrils, und besonders bevorzugt in Mengen von 5 bis 100 Gew.- % verwendet. Nach einer weiter verbesserten Ausführungsform beträgt die Menge 10 bis 60 Gew.-%.
Die bei der Umsetzung angewandte Temperatur beträgt 50 bis 400"C, da bei Zimmertemperatur unenvünscht mehrere Tage für die vollständige Reaktion erforderlich wären. Unter gewöhnlichen Umständen beträgt die Temperatur zweckmässig 90 bis 2500C, bevorzugt 140 bis 1600C.
Wenn optimale Ausbeuten erwünscht sind, wird bei der Durchführung der Reaktion mindestens ein Mol Ammoniak pro Mol Arylazomalonnitril verwendet. Obwohl geringere Mengen angewandt werden können, erfordert die Reaktion ein Mol, und geringere Mengen geben reduzierte Ausbeute.
Bezogen auf das Gewicht des Arylazomalonnitrils sollte Ammoniak in einer Menge von 10 bis 300 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 100 Gew.-%, anwesend sein. Im allgemeinen werden 50 bis 90 Gew.-% verwendet.
Die Bezeichnnung Aryl soll jedes organische Radikal bedeuten, das sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff ableitet. Sie schliesst beispielsweise Radikale ein, die Substituentengruppen enthalten, wie Amino, Halogen, Alkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Carboxyl, Cyano und dergleichen. Bei der Herstellung von Adenin wird die Arylgruppe bei der Endreaktion entfernt und die Art dieses Substituenten ist nicht kritisch. Es können sogar Substituenten verwendet werden, die in die Reaktion eintreten, da diese nur in Verunreinigungen resultieren, die gebildet werden, wenn die Arylgruppe entfernt wird. Vorzugsweise ist die Arylgruppe unsubstituiert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 4 definierte Verfahren zur Herstellung von Adenin.
Die Reaktion des Arylazomalonnitrils unter Bildung des 4,6-Diamino-5-arylazopyrimidins wird zu Ende geführt, bevor die Pyrimidinverbindung unter Bildung des Adenins hydriert wird. In anderen Worten wird die Hydrierung nicht zur selben Zeit wie die Bildung des Pyrimidins durchgeführt, wobei bessere Ausbeute und höhere Reinheit erhalten werden.
Bei der Durchführung der Hydrierung kann ein beliebiges der oben erwähnten Lösungsmittel verwendet werden, jedoch ist ebenfalls Formamid bevorzugt. Da zwei Mol des Formamids bei der Reaktion für jedes Mol der Pyrimidinverbindung erforderlich sind, wird es bevorzugt, etwa 4 bis 20 Mol Formamid als Umsetzungskomponente und Lösungsmittel anzuwenden. Da in beiden Reaktionen das Lösungs
mittel dasselbe ist, braucht das Zwischenprodukt nicht isoliert zu werden. Vorzugsweise wird ein Hydrierungskatalysator in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Pyrimidinverbindung, angewandt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Katalysator in Mengen von 0,5 bis 2,5 Gew.-% und im allgemeinen von etwa 1 Gew.-% verwendet. Der Hydrierungskatalysator kann einer der bekannten Katalysatoren sein, wie beispielsweise Platin, Nickel, Raneynickel und Kupfer, Rhodium, Ruthenium und alle anderen Metalle der Gruppen VIII, IB, IIB, VB, VIB und VIIB des periodischen Systems. Andere Hydrierungskatalysatoren können nach Wunsch verwendet werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen. Alle Teile sind als Gewichtsteile angegeben, sofern nicht anders erwähnt.
Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diamino-5-phenylazo pyrimidin
Ein 300 ml Autoklav wird aufeinanderfolgend mit 2,12 g Ammoniumchlorid (0,04 Mol), 17,0 g Phenylazomalonnitril (0,10 Mol) und 92 ml Formamid beschickt. Das System wird mit Ammoniak versetzt, verschlossen und dann mit Ammoniak (0,70 bar) gesättigt. Dann wird unter Rühren fünf Stunden lang unter gelegentlichem Lüften unter Aufrechterhaltung eines Druckes von 2,7-3,5 bar gerührt (1000/min).
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird der Überschuss des Ammoniaks mit Stickstoff vertrieben, der orange Feststoff filtriert, die Mutterlauge wurde verwendet für alle Überführungen und diente als Recyclisierungsmittel und der Filterkuchen wurde zuerst mit 12 ml frischem Formamid und dann mit 10 ml Wasser gewaschen. Der Kuchen wurde im Vakuumofen getrocknet (100"C, 27 mbar, 3 Stunden) und ergab 19,55 g 4,6-Diaminophenylazopyrimidin (91,4 wo Ausbeute), UV (0,1M HCI in Methanol) Ymax 370 = 893, Schmelzpunkt 295 bis 3000C, Äquivalentgewicht tHCO4) 216,3 (98,6% Reinheit), Dünnschichtchromatographie (DSC) (Silicagel, CHCl3:MeOH:6: 1 Vol.): einzelner Spot.
Beispiel 2
Herstellung von Adenin aus Phenylazomalonnitril
Ein Glasbehälter wird mit 20 ml Äthylalkohol, 4,5 g Formamid, 0,53 g Ammoniumchlorid, 4,25 g Phenylazomalonnitril, 4 g Ammoniak und 0,15 g Raneynickel beschickt.
Das System wird versiegelt, auf 1500C erhitzt und unter Hin- und Herbebewegen vier Stunden lang bei dieser Temperatur belassen. Danach wird eine Beschickung bei 88-96 bar mit H2 vorgenommen und die Reaktion unter Hin- und Herbewegung bei 1500C weitere 8 Stunden fortgeführt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das flüchtige Material abdestilliert und der Rückstand in Wasser, enthaltend 0,40 g Natriumhydroxid, gelöst. Nachdem 20 Minuten geschleudert wurde, wird der unlösliche Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird in üblicher Weise aufgearbeitet (d.h. Ansäuern auf pH-Wert 7,0 mit HCl und Abfiltrieren des Feststoffes), wobei nach dem Trocknen in einem Vakuumofen bei 80"C 3,0 g eines Produktes erhalten werden. Dieses Produkt hat bei DSC einen identischen Rf-Wert wie Adenin und ist ein 1-Spot-Material.
Das UV (N/10 HCI) rmax 263, E% 822 zeigt eine 85%ige Reinheit an. Die Flüssigchromatographie (L.C.) im Vergleich zu analytischem Adenin zeigt eine 73,8%ige Reinheit an. L.C. gibt ferner an, dass das Filtrat zusätzlich 0,25 g Adenin enthält. Gesamtausbeute korrigiert in bezug auf die Reinheit (3,0) (0,738) + 0,25 g, entsprechend 2,47 g oder 73%.
Vergleichsversuch a)
Herstellung von 4,6-Diamino-5-phenylazopynmidin
Beispiel 1 wird genau wie beschrieben wiederholt, mit der Ausnahme, dass kein Ammoniumchlorid zugefügt wird.
Nach der identischen Aufarbeitung werden 19,5 g (Ausbeute 91,16%) eines 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidins von geringerer Qualität erhalten, UV (0,1N HCl) rmax = 365, E% = 786, Schmelzpunkt 280 bis 279"C, Äquivalentgewicht HCl4 224,8 (7% abgerechnet), DSC, Silicagel (CHCl3:MeOH:6: 1, Volumen):Spuren von zwei Verunreinigungen. Dieses Beispiel zeigt, dass ohne das Ammoniumsalz eine niedrigere Ausbeute erhalten wird und dass das Produkt unrein ist.
Beispiel 3
Herstellung von 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin
Beispiel 1 wurde genau wiederholt, mit der Ausnahme, dass Ammoniumacetat zugefügt wird. Nach einer identischen Aufarbeitung werden 19,92 g 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin (93,2%) erhalten: UV (0,1N HCI) rmax = 365, E% = 773, Schmelzpunkt = 298 bis 300"C, Äquivalentgewicht (HClO4) 218, DSC, Silicagel (CHCl3:MeOH: 6:1, Volumen): 1-Spot. Das Beispiel zeigt, dass andere Ammoniumsalze auch für die Reaktion geeignet sind.
Beispiel 4
Herstellung von 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin
Beispiel 1 wird exakt wiederholt, mit der Ausnahme, dass Ammoniumjodid zugefügt wird. Nach einer identischen Aufarbeitung werden 19,20 g 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin (89,7%) erhalten: UV (0,1N HCI) rmax = 365, E% = 817, Schmelzpunkt 299 bis 302"C, Äquivalentgewicht (HClO4) 213,8, DSC, Silicagel (CHCI3:MeOH:7:1, Volumen): 1-Spot. Das Beispiel zeigt, dass andere Ammoniumsalze auch für die Reaktion geeignet sind.
Beispiel 5
Herstellung von 4,6-Diamino-S- phenylazo pyrimidin
Beispiel 1 wird exakt wiederholt, mit der Ausnahme, dass Ammoniumsulfat zugefügt wird. Nach einer identischen Aufarbeitung werden 19,6 g 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin (91,4%) erhalten: UV (0,1N HCl) rmax = 365, E% = 808, Schmelzpunkt 293 bis 297"C, Äquivalentgewicht (HClO4) 217,6, DSC, Silicagel (CHCl3:MeOH:6: 1, Volu men): 1-Spot. Das Beispiel zeigt, dass ebenfalls andere Ammoniumsalze für die Reaktion verwendet werden können.
Beispiele 6 bis 8 und Vergleichsversuch b)
Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei verschiedenen Temperaturen, wie in der folgenden Tabelle angegeben, durchgeführt wird.
Beispiel Temperatur Ausbeute Oo Schmelzpunkt Äquivalentgew. UV (0,1N HCI) bzw.
Vergleich (00) (g) Ausbeute oc (HClO4) \nax 565
6 90 17,0 79,4 255-264 190,4 1090
7 120 ' 18,5 86,5 252-259 206,7 863
8 250 13,2 61,8 299-305 214,8 785 b) 25 etwas Produkt durch DSC
Die Tabelle zeigt, dass die Reaktion in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann. Bevorzugt ist der Temperaturbereich von 90 bis 2509C.
Beispiel 9
Herstellung von Adenin aus 4,6-Diamino-5-aryIazopyrimidin
Ein 300 ml Autoklav wird aufeinanderfolgend beschickt mit 24 ml Formamid (27 g, 0,6 Mol), 21,42 g 4,6-Diamino -5-phenylazopyrimidin (0,1 Mol), 80 ml Isopropanolalkohol und 240 mg 5% Pd/C. Das System wird verschlossen und bei 82 bar mit Wasserstoff beschickt, erhitzt auf 200"C und 8 Stunden lang hin- und herbewegt. Der Behälter wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und das hellgelbe Adenin abfiltriert (alle Überführungen werden mit der Mutterlauge durchgeführt). Der Kuchen wird in 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung gelöst. Der Reduktionskatalysator wird aus dem Filtrat abfiltriert, das auf pH-Wert 7,0 eingestellt wird. Das weisse Adenin wird auf einem Trichter gesammelt, und mit 20 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuumofen (100"C, 20 ml Hg, drei Stunden) werden 12,75 g Adenin (Ausbeute 94,5%) erhalten: UV (0,in HCI) rmnx = 263, E% = 928, Schmelzpunkt weniger als 358"C, Flüssigchromatographie Gew.-% Adenin = 94,7 Reinheit, DSC, Silicagel (CHCl3:MeOH:6: 1, Volumen):Einzelspot.
Beispiel 10 Herstellung von Adenin ohne Isolierung von 4,6-Diamino -5-phenylazopyrimidin
Ein 300 ml Autoklav wird aufeinanderfolgend beschickt mit 2,13 g Ammoniumchlorid (0,04 Mol), 17,0 g Phenylazomalonnitril (0,10 Mol), 240 mg 5% Pd/C und 92 ml Formamid, das 12 Gew.-% Ammoniak enthält. Das System wird 5 Stunden lang bei 15000 hin- und herbewegt und dann bei 82 bar mit H2 beschickt. Es wird weitere 5 Stunden lang unter Hin- und Herbewegung bei dieser Temperatur stehen gelassen und das System dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das identische Aufarbeiten, wie für Adenin in Beispiel 9 beschrieben, ergibt 10,8 g Adenin (Ausbeute 80%), UV (0,lN HCI) v = 263, E% = 900, Schmelzpunkt weniger als 355"C, L.C.
Gew.-% Adenin = 92% Reinheit, DSC Einzelspot.
Dieses Beispiel zeigt, dass wenn die Reaktion des Phe nylazomalonnitrils unter Bildung von 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin in der Weise durchgeführt wird, dass die Reaktion vor der Zuführung von H2 zu Ende geführt wird, reines Adenin in hoher Ausbeute erhalten wird. Wenn die Reaktion in der Weise durchgeführt wird, dass H2 vom Anfang der Reaktion an anwesend ist, wird die Ausbeute an Adenin wesentlich reduziert, wie dies durch den Vergleichsversuch c) beschrieben wird.
Vergleichsversuch c)
Herstellung von Adenin aus Phenylazomalonnitril
Wenn Beispiel 10 wiederholt wird, mit der Ausnahme, dass Wasserstoff vom Beginn der Reaktion an anwesend ist, werden (bei identischer vom Beginn der Reaktion an aqwe send ist, werden (bei identischer Aufarbeitung) 13,5 g des rohen Produktes erhalten, das 11,4 Gew.-% Adenin, gemäss Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie, enthält (oder 1,53 g Adenin) entsprechend einer 45%gen Ausbeute. Dieses Produkt ist zu unrein für die Bestimmung des Schmelzpunktes und DSC zeigt die Anwesenheit von mehreren Verunreinigungen an.
Wie ersichtlich ergeben sich aus dem Vorstehenden für den Fachmann viele andere entsprechende Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, die nicht über dessen Bereich hinausgehen.
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PATENT CLAIMS
1. A process for the preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine by reacting an arylazomalonitrile with formamide and at least one mole of ammonia per mole of arylazomalonitrile in the presence of at least 0.1% by weight, based on the weight of the arylazomalonitrile, of an ammonium salt , the reaction being carried out at a temperature of 50-4000C.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 90-250 "C, preferably 140-l600C.
3. The method according to claim 1, characterized in that 5-100 wt .-%, preferably 10-60 wt .-%, based on the weight of the arylazomalonitrile, of the ammonium salt are used.
4. Process for the preparation of adenine, characterized in that arylazomalonitrile is reacted with formamide and ammonia in the presence of an ammonium salt by the process according to claim 1 and the 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine obtained is then reacted with formic acid or a functional derivative thereof under hydrogenation conditions is condensed to adenine.
5. The method according to claim 4, characterized in that the reaction at a temperature of 50-4000C and the subsequent hydrogenation are carried out catalytically.
6. The method according to claim 4, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 100 to 2000C, preferably 140-160 "C.
7. The method according to any one of claims 4-6, characterized in that the hydrogenation of the 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine is carried out without separation from the reaction mixture.
The present invention relates to processes for the preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine from arylazomalone nitrile in the presence of an ammonium salt and formamide, and adenine by hydrogenating the pyrimidine derivative obtained in the presence of formic acid or a derivative thereof.
Adenine or 6-aminopurine is a naturally occurring product that is well known as an intermediate in the manufacture of various end products (see U.S. Patent 3,846,426). It is known that adenine can be prepared from 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine [see Baddiley et al., Journal of the Chem. Soc., Part In (1943) pages 386-387 and Cavalieri et al. Journal of the At the. Chem. Soc., Vol. LXXI (January-April 1949) pages 533-536]. JP-AS 28497/73 describes that adenine can be prepared by catalytic reduction of arylazomalononitrile in formamide in the presence of ammonia, with adenine being obtained in a one-step process. However, it has been found that the product obtained by this process leaves much to be desired in terms of purity and yield.
It has now been found that the yield and purity of the end product can be significantly improved if a similar process is carried out in two stages.
The invention thus relates to the process for the preparation of 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine as defined in claim 1.
The 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine obtained can be reacted in the presence of formic acid or a derivative thereof such as the ester or the amide to form adenine with good yield and high purity. In a relatively simple process, the Ade nin can be obtained directly from arylazomalonitrile, without isolation of the intermediate 4, 6-diamino-5-atylazopyrimidine.
The process according to the invention is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, cyclic or acyclic ethers, methylene chloride, ethylene dichloride, hexane, octane, decane and the like. The type of solvent used is not critical, but in a preferred embodiment of the process according to the invention formamide is used as the solvent, a significant excess being used. i.e. 10 to 20 moles per mole of the arylazomalonitrile. Since only one mole is required for the reaction, the excess is only used as a solvent. The ammonium salt used can be inorganic or organic. Be acid, e.g. Ammonium acetate, sulfate, iodide, chloride, ammonium carbonate, ammonium propionate, ammonium benzoate, ammonium nitrate and the like.
An ammonium halide is preferably used because these salts are inexpensive and readily available. The ammonium salts are used in amounts of at least 0.1% by weight, based on the weight of the arylazomalonitrile, and particularly preferably in amounts of 5 to 100% by weight. According to a further improved embodiment, the amount is 10 to 60% by weight.
The temperature used in the reaction is 50 to 400 ° C., since undesirably several days would be required for the complete reaction at room temperature. Under normal circumstances, the temperature is expediently 90 to 2500 ° C., preferably 140 to 1600 ° C.
If optimum yields are desired, at least one mole of ammonia per mole of arylazomalonitrile is used in carrying out the reaction. Although smaller amounts can be used, the reaction requires one mole, and smaller amounts give reduced yield.
Based on the weight of the arylazomalonitrile, ammonia should be present in an amount of 10 to 300% by weight, preferably 25 to 100% by weight. Generally 50 to 90% by weight is used.
The term aryl is meant to mean any organic radical derived from an aromatic hydrocarbon. For example, it includes radicals containing substituent groups such as amino, halogen, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, carboxyl, cyano and the like. In the production of adenine, the aryl group is removed in the final reaction and the nature of this substituent is not critical. Substituents that even enter the reaction can even be used, as these only result in impurities that are formed when the aryl group is removed. The aryl group is preferably unsubstituted.
Another object of the invention is the method for producing adenine defined in claim 4.
The reaction of the arylazomalonitrile to form the 4,6-diamino-5-arylazopyrimidine is completed before the pyrimidine compound is hydrogenated to form the adenine. In other words, the hydrogenation is not carried out at the same time as the formation of the pyrimidine, with better yield and higher purity.
Any of the solvents mentioned above may be used in the hydrogenation, but formamide is also preferred. Since two moles of the formamide are required for each mole of the pyrimidine compound in the reaction, it is preferred to use about 4 to 20 moles of formamide as the reaction component and solvent. Since the solution in both reactions
medium is the same, the intermediate does not need to be isolated. A hydrogenation catalyst is preferably used in amounts of 0.1 to 10% by weight, based on the weight of the pyrimidine compound. According to a preferred embodiment of the invention, the catalyst is used in amounts of 0.5 to 2.5% by weight and generally about 1% by weight. The hydrogenation catalyst can be one of the known catalysts such as platinum, nickel, Raney nickel and copper, rhodium, ruthenium and all other metals of groups VIII, IB, IIB, VB, VIB and VIIB of the periodic system. Other hydrogenation catalysts can be used if desired. The following examples illustrate the invention in detail. All parts are given as parts by weight unless otherwise stated.
example 1
Process for the preparation of 4,6-diamino-5-phenylazo pyrimidine
A 300 ml autoclave is charged sequentially with 2.12 g ammonium chloride (0.04 mol), 17.0 g phenylazomalonitrile (0.10 mol) and 92 ml formamide. The system is mixed with ammonia, sealed and then saturated with ammonia (0.70 bar). Then the mixture is stirred for five hours with occasional ventilation while maintaining a pressure of 2.7-3.5 bar (1000 / min).
After cooling to room temperature, the excess of the ammonia is driven off with nitrogen, the orange solid is filtered, the mother liquor was used for all transfers and served as a recycling agent and the filter cake was washed first with 12 ml of fresh formamide and then with 10 ml of water. The cake was dried in a vacuum oven (100 ° C., 27 mbar, 3 hours) and gave 19.55 g of 4,6-diaminophenylazopyrimidine (91.4 where yield), UV (0.1M HCl in methanol) Ymax 370 = 893, Melting point 295 to 3000C, equivalent weight tHCO4) 216.3 (98.6% purity), thin layer chromatography (DSC) (silica gel, CHCl3: MeOH: 6: 1 vol.): Single spot.
Example 2
Production of adenine from phenylazomalonitrile
A glass container is charged with 20 ml of ethyl alcohol, 4.5 g of formamide, 0.53 g of ammonium chloride, 4.25 g of phenylazomalonitrile, 4 g of ammonia and 0.15 g of Raney nickel.
The system is sealed, heated to 1500C, and kept agitating at this temperature for four hours. Thereafter, H2 is charged at 88-96 bar and the reaction is continued for a further 8 hours with back and forth movement at 1500C. After cooling to room temperature, the volatile material is distilled off and the residue is dissolved in water containing 0.40 g of sodium hydroxide. After spinning for 20 minutes, the insoluble catalyst is filtered off. The filtrate is worked up in a customary manner (ie acidification to pH 7.0 with HCl and filtering off the solid), 3.0 g of a product being obtained after drying in a vacuum oven at 80 ° C. This product has at DSC has an identical Rf value as adenine and is a 1-spot material.
The UV (N / 10 HCI) rmax 263, E% 822 indicates an 85% purity. Liquid chromatography (L.C.) compared to analytical adenine shows a 73.8% purity. L.C. also indicates that the filtrate contains an additional 0.25 g of adenine. Total yield corrected for purity (3.0) (0.738) + 0.25 g, corresponding to 2.47 g or 73%.
Comparative experiment a)
Preparation of 4,6-diamino-5-phenylazopynmidine
Example 1 is repeated exactly as described, except that no ammonium chloride is added.
After the identical workup, 19.5 g (yield 91.16%) of a 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine of lower quality are obtained, UV (0.1N HCl) rmax = 365, E% = 786, melting point 280 to 279 "C, equivalent weight HCl4 224.8 (7% billed), DSC, silica gel (CHCl3: MeOH: 6: 1, volume): traces of two impurities. This example shows that a lower yield is obtained without the ammonium salt and that the product is impure.
Example 3
Preparation of 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine
Example 1 was repeated exactly, except that ammonium acetate was added. After working up identically, 19.92 g of 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine (93.2%) are obtained: UV (0.1N HCl) rmax = 365, E% = 773, melting point = 298 to 300 ° C., Equivalent weight (HClO4) 218, DSC, silica gel (CHCl3: MeOH: 6: 1, volume): 1 spot The example shows that other ammonium salts are also suitable for the reaction.
Example 4
Preparation of 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine
Example 1 is repeated exactly, except that ammonium iodide is added. After working up identically, 19.20 g of 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine (89.7%) are obtained: UV (0.1N HCl) rmax = 365, E% = 817, melting point 299 to 302 ° C., equivalent weight (HClO4) 213.8, DSC, silica gel (CHCl3: MeOH: 7: 1, volume): 1 spot The example shows that other ammonium salts are also suitable for the reaction.
Example 5
Preparation of 4,6-diamino-S-phenylazo pyrimidine
Example 1 is repeated exactly, except that ammonium sulfate is added. After working up identically, 19.6 g of 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine (91.4%) are obtained: UV (0.1N HCl) rmax = 365, E% = 808, melting point 293 to 297 ° C., equivalent weight (HClO4) 217.6, DSC, silica gel (CHCl3: MeOH: 6: 1, volume): 1 spot The example shows that other ammonium salts can also be used for the reaction.
Examples 6 to 8 and Comparative Experiment b)
Example 1 is repeated, except that the reaction is carried out at different temperatures as shown in the table below.
Example Temperature Yield Oo Melting point equivalent weight UV (0.1N HCI) or
Comparison (00) (g) Yield oc (HClO4) \ nax 565
6 90 17.0 79.4 255-264 190.4 1090
7 120 '18.5 86.5 252-259 206.7 863
8 250 13.2 61.8 299-305 214.8 785 b) 25 some product by DSC
The table shows that the reaction can be carried out over a wide temperature range. The temperature range from 90 to 2509C is preferred.
Example 9
Preparation of adenine from 4,6-diamino-5-aryIazopyrimidine
A 300 ml autoclave is charged successively with 24 ml formamide (27 g, 0.6 mol), 21.42 g 4,6-diamino -5-phenylazopyrimidine (0.1 mol), 80 ml isopropanol alcohol and 240 mg 5% Pd / C. The system is closed and charged with hydrogen at 82 bar, heated to 200 ° C. and agitated for 8 hours. The container is then cooled to room temperature and the light yellow adenine is filtered off (all transfers are carried out with the mother liquor). The cake is dissolved in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution. The reduction catalyst is filtered off from the filtrate, which is adjusted to pH 7.0. The white adenine is collected on a funnel and washed with 20 ml of water.
After drying in a vacuum oven (100 ° C., 20 ml Hg, three hours), 12.75 g adenine (yield 94.5%) are obtained: UV (0, in HCl) rmnx = 263, E% = 928, melting point less as 358 "C, liquid chromatography% by weight adenine = 94.7 purity, DSC, silica gel (CHCl3: MeOH: 6: 1, volume): single spot.
Example 10 Preparation of adenine without isolation of 4,6-diamino -5-phenylazopyrimidine
A 300 ml autoclave is charged successively with 2.13 g ammonium chloride (0.04 mol), 17.0 g phenylazomalonitrile (0.10 mol), 240 mg 5% Pd / C and 92 ml formamide, the 12% by weight Contains ammonia. The system is reciprocated at 15,000 for 5 hours and then loaded with H2 at 82 bar. It is left to agitate at this temperature for a further 5 hours and then the system is cooled to room temperature. Working up identically, as described for adenine in Example 9, gives 10.8 g of adenine (yield 80%), UV (0.1 IN HCl) v = 263, E% = 900, melting point less than 355 ° C., L.C.
% By weight adenine = 92% purity, DSC single spot.
This example shows that when the reaction of the phenyl azomalonitrile to form 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidine is carried out so that the reaction is completed before the addition of H2, pure adenine is obtained in high yield. If the reaction is carried out in such a way that H2 is present from the start of the reaction, the yield of adenine is substantially reduced, as described by comparative experiment c).
Comparative experiment c)
Production of adenine from phenylazomalonitrile
If Example 10 is repeated, with the exception that hydrogen is present from the start of the reaction (if it is identical from the start of the reaction, 13.5 g of the crude product which is 11 , 4% by weight of adenine, according to high pressure liquid chromatography, contains (or 1.53 g of adenine) corresponding to a 45% yield. This product is too impure for the determination of the melting point and DSC indicates the presence of several impurities.
As can be seen from the above, many other corresponding modifications of the method according to the invention result for the person skilled in the art which do not go beyond its scope.