**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass X- ein Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- und/oder Hydroxylion ist.
22. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Konservierungsmittel oder einen Puffer, ein Eindickmittel, Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel. Emulgiermittel, einen Farb- und/oder Geschmackstoff enthält.
23. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Exzipienten enthält, ausgewählt aus Carboxyvinylpolymerisaten, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigter pflanzlicher Triglyceride, Fettsäureester, Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbitol, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverisiertes Siliciumdioxid und Lezithin.
24. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens zwei Ex zipienten enthält.
25. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie mehr als ein Flavyliumsalz der allgemeinen Formel I enthält.
26. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet ist.
27. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die zur oralen Verabfolgung geeignet ist.
28. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Suppositoriums vorliegt.
29. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die zur örtlichen Verabfolgung geeignet ist.
30. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Zahnputzmittels vorliegt.
31. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.
32. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 0,2 Gewichtsprozent Flavyliumsalz enthält.
33. Zubereitung nach Patentanspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 50 Gewichtsprozent Flavyliumsalz enthält.
34. Zubereitung nach Patentanspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens 5 Gewichtsprozent Flavyliumsalz enthält.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 589 294 derselben Patentinhaberin sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die im Gemisch ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger und ein Anthocyanidin enthalten. Im besonderen sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die Anthocyanidine enthalten, die durch Hydrolyse von natürlich vorkommenden Glycosiden, die als Anthocyanine bekannt sind, erhalten werden können.
Besondere Beispiele dieser Anthocyanidine sind Cyanidin, Peonidin, Delphinidin, Petunidin, Malvidin und Pelargonidin, die durch die nachfolgende allgemeine Formel darge
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worin R1 = R2 = -OH und R3 = H (Cyanidin)
Rl = -OMe, R2 = -OH und R3 = H (Peonidin)
R1 = R2 = R3 = OH (Delphinidin) Rl = OMe und R2 = R3 = OH (Petunidin) Rl = R3 = -OMe und R2 = ^OH (Malvidin)
R2 = -OH und R' = R3 = H (Pelargonidin) sind, wobei Me Methyl bedeutet.
Es wurde nunmehr gefunden, dass eine Klasse von Flavyliumverbindungen, die strukturell mit den voraus erwähnten Anthocyaninen verwandt sind, ebenso wertvolle pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Im besonderen haben sie nennenswerte narbenbildende und epitheliumregenerierende Eigenschaften, die sie besonders geeignet machen zur Behandlung von Hautwunden, langsam regenerierendem Wundsein (Durchgelegensein) und äusseren und inneren Geschwüren. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Flavyliumverbindungen ausgesprochene entzündungsverhütende, gefässschützende, hypolipämische, hypocholesterinämische und hypoglykämische Eigenschaften aufweisen.
Die vorliegende Erfindung schafft pharmazeutische Zubereitungen, die ein pharmazeutisch verträgliches Streckmittel oder einen Träger und als Wirkstoff ein Flavyliumsalz der allgemeinen Formel
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enthalten, worin jeder Rest Y, der gleich oder verschieden sein kann, -OH oder -OR darstellt, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, die Summe von m und n = 1 bis 11 und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist, mit der Einschränkung, dass, wenn die Gruppe
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eine Gruppe der allgemeinen Formel
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ist, worin (a) Rl = R2 = -OH und R2 = H (b) Rl = -OMe, R2 = -OH und R3 = H (c) Rl = R2 = R3 = OH (d)R1 = -OMe und R2 = R3 = OH (e)R' = R3 = -OMeundR2 = OH oder (f) RZ = OH und R1 = R3 = H und die Gruppe
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eine Gruppe der allgemeinen Formel
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ist, worin jeder der Reste Y3, Y5 und Y,, unabhängig von dem anderen, ein TeiI-Y-Rest, wie oben definiert, ist, wenig- stens einer der Reste Y3, Y5 und Y7 eine andere Bedeutung als -OH hat.
Besondere Klassen von pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung sind solche, die Salze der nachfolgenden
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In den obigen Formeln hat die Gruppe
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vorzugsweise eine der folgenden Strukturen
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Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung sind daher solche der nachfolgenden allgemeinen Formeln
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Die Gruppen Y in den obigen Formeln sind vorzugs weise H, OH undZoder OMe.
Wenn daher die Flavyliumverbindungen durch die allge- meine Formel
A+---B dargestellt werden können, stellt A+ die Gruppe
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und B die Gruppe
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dar, wobei die Gruppe A + vorzugsweise ausgewählt ist aus
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und die Gruppe B vorzugsweise ausgewählt ist aus
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Die Flavyliumverbindungen können mit irgendeinem pharmazeutisch verträglichen Anion X- vorliegen, zum Beispiel Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Hydroxyl, usw. Besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, in denen mindestens eine der 3,5 und 7-Stellungen unsubstituiert sind.
Die Flavyliumsalze, die zum Einbringen in pharmazeutische Zubereitungen nach der Erfindung geeignet sind, können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielswise durch Kondensationsreaktionen nach A. Robertson und R. Robertson, J. Chem. Soc. 1526, 1928; A Robertson, R. Robinson und J. Sugiura, J. Chem. Soc. 1533, 1928; S. Murakami und R. Robinson, J. Chem. Soc. 1537, 1928; W. Bradley und R. Robertson J. Chem. Soc. 1541, 1928.
Im besonderen können die Flavyliumsalze der allgemeine Formel I, die in 3-Stellung substituiert sind, dadurch hergestellt werden, dass man Salicylaldehyd oder ein Derivat desselben der allgemeinen Formel
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mit omega-AcyIoxyacetophenon oder einem Derivat desselben der allgemeinen Formel
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kondensiert, wobei in den Formeln Y, m und n die oben definierte Bedeutung haben und Ac einen Acylrest darstellt.
In ähnlicher Weise können in 3-Stellung nicht substituierte Flavyliumsalze der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, dass man Salicylaldehyd oder ein Derivat desselben der allgemeinen Formel II, wie oben definiert, mit Acetophenon oder einem Derivat desselben der allgemeinen Formel IV
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kondensiert, wobei in der Formel Y und n die oben definierte Bedeutung haben. Wenn gewünscht, können irgendwelche Y-Gruppen darstellenden Hydroxylgruppen, die leicht durch die Reaktionen beeinträchtigt werden können, geschützt und nachfolgend in die freien Hydroxylgruppen in an sich be
Es verläuft demgemäss die Herstellung von 3-Hydroxy flavyliumchlorid und 7-Hydroxyflavyliumchlorid z.
B. nach den folgenden Verfahrens abläufen:
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Die obigen Kondensationsreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart einer starken Mineralsäure durchgeführt und die Zwischenprodukte sind die Salze dieser Säuren. Die Salze können dann in die Salze anderer Säuren mittels herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden.
Die jeweilige Form der pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung hängt von dem vorgesehenen Verabfolgungsweg und den zu behandelnden Bedingungen ab und die Formen können amorph sein oder in Form geformter Dosierungseinheiten vorliegen. Zu Beispielen gehören sterile Flüssigkeiten, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet sind, Formen, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen), Formen, die zur Einführung in eine Körperhöhle geeignet sind (zum Beispiel anale oder vaginale Suppositorien), Formen, die zur örtlichen Verabfolgung geeignet sind, (zum Beispiel Salben, Cremes, Gels und wässrige Lösungen oder Suspensionen) und Zahnputzmittel.
Bei der Formulierung der Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann ein grosser Bereich von Exzipienten verwendet werden, wobei deren Art natürlich von der vorgesehenen Verwendungsform der Zubereitung abhängen wird.
Zu Beispielen gehören Konservierungsmittel und Puffer, Eindickmittel, Suspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Farbstoffe und Geschmackstoffe und im besonderen Carboxyvinylpolymerisate, Propylenglycol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester oder Propylenglycol, Triäthanolamin, Glyzerin, Stärke, Sorbitol, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverisiertes Silciumdioxid, Lecithin usw.
Häufig ist es vorteilhaft, mehr als ein Streckmittel oder einen Träger zu verwenden.
Es wurde festgestellt, dass die Zubereitungen der Erfindung besonders geeignet sind zur Behandlung von Wunden, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Entzündungen in Mund und Rachen, pathogenen Bedingungen des vaskulären Systems und Störungen, verursacht durch beeinträchtigten Lipid- und Kohlehydratstoffwechsel.
Die Zubereitungen können auf einfache Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine zur pharmazeutischen Verabfolgung geeignete Form bringt, beispielsweise durch Mischen eines Wirkstoffs mit einem oder mehreren Exzipienten und/oder durch Umwandlung zu einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen.
Zum Bewirken eines narbenbildenden, epitheliumregenerierenden, entzündungsverhütenden, gefässschützenden, hypolipämischen, hypocholesterinämischen oder hypoglykämischen Ansprechen bei einem Patienten, kann man dem Patienten eine wirksame Dosis eines Flavyliumsalzes der allgemeinen Formel I, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg und insbesondere 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabfolgt.
Die Zubereitungen nach der Erfindung enthalten vorzugsweise wenigstens 0,2% und insbesondere wenigstens 0,5 Gew.-% Flavyliumsalz der allgemeinen Formel 1. Konzentriertere Zubereitungen werden zur inneren Verabfolgung (d. h. intestinal oder parenteral) bevorzugt, besonders Zubereitungen, die wenigstens 1% und insbesondere wenigstens 5 Gew.-% Flavyliumsalz enthalten. Die Zubereitungen können in einer täglichen Dosierung von 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Flavyliumsalze verabfolgt werden.
Die nachfolgenden Präparationen erläutern die Herstellung von substituierten Flavyliumverbindungen der allgemeinen Formel I, die als Wirkstoffe zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung verwendet werden können,
Präparation 1
4'-Hydroxyflavyliumchlorid
122 g Salicylaldehyd und 136 g 4-Hydroxyacetophenon löst man in einem l-Liter-Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet ist und 400 ml wasserfreies Äthylacetat enthält. Unter Rühren bei Raumtemperatur leitet man einen Strom von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff in die Lösung in einer solchen Weise ein, dass die Sättigung im Laufe einer Stunde erreicht ist. Man rührt dann das Gemisch 24 Stunden, wobei während dieser Zeit die Ausfällung des Produkts beginnt.
Man filtriert, trocknet das Produkt bei 40 "C in Gegenwart von KOH und kristallisiert zweimal aus Methanol um. Man erhält 179 g 4'-Hy droxyflavyliumchlorid.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: M/e 293.
Analyse: gefunden (%): 68,99 C, 4,54 H, 12,92 Cl.
Die Bruttoformel C1 5H1 ,ClO2 erfordert: 69,64 C, 4,29 H, 13,70 Cl.
Präparation 2
3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid
Man löst 79 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd bei Raumtemperatur in 800 ml wasserfreiem Äthylacetat und gibt 106 g omega-Acetoxyacetophenon zu der Lösung zu. Man bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 0 "C und gibt gasförmigen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung zu. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur beginnt das Auskristallisieren und man filtriert und trocknet bei 40 "C in Gegenwart von NaOH. Man erhält 95 g 3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: mle 381.
Analyse: gefunden (%): 64,72 C, 4,19 H, 11,83 Cl.
Die Bruttoformel C15H1 ,ClO3 erfordert: 65,59 C, 4,04 H, 12,91 Cl.
Präparation 3
3-Hydroxyflavyliumchlorid
88 g Salicylaldehyd löst man in 300 ml wasserfreiem Athylacetat zusammen mit 132 g omega-Acetoxyacetophenon. Man kühlt die Lösung auf 0 "C und beginnt die Sättigung mit gasförmigem HCI, die nach etwa einer Stunde beendet ist. Man lässt dann das Gemisch bei 4 "C 48 Stunden stehen, filtriert den kristallisierten Feststoff ab und erhält 106 g 3-Hydroxyflavyliumchlorid.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 293.
Analyse: gefunden (%): 68,72 C, 4,17 H, 12,86 Cl.
Die Bruttoformel ClsHllClo2 erfordert: 69,64 C, 4,29 H, 13,70 Cl.
Präparation 4
3 ,4'-Dihydroxyflavyliumchlorid
Man löst 23,2 g Salicylaldehyd und 45 g omega-Acetoxy (4-acetoxy)-acetophenon in 300 ml wasserfreiem Athylacetat. Die Lösung kühlt man auf - 5 "C, sättigt mit gasförmigem Chlorwasserstoff und lässt bei 4 "C 48 Stunden stehen. Man erhält 35,1 g kristallisiertes Produkt, wie oben angegeben, das man abfiltriert.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 381.
Analyse: gefunden (%): 63,82 C, 3,97 H, 11,84 Cl.
Die Bruttoformel C15H11C1O3 erfordert: 65,59 C, 4,04 H, 12,91 Cl.
Präparation 5 3,5,7-Trihydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavyliumchlorid
Eine Lösung, die 70 g (2-O-Benzoyl)-2,4,6-trihydroxy- benzaldehyd und 95 g (omega-Acetoxy)-3,4,5-trimethoxy- acetophenon in 1600 ml wasserfreiem Äthylacetat enthält, sättigt man bei Raumtemperatur mit gasförmigem HCI.
Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur filtriert man nach
24 Stunden 104 g Produkt ab. Dieses löst man erneut in 5,5 1
Methanol und gibt 680 ml konzentrierte wässrige Salzsäure zu. Man lässt das Gemisch 12 Stunden am Rückfluss stehen.
Man kühlt dann und konzentriert unter Vakuum, bis die
Kristallisation einsetzt. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei
4 C filtriert man, wäscht das Produkt mit 200 ml Aceton und trocknet. Man erhält 76 g der in der Überschrift be zeichneten Verbindung.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderi vats: m/e 559.
Analyse: gefunden (%): 55,83 C, 4,32 H, 8,96 Cl.
Die BruttoformelC18H,7ClO, erfordert: 56,78 C, 4,50 H, 9,31 Cl.
Präparation 6 3,7,4'-Trihydroxyflavyliumchlorid
Man löst 96,6 g 4-Hydroxy-omega-acetoxyacetophenon und 65,7 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd in 11 wasserfreiem Äthylacetat, das man bei Raumtemperatur mit gasförmigem HCI sättigt. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 12 Stunden bei 4 "C. Den auskristallisierten Feststoff filtriert man ab und erhält 142 g 3,7,4'-Trihy droxyflavyliumchlorid.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 469.
Analyse: gefunden (%): 59,73 C, 3,96 H, 11,74 Cl.
Die Bruttoformel C15H11O4Cl erfordert: 61,98 C, 3,81 H, 12,20 Cl.
Präparation 7
3,5,7-Trihydroxyflavyliumchlorid
240 g (2-O-Benzoyl)-2,4,6-trihydroxybenzaldehyd und 178 g omega-Acetoxyacetophenon löst man in 3 1 wasserfreiem Athylacetat. Man perlt unter Rühren HC1 bis zur Sättigung ein. Man lässt die Lösung 24 Stunden stehen und erhält 175 g kristallisiertes Produkt, das man erneut löst in 7 1 Methylalkohol, der 430 ml konzentrierte Salzsäure enthält.
Die erhaltene Lösung hält man 20 Stunden am Rückfluss, konzentriert dann, bis die Auskristallisierung beginnt und lässt 24 Stunden bei 4 C stehen. Das erhaltene 3,5;7-Trihy- droxyflavyliumchlorid wiegt 98 g.
Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 469.
Analyse: gefunden (%): 62,31 C, 3,69 H, 11,91 Cl.
Die Bruttoformel C,5H11O4Cl erfordert: 61,98 C, 3,81 H, 12,20 Cl.
Die nachfolgenden Versuchswerte erläutern die pharmakologischen Eigenschaften der typischen Verbindungen der Flavyliumsalze, die in pharmazeutische Zubereitungen eingebracht werden können.
(1) Durch Olivenöl herbeigeführte Hyperlipämie
Man führt Hyperlipämie bei Ratten durch, die man vorher 16 Stunden hungern liess, wozu man ihnen 3 Stunden vor dem Töten Olivenöl mit einer Dosis von 2ml/hg oral verabfolgt.
Die unter Versuch stehenden Substanzen werden entweder intraperitonal (i.p.) oder oral (os) eine Stunde vor dem Töten der Ratten bei den Versuchen, die in den Tabellen I bis IV angegeben sind, und 2 Stunden vor dem Töten der Ratten bei den Versuchen nach Tabelle V verabfolgt.
Die Konzentrationen der nicht veresterten Fettsäuren (NEFA) und der Triglyceride in dem Blutplasma bestimmt man bei den Versuchstieren und bei den Kontrolltieren, denen man 0,9% Natriumchlorid verabfolgt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den nachfolgenden Tabellen I bis V angegeben.
Tabelle I Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliches
Gewicht 180 g Behandlung Dosis Anzahl der NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere Äq/l mg/100ml A Kontrolltiere
0,9%NaCl0,5ml/hg - 6 648,2466,06 186,909,51 B 3.4-'Dihydroxy flavyliumchlorid 25 6 48015+47,16 52,634,58+ (-26,0) (-71,8) C 3-Hydroxyflavyliumchlorid 25 6 549,8947,70 109,1625,66++ (-15,2) (-41,6) D 3,7-Dihydroxy- 25 6 523,0726,86 61,889,23+ flavyliumchlorid (-20,0) (-66,9) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test + + Bedeutender Unterschied (p < 0,05) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student
t -Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
Tabelle II Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliches
Gewicht 170 g Behandlung Dosis NEFA Triglyceride mg/kg (os) Äq/l mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 1 ml/hg - 914,732,0 353,629,2 B 5,7-Dihydroxyflavyliumchlorid 100 696,2 + 24,2 + 237,5+ 203 + (-23,9) (-32,8) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Untersehieds gegenüber den Kontrollen.
Tabelle III Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliche
Gewicht 170g Behandlung Dosis NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Äq/l mg/IOO mi A Kontrolltiere 0,9% NaCl0,5 ml/hg - 1106,3+32,9 255,615,2 B 5,7-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 625,5+ 12,5 + 68,29,2+ (-43,5) (-43,5) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
Tabelle IV
Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 175 g
Behandlung Dosis Anzahl der NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere Äq/l mg/100ml
A Kontrolltiere 0,9% NaCl
0,5 mg/hg - 9 1064439,6 368,3541,6
B Trihydroxytrimethoxy- 25 25 683,213,5+ 75,220,3+ flavyliumchlorid 644RF (-35,8) (-79,6) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test
Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
Tabelle V
Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 175 g Behandlung Dosis Anzahl der NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere pÄq/l mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9%NaCl 1 ml/hg - 8 1056,5+29,3 312+ 33,6 II 5,7-Dihydroxyflavylium- 100 8 775,4 * 20,7 + 123,911,1+ (-26,6) (-60,4) C Trihydroxytrimethoxy- 100 9 903,8+30,0+ 173,9+ I7,7+C flavyliumchlorid 644RF (-14,5) (-44,4) + Bedeutender Unterschied (p < 0,05) gegenüber dem
von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test Bedeutender Unterschied (p < 0,05) gegenüber dem von Gruppe B erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
(2) Hyperlipämie, provoziert durch Triton WR 1339
Hyperlipämie provoziert man durch intravenöse Verabfolgung von 225 mg/kg Triton WR 1339 bei männlichen Sprague-Dawley- und C. River-Ratten, Durchschnittsge wicht 200 g 8 Stunden vor dem Töten.
Die unter Versuch stehenden Substanzen injiziert man intraperitonal zweimal: die erste Verabfolgung erfolgt sofort nach dem Triton und die zweite 4 Stunden später.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.
Tabelle VI
Wirkung auf Hyperlipämie, die durch Triton WR I339 provoziert ist Behandlung Dosis mg/kg Anzahl der NEFA Triglyceride zweimal Tiere MÄq/l mg/100 ml täglich A Kontrolltiere 0,9% NaCl
0,5 mllhg - 12 650,5*29,6 17Q70+4,9 B 5,7-Dihydroxyflavylium- 50 12 480,3+33,4+ 163,8+5,5 chlorid 628 RF (-26,2) (-3,6) C Trihydroxytrimethoxy- 50 12 437,7+33 8+ 141,73,7+b flavyliumchlorid 644 RF zu (-32,7) (-I6,6) + Bedeutender Unterschied (p < 0,05) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test b Bedeutender Unterschied (p <
0,05) gegenüber dem von Gruppe B erhaltenen Mittel nach dem Student t -Test
Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen
Beispiel 1
Gefriergetrocknete injizierbare Lösung 3,4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 15 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natrium äthylendiamintetraacetat, Thioharnstoff) q.s. auf 125 mg Lösungsmittel:
doppelt destilliertes Wasser (pyrogenfrei) 3ml
Beispiel 2
Kapseln 3-Hydroxyflavyliumchlorid 50 mg Exzipienten (Mannit, Zitronensäure, Natriumchlorid, Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q.s. auf 200 mg
Beispiel 3
Kapseln 3,4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 100 mg Exzipienten (Mannit, Zitronensäure, Natriumchlorid, Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q.s. auf 250 mg
Beispiel 4
Tabletten 3,4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg
Exzipienten (Maisstärke, Lactose, Zitronensäure, Magnesiumstearat, Thioharnstoff, Zucker, Talkum, Gummi arabikum, Magnesiumcarbonat) q.s. auf 200 mg
Beispiel 5
Gefriergetrocknete injizierbare Lösung 3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natrium äthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q.s.
auf 125 mg Lösungsmittel: doppelt destilliertes Wasser (pyrogenfrei) 3 ml
Beispiel 6
Salbe 3,5,7-Trihydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavyliumchlorid 0,25 g Exzipienten (Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Ester von Polyäthylenglycol 2000 mit Fettsäuren C12-C14, Tween 80, para-Oxybenzoate, Sorbitol, Carboxyvinylpolymerisat, Natriumsulfit, Triäthanolamin, Lecithin, 100 g gereinigtes Wasser, Milchsäure) q.s. auf
Beispiel 7
Zahnputzmittelgel
3,5,7-Trihydroxy-3',4',5'-trimethoxyflavyliumchorid 0,125 g Exzipienten (Carboxyvinylpolymerisat, Sorbitol, Propylenglycol, Natriumsulfit, Äthylalkohol, para-Oxybenzoate, Natriumlaurylsulfat) q.s. auf 100 g
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Claims 1 to 20, characterized in that X- is a chloride, sulfate, phosphate, acetate and / or hydroxyl ion.
22. Preparation according to one of claims 1 to 21, characterized in that it is a preservative or a buffer, a thickening agent, suspending agent, stabilizing agent, wetting agent. Contains emulsifier, a color and / or flavor.
23. Preparation according to one of claims 1 to 22, characterized in that it contains an excipient selected from carboxyvinyl polymers, propylene glycol, ethyl alcohol, water, cetyl alcohol, saturated vegetable triglycerides, fatty acid esters, propylene glycol, triethanolamine, glycerol, starch, sorbitol, bentonite, Carboxymethyl cellulose, lauryl sulfate, dicalcium phosphate, powdered silicon dioxide and lecithin.
24. Preparation according to one of claims 1 to 23, characterized in that it contains at least two Ex zipients.
25. Preparation according to one of claims 1 to 24, characterized in that it contains more than one flavylium salt of the general formula I.
26. Preparation according to one of claims 1 to 25, characterized in that it is in a form which is suitable for parenteral administration.
27. Preparation according to one of claims 1 to 26, characterized in that it is in a form which is suitable for oral administration.
28. Preparation according to one of claims 1 to 26, characterized in that it is in the form of a suppository.
29. Preparation according to one of claims 1 to 26, characterized in that it is in a form which is suitable for local administration.
30. Preparation according to one of claims 1 to 26, characterized in that it is in the form of a dentifrice.
31. Preparation according to one of claims 1 to 26, characterized in that it is in the form of a dosage unit.
32. Preparation according to one of claims 1 to 31, characterized in that it contains at least 0.2 percent by weight of flavylium salt.
33. Preparation according to claim 32, characterized in that it contains 1 to 50 weight percent flavylium salt.
34. Preparation according to claim 33, characterized in that it contains at least 5 weight percent flavylium salt.
British Patent No. 1,589,294 by the same patentee describes pharmaceutical preparations which contain a pharmaceutically acceptable diluent or carrier and an anthocyanidine in admixture. In particular, pharmaceutical preparations are described which contain anthocyanidins which can be obtained by hydrolysis of naturally occurring glycosides known as anthocyanins.
Particular examples of these anthocyanidins are cyanidin, peonidin, delphinidin, petunidin, malvidin and pelargonidin, which are represented by the following general formula
EMI4.1
where R1 = R2 = -OH and R3 = H (cyanidine)
Rl = -OMe, R2 = -OH and R3 = H (peonidine)
R1 = R2 = R3 = OH (Delphinidin) Rl = OMe and R2 = R3 = OH (Petunidin) Rl = R3 = -OMe and R2 = ^ OH (Malvidin)
R2 = -OH and R '= R3 = H (pelargonidine), where Me means methyl.
It has now been found that a class of flavylium compounds structurally related to the aforementioned anthocyanins also have valuable pharmacological activity. In particular, they have notable scar-forming and epithelium-regenerating properties that make them particularly suitable for the treatment of skin wounds, slowly regenerating soreness (sagging) and external and internal ulcers. Furthermore, it was found that the flavylium compounds have pronounced anti-inflammatory, vascular protective, hypolipemic, hypocholesterolemic and hypoglycemic properties.
The present invention provides pharmaceutical preparations which comprise a pharmaceutically acceptable excipient or a carrier and as an active ingredient a flavylium salt of the general formula
EMI4.2
contain, wherein each Y, which may be the same or different, represents -OH or -OR, wherein R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, m = 0 or an integer from 1 to 6 and n = 0 or an integer Number from 1 to 5, the sum of m and n = 1 to 11 and X is a pharmaceutically acceptable anion, with the restriction that if the group
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a group of the general formula
EMI4.4
where (a) R1 = R2 = -OH and R2 = H (b) R1 = -OMe, R2 = -OH and R3 = H (c) R1 = R2 = R3 = OH (d) R1 = -OMe and R2 = R3 = OH (e) R '= R3 = -OMe andR2 = OH or (f) RZ = OH and R1 = R3 = H and the group
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a group of the general formula
EMI5.2
where each of Y3, Y5 and Y, independently of the other, is a partial Y group as defined above, at least one of Y3, Y5 and Y7 has a meaning other than -OH.
Special classes of pharmaceutical preparations according to the invention are those which are salts of the following
EMI5.3
In the formulas above, the group has
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preferably one of the following structures
EMI5.5
Another preferred class of compounds of the invention are therefore those of the general formulas below
EMI5.6
The groups Y in the formulas above are preferably H, OH and Z or OMe.
So if the flavylium compounds by the general formula
A + --- B can be represented, A + represents the group
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and B the group
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, wherein the group A + is preferably selected from
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and group B is preferably selected from
EMI6.2
The flavylium compounds can be present with any pharmaceutically acceptable anion X-, for example chloride, sulfate, phosphate, acetate, hydroxyl, etc. Particularly preferred are those compounds in which at least one of the 3,5 and 7 positions is unsubstituted.
The flavylium salts which are suitable for incorporation into pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared by known processes, for example by condensation reactions according to A. Robertson and R. Robertson, J. Chem. Soc. 1526, 1928; A Robertson, R. Robinson and J. Sugiura, J. Chem. Soc. 1533, 1928; S. Murakami and R. Robinson, J. Chem. Soc. 1537, 1928; W. Bradley and R. Robertson J. Chem. Soc. 1541, 1928.
In particular, the flavylium salts of the general formula I which are substituted in the 3-position can be prepared by using salicylaldehyde or a derivative thereof of the general formula
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with omega-acyloxyacetophenone or a derivative thereof of the general formula
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condensed, wherein in the formulas Y, m and n have the meaning defined above and Ac represents an acyl radical.
Similarly, 3-position unsubstituted flavylium salts of the general formula I can be prepared by reacting salicylaldehyde or a derivative thereof of the general formula II as defined above with acetophenone or a derivative thereof of the general formula IV
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condensed, wherein in the formula Y and n have the meaning defined above. If desired, any Y-group hydroxyl groups that can be easily affected by the reactions can be protected and subsequently incorporated into the free hydroxyl groups per se
Accordingly, the production of 3-hydroxy flavylium chloride and 7-hydroxyflavylium chloride z.
B. run according to the following procedure:
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The above condensation reactions are generally carried out in the presence of a strong mineral acid and the intermediates are the salts of these acids. The salts can then be converted to the salts of other acids using conventional methods.
The particular form of the pharmaceutical preparations of the invention depends on the intended route of administration and the conditions to be treated and the forms can be amorphous or in the form of shaped dosage units. Examples include sterile liquids suitable for parenteral administration, forms suitable for oral administration (e.g. tablets, capsules, solutions or suspensions), forms suitable for insertion into a body cavity (e.g. anal or vaginal suppositories) ), Forms suitable for topical administration (e.g. ointments, creams, gels and aqueous solutions or suspensions) and dentifrices.
A wide range of excipients can be used in formulating the preparations of the present invention, the nature of which will depend, of course, on the intended use of the preparation.
Examples include preservatives and buffers, thickeners, suspending agents, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, colors and flavors and in particular carboxyvinyl polymers, propylene glycol, ethyl alcohol, water, cetyl alcohol, saturated vegetable triglycerides, fatty acid esters or propylene glycol, triethanolamine, glycerol, benton, starch , Carboxymethyl cellulose, lauryl sulfate, dicalcium phosphate, powdered silicon dioxide, lecithin, etc.
It is often advantageous to use more than one extender or carrier.
It has been found that the preparations of the invention are particularly suitable for the treatment of wounds, gastric and duodenal ulcers, mouth and throat inflammation, pathogenic conditions of the vascular system and disorders caused by impaired lipid and carbohydrate metabolism.
The preparations can be obtained in a simple manner by bringing a compound of the general formula (I) into a form suitable for pharmaceutical administration, for example by mixing an active ingredient with one or more excipients and / or by conversion to one of the pharmaceutical preparations mentioned above .
To effect a scar-forming, epithelium-regenerating, anti-inflammatory, vascular protective, hypolipemic, hypocholesterolemic or hypoglycemic response in a patient, the patient can be given an effective dose of a flavylium salt of the general formula I, preferably 1 to 100 mg / kg and in particular 5 to 50 mg / kg Body weight administered per day.
The preparations according to the invention preferably contain at least 0.2% and in particular at least 0.5% by weight of flavylium salt of the general formula 1. More concentrated preparations are preferred for internal administration (ie intestinal or parenteral), especially preparations which contain at least 1% and in particular contain at least 5% by weight of flavylium salt. The preparations can be administered in a daily dosage of 1 to 100 mg / kg, preferably 5 to 50 mg / kg of flavylium salts.
The following preparations explain the production of substituted flavylium compounds of the general formula I which can be used as active ingredients for the production of pharmaceutical preparations according to the invention,
Preparation 1
4'-hydroxyflavylium chloride
122 g of salicylaldehyde and 136 g of 4-hydroxyacetophenone are dissolved in a 1-liter four-necked flask equipped with a mechanical stirrer and containing 400 ml of anhydrous ethyl acetate. With stirring at room temperature, a stream of dry gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution in such a way that saturation is reached within one hour. The mixture is then stirred for 24 hours, during which time the product begins to precipitate.
It is filtered, the product is dried at 40 ° C. in the presence of KOH and recrystallized twice from methanol. 179 g of 4′-hydroxyflavylium chloride are obtained.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: M / e 293.
Analysis: Found (%): 68.99 C, 4.54 H, 12.92 Cl.
The gross formula C1 5H1, ClO2 requires: 69.64 C, 4.29 H, 13.70 Cl.
Preparation 2
3,7-dihydroxyflavylium chloride
79 g of 2,4-dihydroxybenzaldehyde are dissolved in 800 ml of anhydrous ethyl acetate at room temperature and 106 g of omega-acetoxyacetophenone are added to the solution. The reaction mixture is brought to 0 ° C. with stirring and gaseous hydrogen chloride is added to saturation. After standing at room temperature for 24 hours, crystallization begins and the mixture is filtered and dried at 40 ° C. in the presence of NaOH. 95 g of 3,7-dihydroxyflavylium chloride are obtained.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: mle 381.
Analysis: Found (%): 64.72 C, 4.19 H, 11.83 Cl.
The gross formula C15H1, ClO3 requires: 65.59 C, 4.04 H, 12.91 Cl.
Preparation 3
3-hydroxyflavylium chloride
88 g of salicylaldehyde are dissolved in 300 ml of anhydrous ethyl acetate together with 132 g of omega-acetoxyacetophenone. The solution is cooled to 0 ° C. and saturation with gaseous HCl begins, which is complete after about an hour. The mixture is then left to stand at 4 ° C. for 48 hours, the crystallized solid is filtered off and 106 g of 3-hydroxyflavylium chloride are obtained.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: m / e 293.
Analysis: Found (%): 68.72 C, 4.17 H, 12.86 Cl.
The gross formula ClsHllClo2 requires: 69.64 C, 4.29 H, 13.70 Cl.
Preparation 4
3, 4'-dihydroxyflavylium chloride
23.2 g of salicylaldehyde and 45 g of omega-acetoxy (4-acetoxy) acetophenone are dissolved in 300 ml of anhydrous ethyl acetate. The solution is cooled to -5 "C, saturated with gaseous hydrogen chloride and left at 4" C for 48 hours. This gives 35.1 g of crystallized product, as indicated above, which is filtered off.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: m / e 381.
Analysis: Found (%): 63.82 C, 3.97 H, 11.84 Cl.
The gross formula C15H11C1O3 requires: 65.59 C, 4.04 H, 12.91 Cl.
Preparation 5 3,5,7-trihydroxy-3 ', 4', 5'-trimethoxyflavylium chloride
Saturate a solution which contains 70 g (2-O-benzoyl) -2,4,6-trihydroxy-benzaldehyde and 95 g (omega-acetoxy) -3,4,5-trimethoxy-acetophenone in 1600 ml of anhydrous ethyl acetate at room temperature with gaseous HCI.
After standing at room temperature, filter again
24 hours from 104 g of product. This is solved again in 5.5 1
Methanol and add 680 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid. The mixture is left to reflux for 12 hours.
It is then cooled and concentrated under vacuum until the
Crystallization begins. After standing for 24 hours
4 C is filtered, the product is washed with 200 ml of acetone and dried. 76 g of the compound indicated in the heading are obtained.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: m / e 559.
Analysis: Found (%): 55.83 C, 4.32 H, 8.96 Cl.
The gross formula C18H, 7ClO, requires: 56.78 C, 4.50 H, 9.31 Cl.
Preparation 6 3,7,4'-trihydroxyflavylium chloride
96.6 g of 4-hydroxy-omega-acetoxyacetophenone and 65.7 g of 2,4-dihydroxybenzaldehyde are dissolved in 11 anhydrous ethyl acetate, which is saturated with gaseous HCl at room temperature. The solution is stirred for 3 hours at room temperature and then for 12 hours at 4 "C. The solid which has crystallized out is filtered off and 142 g of 3,7,4'-trihydroxyflavylium chloride are obtained.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: m / e 469.
Analysis: Found (%): 59.73 C, 3.96 H, 11.74 Cl.
The gross formula C15H11O4Cl requires: 61.98 C, 3.81 H, 12.20 Cl.
Preparation 7
3,5,7-trihydroxyflavylium chloride
240 g (2-O-benzoyl) -2,4,6-trihydroxybenzaldehyde and 178 g omega-acetoxyacetophenone are dissolved in 3 l of anhydrous ethyl acetate. HC1 is bubbled in with stirring until saturated. The solution is left to stand for 24 hours and 175 g of crystallized product is obtained, which is redissolved in 7 l of methyl alcohol which contains 430 ml of concentrated hydrochloric acid.
The solution obtained is refluxed for 20 hours, then concentrated until crystallization begins and left at 4 C for 24 hours. The 3,5,7-trihydroxyflavylium chloride obtained weighs 98 g.
Molecular ions of the corresponding quinoline silyl derivative: m / e 469.
Analysis: Found (%): 62.31 C, 3.69 H, 11.91 Cl.
The gross formula C, 5H11O4Cl requires: 61.98 C, 3.81 H, 12.20 Cl.
The following test values explain the pharmacological properties of the typical compounds of the flavylium salts which can be introduced into pharmaceutical preparations.
(1) Hyperlipemia caused by olive oil
Hyperlipaemia is carried out in rats which have been starved for 16 hours beforehand, for which they are given olive oil orally at a dose of 2 ml / hg 3 hours before killing.
The substances under test are administered either intraperitoneally (ip) or orally (os) one hour before killing the rats in the experiments given in Tables I to IV and 2 hours before killing the rats in the experiments according to the table V administered.
The concentrations of non-esterified fatty acids (NEFA) and triglycerides in the blood plasma are determined in the test animals and in the control animals to which 0.9% sodium chloride is administered. The results of these tests are given in Tables I to V below.
Effect on hyperlipemia provoked by olive oil in male Morini rats, average
Weight 180 g treatment dose number of NEFA triglycerides mg / kg (i.p.) animals eq / l mg / 100ml A control animals
0.9% NaCl 0.5 ml / hg - 6 648.2466.06 186.909.51 B 3.4-'Dihydroxy flavylium chloride 25 6 48015 + 47.16 52.634.58+ (-26.0) (-71.8) C 3 -Hydroxyflavylium chloride 25 6 549.8947.70 109.1625.66 ++ (-15.2) (-41.6) D 3.7-dihydroxy-25 6 523.0726.86 61.889.23+ flavylium chloride (-20 , 0) (-66.9) + Significant difference (p <0.01) compared to the mean obtained from group A according to the Student t test + + Significant difference (p <0.05) compared to the mean obtained from group A after the student
t test Note: In parentheses, percentage of difference from controls.
Table II Effect on hyperlipemia provoked by olive oil in male Morini rats, average
Weight 170 g treatment dose NEFA triglycerides mg / kg (os) eq / l mg / 100 ml A control animals 0.9% NaCl 1 ml / hg - 914.732.0 353.629.2 B 5,7-dihydroxyflavylium chloride 100 696.2 + 24 , 2 + 237.5+ 203 + (-23.9) (-32.8) + Significant difference (p <0.01) from the mean obtained from group A according to the Student t test Note: In brackets, percentage of the difference compared to the controls.
Table III Effect on hyperlipemia provoked by olive oil in male Morini rats, average
Weight 170g treatment dose NEFA triglycerides mg / kg (ip) eq / l mg / IOO mi A control animals 0.9% NaCl 0.5 ml / hg - 1106.3 + 32.9 255.615.2 B 5,7-dihydroxyflavylium chloride 25 625 , 5 + 12.5 + 68.29.2+ (-43.5) (-43.5) + Significant difference (p <0.01) compared to the mean obtained from group A after the Student t test Note: In brackets, percentage of difference from controls.
Table IV
Effect on hyperlipemia, provoked by olive oil in male Wistar and Morini rats, average weight 175 g
Treatment Dose Number of NEFA triglycerides mg / kg (i.p.) animals eq / l mg / 100ml
A Control animals 0.9% NaCl
0.5 mg / hg - 9 1064439.6 368.3541.6
B Trihydroxytrimethoxy- 25 25 683,213.5+ 75,220,3+ flavylium chloride 644RF (-35.8) (-79.6) + Significant difference (p <0.01) compared to the agent obtained from group A according to the Student t test
Note: In parentheses, percentage of difference from controls.
Table V
Effect on hyperlipemia, provoked by olive oil in male Wistar and Morini rats, average weight 175 g treatment dose number of NEFA triglycerides mg / kg (ip) animals pEq / l mg / 100 ml A control animals 0.9% NaCl 1 ml / hg - 8 1056.5 + 29.3 312+ 33.6 II 5,7-dihydroxyflavylium-100 8 775.4 * 20.7 + 123,911.1+ (-26.6) (-60.4) C trihydroxytrimethoxy - 100 9 903.8 + 30.0 + 173.9+ I7.7 + C flavylium chloride 644RF (-14.5) (-44.4) + Significant difference (p <0.05) compared to that
Means received from Group A after the Student t test Significant difference (p <0.05) compared to Means received from Group B after the Student t test Note: In brackets, percentage of the difference from the controls.
(2) Hyperlipemia provoked by Triton WR 1339
Hyperlipemia is provoked by intravenous administration of 225 mg / kg Triton WR 1339 in male Sprague-Dawley and C. River rats, average weight 200 g 8 hours before killing.
The substances under trial are injected intraperitoneally twice: the first administration takes place immediately after the Triton and the second 4 hours later.
The results of these tests are given in Table VI below.
Table VI
Effect on hyperlipemia provoked by Triton WR I339 Treatment Dose mg / kg Number of NEFA triglycerides twice animals MÄq / l mg / 100 ml daily A control animals 0.9% NaCl
0.5 ml - 12 650.5 * 29.6 17Q70 + 4.9 B 5,7-dihydroxyflavylium - 50 12 480.3 + 33.4 + 163.8 + 5.5 chloride 628 RF (-26.2 ) (-3.6) C Trihydroxytrimethoxy- 50 12 437.7 + 33 8+ 141.73.7 + b flavylium chloride 644 RF to (-32.7) (-I6.6) + Significant difference (p <0, 05) compared to the mean obtained from group A after the Student t test b Significant difference (p <
0.05) versus the mean obtained from Group B after the Student t test
Note: In parentheses, percentage of difference from controls
example 1
Freeze-dried injectable solution 3,4'-dihydroxyflavylium chloride 15 mg excipients (mannitol, sodium chloride, sodium ethylenediaminetetraacetate, thiourea) q.s. to 125 mg solvent:
double distilled water (pyrogen free) 3ml
Example 2
Capsules 3-hydroxyflavylium chloride 50 mg excipients (mannitol, citric acid, sodium chloride, thiourea, sodium ethylenediaminotetraacetate, lactose, methyl cellulose, magnesium stearate) q.s. to 200 mg
Example 3
Capsules 3,4'-dihydroxyflavylium chloride 100 mg excipients (mannitol, citric acid, sodium chloride, thiourea, sodium ethylenediaminotetraacetate, lactose, methyl cellulose, magnesium stearate) q.s. to 250 mg
Example 4
Tablets 3,4'-dihydroxyflavylium chloride 25 mg
Excipients (corn starch, lactose, citric acid, magnesium stearate, thiourea, sugar, talc, gum arabic, magnesium carbonate) q.s. to 200 mg
Example 5
Freeze-dried injectable solution 3,7-dihydroxyflavylium chloride 25 mg excipients (mannitol, sodium chloride, sodium ethylenediaminotetraacetate, thiourea) q.s.
to 125 mg solvent: double distilled water (pyrogen-free) 3 ml
Example 6
Ointment 3,5,7-trihydroxy-3 ', 4', 5'-trimethoxyflavylium chloride 0.25 g excipients (cetyl alcohol, saturated vegetable triglycerides, esters of polyethylene glycol 2000 with fatty acids C12-C14, Tween 80, para-oxybenzoate, sorbitol, Carboxyvinyl polymer, sodium sulfite, triethanolamine, lecithin, 100 g of purified water, lactic acid) qs on
Example 7
Dentifrice gel
3,5,7-trihydroxy-3 ', 4', 5'-trimethoxyflavylium chloride 0.125 g excipients (carboxyvinyl polymer, sorbitol, propylene glycol, sodium sulfite, ethyl alcohol, para-oxybenzoate, sodium lauryl sulfate) q.s. to 100 g