CH639363A5 - Bis/nitrosoureido/-polyol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Bis/nitrosoureido/-polyol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH639363A5 CH639363A5 CH764278A CH764278A CH639363A5 CH 639363 A5 CH639363 A5 CH 639363A5 CH 764278 A CH764278 A CH 764278A CH 764278 A CH764278 A CH 764278A CH 639363 A5 CH639363 A5 CH 639363A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- bis
- chloroethyl
- nitrosoureido
- dideoxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 title claims description 12
- -1 NITROSOUREIDO Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 8
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O ANJXCDGVELYPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N D-Arabitol Natural products OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N L-iditol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009916 Yoshida Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/66—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to halogen atoms or to nitro or nitroso groups
- C07C275/68—N-nitroso ureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Bis/nitrosoureido/-poIyol-de-rivate, solche enthaltende Arzneimittel und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der s Formel I
Bi-A-B2
(I)
worin io A ein offenkettiges Polyol mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Polyol mit 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
B, und B2 - die gleich oder verschieden sein können und an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen der Kohlenstoff-15 kette A gebunden sind, wobei sie nicht an die endständigen Kohlenstoffatome dieser Kette gebunden sein müssen, - Nitrosoureido-Gruppen der Formel II
X-CH2-CH2-N-CO-N-I 1 Y Z
(II),
worin
X für ein Halogenatom steht und Y und Z Wasserstoffatom oder Nitrosogruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass Y und Z sowohl in Bj als auch 25 in B2 verschieden sein müssen, darstellen.
In den Verbindungen der Formel I kann A zweckmässig ein Di- oder Tridesoxyzuckeralkohol, namentlich ein Tetrit-, Pentit-, Hexit- oder ein cyclisches Hexitderivat beliebiger Konfiguration sein, so z.B. ein Erythrit-, D,L-Threit-, D-30 Threit, L-Threit-, D-Mannit-, Dulcit-, D-Sorbit-, D-Idit-, L-Idit-, D-Arabit-, Ribit-, Xylit-, Scilloinosit-, D-Inosit-, Mucoinosit-Derivat.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, welches 35 dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Diureidoderivat der Formel III
1IH-C 0-î'IH-CH2-CH2-X
NH-C0-NH-CH2-CH2-X
/iii^
worin X wie in Anspruch 1 festgelegt ist, A! für ein offenkettiges Polyol mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder für ein cyclisches Polyol mit 6 Kohlenstoffatomen oder deren O-Acetal-derivate steht und die Ureido-Gruppen an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen der Kohlenstoffkette von Aj gebunden sind, nitrosiert wird, und die gegebenenfalls vorhandene Acetalgruppe oder vorhandene Acetalgruppen durch Behandlung mit einer Säure hydrolysiert wird (werden).
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach den Ansprüchen 1-11 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffe.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13 mit cytostatischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/ oder mit Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthält und in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen, Emulsionen oder Suspensionen vorliegt.
worin
X wie oben festgelegt ist
A1 für ein offenkettiges Polyol mit 4-6 Kohlenstoffato-45 men oder für ein cyclisches Polyol mit 6 Kohlenstoffatomen oder für deren Q-Acetalderivate steht, und die Ureido-Grup-pen an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen der Kohlen-stoffkette Ax gebunden sind,
nitrosiert wird, und die gegebenenfalls vorhandene(n) 50 Acetalgruppe oder -gruppen durch Behandlung mit einer Säure hydrolysiert wird/werden.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel III Aj ein O-Acetalderivat des Polyols ist, dann ist es zweckmässig ein O-Isopropyliden- oder O-Benzyliden-Derivat.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind neu. Ihre Herstellung kann in an sich bekannter Weise [T.P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 6, 669 (1963)] geschehen, indem man eine Verbindung der Formel IV
55
60
H2N-A!-NH2
(IV),
worin
Aj wie oben festgelegt ist, mit einem 2-Halogenäthyl-isocyanat oder einem 3-/2-HaIogenäthyl/-l-methyl-l-nitro-65 so-harnstoff umsetzt, oder ein Diisocyanatderivat der Formel V
ocn-aj-nco
(V),
worin
Aj die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 2-Halogenäthylamin oder Äthylenimin - es wird in letzterem Fall auch noch mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt - umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III können ebenfalls nach bekannten Methoden [E.H. White, J. Am. Chem. Soc. 77, 6008 (1966); T.P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 9,892 (1966)] in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure durch Alkalinitrit, N203, N204 oder Nitro-sylchlorid nitrosiert werden. Es ist vorteilhaft, in der Reaktion wasserfreie organische Säuren, z.B. Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, zu benützen. Die rohen N-Nitrosoderivate werden durch Umkristallisieren und/oder Chromatographieren gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen günstigere cytostatische und toxische Eigenschaften als die bekannten Vertreter - z. B. l,3-Bis-(2-chloräthyl)-l-nitroso-harnstoff (BCNU)- dieses Verbindungstyps [T.P. Johnston und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 6,669 (1963); 9, 892 (1966); V. De Vita und Mitarbeiter, Cancer Res., 25,1876 (1965);
H.H. Hansen und Mitarbeiter, Cancer Res., 31,223 (1971)].
Die biologische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird an einigen experimentellen Tiertumoren an den folgenden Verbindungen gezeigt:
I.1,4-Bis [3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-D,L-treit
2. l,6-Bis[3-(2-chloräthyI)-N-nitrosoureido]-l,6-didesoxy-D-mannit
3.1,3-Bis[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3-tridesoxy-scilloinozit
4. l-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-4-[3-(2-chloräthyl)-l-nitrosoureidoJ-l,4-didesoxy-D,L-treit
5. l,4-Bis[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-
D,L-treit
6. BCNU [l,3-Bis(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff; als Ver gleichssubstanz]
I. Acut-Toxicität
Tierart: BDFj Mäuse beider Geschlechter
Behandlung: mit einem Volumen von 0,2 ml/10 g Kör pergewicht einer Suspension der Testsubstanz in 2%iger wässriger Tween-80-Lösung.
Zahl der Tiere: 1 O/Dosis
Zahl der Dosen: 6
Beobachtungszeitraum: 21 Tage.
3 639 363
Tabelle I
Bezeichnung LD50 Werte in mg/kg der Verbindung i.p. p.o.
5 1 80 135
2 110 250
3 40 100
4 80 130
5 40 75 10 6 36 40
II. Untersuchung der tumorhemmenden Wirkung Übertragung der Tumoren (Transplantation): Bei Leukämie und Ascites Tumoren wurde die Trans-15 plantation mit 10s-107 Zellen i.p. gemacht, aber im Falle der soliden Tumoren wurde die Übertragung - mit Hilfe eines Trokars - subcutan mit Tumor-Partikeln vollgeführt.
Behandlung: den Mäusen wurde 0,1 ml Volumen/10 g Körpergewicht einer 2%igen Tween-80-Suspension der zu 20 untersuchenden Substanz verabreicht, die Ratten wurden mit 0,1 ml/100 g Körpergewicht einer 5%igen Tween-80-Suspension der Testsubstanz behandelt.
Gewicht der Tiere am Anfang: Maus: 20-23 g; Ratte: 140-160 g.
25 Auswertung: Die Auswertung der Tumoren des Typs Ascites und Leukämie (ausgenommen die der Rausher Leukämie) geschah auf Grund der Verlängerung der Lebensdauer und der Genesung.
Lebensdauer der behandelten Verlängerung Tiere x 100
der Lebens- = -100
dauer in % Lebensdauer der unbehandelten Kontroll-Tiere
Genesung = 90 Tage tumorfreies Überleben nach der 35 Übertragung.
Bei den Experimenten mit solid Tumoren (Harding-Pas-sey Melanoma, S-180 und Yoshida Sarcoma) wurde das Gewicht der ausgenommenen Tumoren gemessen und die Hemmung wurde mit der folgenden Formel ausgerechnet:
Gewicht des behandelten Tumors x 100
Hemmung = 100 - — —— —-
Kontroll Tumorgewicht
45 Ähnlich wurde auch bei der Rausher-Leukämie verfahren: hier wurde die dem Tumor entsprechende Milz gewogen und die Hemmung wurde mit der obigen Formel ausgerechnet.
Tabelle 2
Tumor Bezeichnung mg/kg Dosis Verlängerung der Genesung (90 Tage der Verb. vom 2. Tag Lebensdauer % Überlebenszeit)
L-120
I.
7,5
1 x ip.
45
2/8
Leukämie
15,0
1 X ip.
29
3/8
(Species:
30,0
I X ip.
230
7/8
BDFj Mäuse
12,5
I x po.
23
1/8
25,0
1 x po.
III
3/8
50,0
1 x po.
84
4/8
12,5
3x po.
30
3/8
25,0
3 x po.
-
6/8
2.
1,0
4x ip.
58
0/10
3,0
4x ip.
158
3/10
10,0
4x ip.
140
8/10
3.
15,0
1 x ip.
180
5/8
10,0
4x po.
61
1/7
639 363 4
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tumor
Bezeichnung mg/kg Dosis
Verlängerung der
Genesung (90 Tage
der Verb.
vom 2.
Tag
Lebensdauer %
Überlebenszeit)
L-120
6.
3,0
4x ip.
40
0/8
Leukämie
10,0
4x ip.
405
6/7
(Species:
24,0
1 x po.
48
0/8
BDF| Mäuse
10,0
4x po.
106
1/8
P-388
1.
12,0
4x ip.
7/8
Leukämie
2.
10,0
4x ip.
131
0/8
(Species:
3.
3,0
4x ip.
101
0/8
BDF! Mäuse
6.
3,0
4x ip.
51
0/8
NK/Ly Ascites
1.
1,5
4x ip.
6/8
Lymphoma
3,0
4x ip.
8/8
(Species: CFLP Mäuse)
30,0
4x po.
89
1/7
2.
0,3
4x ip.
-
6/7
3.
0,1
4x ip.
-
7/7
10,0
4x po.
61
1/7
6.
0,3
4x ip.
-
0/7
1,0
4x ip.
-
5/7
3,0
4x ip.
7/7
Ehrlich Ascites
1.
1,5
4x ip.
6/8
Carcinoma
2.
1,0
5x ip.
96
4/7
(Species: CFLP Mäuse)
3.
1,0
5x ip.
46
2/7
6.
3,0
5x ip.
60
1/6
Tabelle 3
Tumor
Bezeichnung mg/kg Dosis
Hemmung %
der Verb.
vom 2. Tag
Rausher Leukämie
1.
10,0
6x ip.
78
Zahl der Tiere
(Species: CFLP Mäuse) 2.
10,0
4x ip.
86
10/Dosis
3.
10,0
6x ip.
100
4.
10,0
4x ip.
100
10,0
4x po.
100
5.
3,0
4x ip.
75
10,0
4x po.
100
6.
10,0
6x ip.
97
Harding-Passey
1.
24,0
Ix ip.
81
Zahl der Tiere
Melanoma
10,0
5x po.
96
10/Dosis
(Species: CFLP Mäuse,
2.
10,0
9x ip.
42
Behandlung vom
10,0
9x po.
59
vierten Tag der
3.
3,0
9x ip.
54
Transplantation
10,0
9x po.
38
6.
3,0
9x ip.
64
3,0
9xpo.
71
S-180 s.c. Sarcoma
1.
3,0
2x ip.
43
Zahl der Tiere
Species: CFLP Mäuse)
12,0
4 x ip.
80
8/Dosis
10,0
4x po.
42
2.
10,0
5 x ip.
56
30,0
5 x po.
51
6.
10,0
5x ip.
65
10,0
5x po.
32
Yoshida s.c.Sarcoma
1.
24
1 x ip.
76
Zahl der Tiere
(Species: CFY Ratte)
12
4x ip.
99
7/Dosis
2.
10
4x ip.
84
30
4x ip.
75
3.
10
4x ip.
86
4.
10
4x ip.
82
3
4x po.
50
5.
10
2x po.
99
3
4x po.
62
6.
10
4x ip.
95
10
4x po.
100
3
4x po.
45
5 639 363
Tabelle 4
Tumor Bezeichnung mg/kg Dosis am 6. Tag Genesung (90 Tage der Verb. Überlebenszeit)
Gut entwickeltes 1. 50 1 x ip. 5/7 Bemerkung: der ent-
s.c. Sarcoma 2. 30 1 x ip. 4/7 wickelte Tumor kann
6. 30 1 x ip. 0/7 sehr schwer beein-
flusst werden; die unbehandelten Tiere krepieren innerhalb 7-10 Tagen
III. Untersuchungen zur Ermittlung der
Art und Dauer der Wirkung 15
Mäuse mit Ehrlich-Ascites-Carcinoma wurden mit equi-toxischen Dosen der Verbindungen 1,2 und 6 einmal am 6. Tag nach der Transplantation i.p. behandelt. Die Dauer der Wirkung wurde durch die Bestimmung der Gesamtzahl der Ascites-Zellen und die Wirkungsweise durch die Bestim- 20 mung des Mitose- Indexes - Zahl der sich teilenden Zellen pro 100 Tumorzellen - und Thimidin-Indexes - Mass der Inkorporation von 3H-Thimidin in die Desoxyribonuclein-säure (DNS) der Tumorzellen - untersucht. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen 1 und 2 etwa 35 Tage die Zu- 25 nähme der Gesamtzahl der Zellen hemmen, dagegen kann die Hemmung der Verbindung 6 nur 17 Tage lang nachgewiesen werden. Hinsichtlich der Qualität der Wirkung vermindern die Verbindungen 1 und 2 den Mitose- und Thimi-din-Index innerhalb 24 Stunden um 90%, dagegen ist die 30 Abnahme nach der Verabreichung der Verbindung 6 nur 45-50% und sie erreicht ihr Maximum am 4. Tag.
IV. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen können in den folgenden Punkten zusammengefasst werden: 35
1. Die Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei den meisten Tumortesten günstiger, in mehreren Fällen (z. B.: Ehrlich-Ascites-Carcinoma, Leukämie P-388) um eine Grössenordnung günstiger als die der Referenzsubstanz BCNU. 40
2. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch bei der Leukämie L-1210 p.o. sehr wirksam, dagegen ist die orale Wirksamkeit des BCNU unbedeutend.
3. Die ausserordentlich bösartige Yoshida-Subcutan-Sar-coma, die innerhalb 7-8 Tagen die Tiere tötet, wird von den 45 erfindungsgemässen Verbindungen durch eine späte einmalige Behandlung am 6. Tag um eine hohe Prozentzahl geheilt, dagegen erwies sich das BCNU in diesem System als unwirksam.
4. Die Wirkung der einmaligen Behandlung der erfin- 50 dungsgemässen Verbindungen ist dauerhafter als die des BCNU.
5. Die Wirkung auf die Kernteilung und auf die Synthese der Desoxyribonucleinsäure ist auch qualitätsmässig von der des BCNU verschieden: sie tritt schneller ein und ist viel ss stärker als nach der Verabreichung von BCNU.
6. Die orale und parenterale acute Toxicität der erfindungsgemässen Verbindungen ist günstiger als die des BCNU.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können the- so rapeutisch sowohl oral als auch parenteral, besonders als Injektion, verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen u.dgl. geschehen; bei einer parenteralen Applikation geschieht das mit einem physiologisch verträglichen Lösungs- 65 mittel.
Die Tagesdosis der Verbindungen für einen Erwachsenen liegt zwischen 20-200 mg. Die angewendete Dosis hängt natürlich davon ab, wie weit die Krankheit, der solide Tumor oder die Leukämie fortgeschritten ist, was für ein Körpergewicht, Alter und einen allgemeinen Gesundheitszustand der Patient hat. Man muss auch viele andere Faktoren, wie Toxicität und Nebenwirkungen, in Betracht ziehen.
Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
l,4-bis[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-treit
Es werden zu einer gerührten Lösung von 16,55 g (0,05 Mol) 1,4-bis[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,4-didesoxy-D,L-treit in 120 ml wasserfreier Trifluoressigsäure bei 0-4 °C innerhalb ca. 2 Stunden portionsweise 13,8 g (0,2 Mol) gepulvertes Natriumnitrit gegeben. Der Ansatz wird weitere 3 Stunden bei 0-4 °C gerührt, anschliessend mit 1200 ml Wasser vermischt und noch eine weitere Stunde gerührt und gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden isoliert, mit Wasser und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Va-cuum getrocknet. Ausbeute 9,2 g; Schmp. ca.: 117-119 °C (Zers.). Aus der Mutterlauge scheiden über Nacht weitere 4,4 g Kristalle aus.
Dünnschichtchromatographie (DC): Auf Kieselgel 60 HF254 + 366 (Reanal, Budapest) Adsorbens; das Eluieren geschieht mit einem (9,5: 0,5) Gemisch von Methylenchlorid-Isopropanol: RF=0,30; 0,37; 0,43.
Das rohe N-Nitrosoderivat wird auf der Glasfritte mit Methylenchlorid aufgeschlemmt und schichtenweise gewaschen, dann aus Tetrahydrofuran-Methylenchlorid und aus Essigester umkristallisiert. Das isolierte Produkt ist l-[3-(2-Chloräthyl)-1 -nitrosoureido]-4-[3-(2-chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-l,4-didesoxy-D,L-treit; Schmp.: 136-136,5 °C (Zers.); RF=0,37.
Die Mutterlaugen der Waschprozesse und des Umkristallisierens werden vereinigt und bei Raumtemperatur im Vacuum eingedampft. Das Gemisch der Isomeren wird chromatographisch getrennt. So werden l,4-bis-[3-(2-ChIor-äthyl)-3-nitrosoureido]-(Schmp. 96-97 °C (Zers.), RF=0,3) und l,4-bis-[3-(2-Chloräthyl)-l-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-D,L-treit (Schmp.: 115-116 °C (Zers.), RF=0,43) erhalten.
Die Analysen des rohen Isomerengemisches und der getrennten Isomeren entsprechen der Berechneten.
Das als Ausgangsstoff angewendete l,4-bis-[3-(2-Chlor-äthyl)-ureido]-l,4-didesoxy-D,L-treit wird wie folgt hergestellt:
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 6,0 g (0,05 Mol) l,4-Diamino-l,4-didesoxy-D,L-treit{H.R. Meyer und Mitarbeiter, Helv. Chim. Acta, 46,2685 (1963)] in 70 ml Wasser werden bei 0-2 :C 11,0 g (0,105 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 14,9 g; Schmp.:
149-150 C; DC: auf Kieselgel G Adsorbens (Reanal, Budapest) mit einem (15:2:2) Gemisch von Essigester-Wasser-Essigsäure: RF=0,52.
639363
6
Beispiel 2
l,4-bis-[3-(2-chloräthyl-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-ery trit
Methode A
Zu einer gerührten Lösung von 6,62 g (0,02 Mol) 1,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-l,4-didesoxy-erytrit in 99- bis 100-prozentiger Ameisensäure werden bei 0-4 °C innerhalb
2 Stunden 4,14 g (0,06 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen mit 200 ml Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit einer wässrigen Suspension Natriumhydrogencarbonat neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum unter 30 "C eingedampft. Der trockene Rückstand (Gemisch der Isomeren) wird mehrmals mit Äther behandelt, die dekantierten Lösungen werden vereinigt und eingeengt. Beim Kühlen scheiden blassgelbe Kristalle aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. Man trocknet sie über Phosphor-pentoxyd. Ausbeute: 0,78 g; Schmp. ca.: 117-118 C (Zers.). Das Produkt l,4-bis-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-erytrit wird aus Essigester oder Äthanol umkristallisiert. Schmp. ca.: 122°C (Zers.).
Analyse: C,0H18N6O6Cl2 (389,22)
Ber.: C 30,86 H 4,63 N 21,60 Cl 18,22
Gef.: C 31,20 H 4,82 N 21,38 Cl 18,11
Das als Ausgangsstoff benutzte l,4-bis-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-l,4-didesoxy-erytrit wird wie folgt hergestellt:
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 36,0 g (0,3 Mol) I,4-Diamino-l,4-didesoxy-erytrit [H.R. Meyer und Mitarbeiter Helv. Chim. Acta, 46,2685 (1943)] in 360 ml Wasser werden bei 0-2 C 65,4 g (0,62 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Nach 4 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 96 g; Schmp.:
175-176 ' C. Das Produkt wird in konz. Salzsäure gelöst, durch eine Glasfritte filtriert und die klare Lösung wird mit Eiswasser verdünnt. Man erhält 83,2 g Kristalle:
Schmp.: 177-178 °C (Zers.).
DC: Auf Kiesel gel G Adsorbens mit einem (15:2:2) Gemisch von Essigester-Wasser-Essigsäure: RF = 0,6.
Methode B
Zu einer gerührten Lösung von 6,60 g (0,02 Mol) 1,4-bis-(3-)2-chloräthyl(-ureido)-l,4-didesoxy-erytrit in 63 ml wasserfreier Trifluoroessigsäure werden bei 0-2 °C innerhalb ca. 1,5 Stunden 8,22 g (0,12 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 4 Stunden Rühren mit 350 ml Eiswasser verdünnt und die ausgeschiedene Substanz wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Lösung mit einer wässrigen Suspension von Natriumhydrogencarbonat neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vacuum ein. Beim Stehenlassen über Nacht scheiden Kristalle aus, die isoliert werden: 1,58 g. Man erhält l,4-bis-[3-(2-chlor-äthyl)-3-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-erytrit, Schmp. ca.: 116—118 C (Zers.). Die Mutterlauge (Gemisch der Isomeren) wird in Vakuum eingedampft und man löst den trok-kenen Rückstand bei 0 C in 40 ml Trifluoressigsäure. Nach
3 Stunden Kühlen wird die Lösung wie vorher mit Wasser verdünnt und extrahiert. Die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ganze Prozess wird zweimal wiederholt und man erhält so weitere Produktmengen des oben erwähnten Isomeren: 1,2 g bzw. 0,84 g. Die Fraktionen werden vereinigt und aus Essigester oder Äthanol umkristallisiert, Schmp.: ca. 122 °C (Zers.).
Methode C
In eine gerührte und auf 0-4 C gekühlte Lösung von 6,60 g(0,02 Mol) l,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-l,4-di-
desoxy-erytrit in 50 ml konz. Salzsäure wird 3 Stunden lang N203 eingeleitet. Anschliessend wird das Gemisch mit 150 ml Eiswasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Lösung mit einer wässrigen Natriumhydrogen-carbonat-Suspension neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand (Gemisch der Isomeren) wird in Essigester gelöst und über Nacht gekühlt. Man isoliert die ausgeschiedenen gelben Kristalle, wäscht sie mit Wasser und Äther. So werden 0,78 g l,4-bis-[3-(2-chIoräthyl)-N-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-ery-trit erhalten. Schmp.: 118-119 :C (Zers.). Der Eindampfrückstand der Mutterlauge wird bei 0 °C in Ameisensäure gelöst und auf die in Methode B beschriebene Weise werden weitere 0,74 g des oben erwähnten Isomeren erhalten. Das Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert; Schmp.: 122 °C (Zers.).
Methode D
Zu einer Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) l,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erytrit in 5 ml 99- bis 1 OOprozentige Ameisensäure werden bei 0-4 °C während 2 Stunden 0,89 g (0,012 Mol) Natriumnitrit gegeben. Der Ansatz wird nach 3 Stunden Rühren und Kühlen mit 5 ml Wasser verdünnt, eine weitere Stunde gekühlt und dann mit 25 ml Wasser weiter verdünnt. Das Gemisch wird anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird mit einer Kaliumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingedampft. Man chromatographiert den Eindampfrückstand (Gemisch der Isomeren) über eine mit Kieselgel 40 (Reanal, Budapest) gefüllte Säule. Zum Eluieren benützt man ein (9:1) Chloroform-Methanol Gemisch.
Es werden 0,29 g l,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoure-ido]-l,4-didesoxy-erytrit erhalten (RF=0,58); Schmp.: 122 °C (Zers.).
Das als Ausgangsstoff angewendete l,4-bis-[3-(2-chlor-äthyl)-ureido]-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erytrit kann wie folgt hergestellt werden:
Schritt a)
1,4-Diazido-1,4-didesoxy-erytrit:
Zu einer Lösung von 17,2 g (0,2 Mol) 1,2-3,4-Dianhy-dro-erytrit [P.W. Feit, Chem. Ber. 93,116 (I960)} in 200 ml 95prozentigem wässrigem Methylcellosolv werden 52,0 g (0,8 Mol) Natriumazid und 10,6 g (0,2 Mol) Ammoniumchlorid gegeben. Der Ansatz wird 1 Stunde bei 90 °C, dann bei Siedetemperatur gerührt.
Zum abgekühlten Gemisch werden 200 ml Aceton gegeben, und es wird das ausgeschiedene Salzgemisch abgesaugt. Man dampft die Mutterlauge ein, gibt erneut Aceton zu und isoliert wieder das ausgeschiedene Salz. Der Eindampfrückstand der Mutterlauge wird mit 240 ml Benzol eluiert. Nach Dekantieren kristallisiert ein Produkt aus der Lösung, das isoliert wird. Ausbeute: 24,8 g; Schmp.: 89-90 °C. DC: Auf Kieselgel 60 HF254+366 Adsorbens mit einem 8 : 2 Gemisch aus Essigester-Chloroform, RF = 0,62.
Schritt b)
1,4-Diazido-l ,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erytrit:
Es werden 20,1 g (0,118 Mol) l,4-Diazido-l,4-didesoxy-erytrit in einem Gemisch von 460 ml wasserfreiem Aceton und 16 ml lOOprozentiger Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird nach 3 Stunden (20 °C) mit 100 g wasserfreiem Natriumkarbonat bis zur Neutralisation gerührt (ca. 5 Stunden), dann abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird vom zurückgebliebenen Aceton befreit, indem man Benzol abdampft. Das zurückbleibende Öl-Kristall-Gemisch wird mit Hexan auf eine Glasfritte gebracht, und so isoliert man 5,0 g unveränderte Ausgangssubstanz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
639 363
Der Eindampfrückstand der Mutterlauge wird in Chloroform gelöst, die Lösung wird mit Wasser durchgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen bei 50 °C im Vakuum erhält man 16,7 g eines Öles.
DC: Adsorbens: Kieselgel G, das Eluieren geschieht mit einem 8:2 Essigester-Chloroform Gemisch, RF=0,75.
Schritt c)
1,4-Diamino-1,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-ery trit:
Die Lösung von 20,7 g (0,091 Mol) l,4-Diazido-l,4-di-desoxy-2,3-0-isopropyIiden-erytrit in 125 ml Äther wird zur Lösung von 22,5 g LiAlH4 in 450 ml Tetrahydrofuran allmählich zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend mit einer Lösung von 22,0 g Kalium-natriumtartarat in 45 ml Wasser vermischt. Es wird 30 Min. gerührt, dann filtriert.
Das zurückbleibende Salzgemisch wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösung unter Stickstoff ein, der Rückstand wird dann durch mehrere Eindampfen vom Benzol befreit. Der so erhaltene Rückstand (14,4 g) wird im Vakuum fraktioniert. Man erhält ein leichtflüssiges farbloses Öl. Kp. 0,4 Hgmm 79-81 °C; Ausbeute: 11,9 g. Das Dipikrat schmilzt bei 222 °C unter Zersetzung. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 310 °C unter Zersetzung. DC: Auf Kieselgel G Adsorbens mit einem (3:5:2:0,5) Gemisch aus Chloroform-Methanol, zu Ammoniak-Essigsäure: RP=0,58
Schritt d)
1,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,4-didesoxy-2,3-0-iso-propyliden-erytrit:
Es werden zu einer Lösung von 5,6 g (0,035 Mol) 1,4-Diamino-l,4-didesoxy-2,3-0-isopropyliden-erytrit in 80 ml Äther 7,75 g (0,070 Mol) 2-Chloräthylisocyanat gegeben. Nach 3 Stunden Rühren wird eine ausgefallene kristalline Substanz (12,15 g) isoliert, die man aus Aceton umkristallisiert; ein wenig unlösliches Produkt kann durch Filtrieren entfernt werden; Schmp.: 143,5-144,5 °C.
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Gemisch aus Aceton-Isopropanol, RF=0,81.
Beispiel 3
1,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureidol-1,6-didesoxy-D-mannit
Zu einer gerührten Lösung von 3,91 g (0,01 Mol) 1,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-l,6-didesoxy-D-mannit in 45 ml 99-bis lOOprozentiger Ameisensäure werden bei 0-2 °C innerhalb ca. 2 Stunden 5,52 g (0,08 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gekühlt, dann mit 220 ml Eiswasser verdünnt. Es wird nach einer weiteren Stunde Rühren und Kühlen mit Methylenchlorid (5 x 40 ml) und anschliessend mit Essigester (3 x 80 ml) extrahiert. Die Essigester Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und einer Natrium-hydrogencarbonat-Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach mehrstündigem Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle isoliert: 0,1 g; Schmp.: 103-104 °C.
Eindampfrückstand des Filtrats wird mit Methylenchlorid und nach dessen Dekantieren mit Äther behandelt. Das Produkt kristallisiert inzwischen durch und wird abgesaugt. In dieser Weise werden weitere 0,56 g Substanz gewonnen. Die vereinigten Fraktionen werden aus Essigester oder Isopropanol umkristallisiert; Schmp. ca.: 108-109 °C (Zers.).
[a]D24 = + 17,8° (c = 1, Essigester)
Analyse: C12H22N6OsCl2 (449,23)
Ber.: C 32,08 H 4,93 N 18,76 Cl 15,77
Gef.: C 32,27 H 4,99 N 18,66 Cl 15,59
Das als Ausgangsstoff angewendete l,6-bis-[3-(2-chlor-äthyl)-ureido]-l,6-didesoxy-D-mannit wird auf die folgende Weise hergestellt:
Bei intensivem Rühren wird zu einer Lösung von 6,7 g (0,037 Mol) l,6-Diamino-l,6-didesoxy-D-mannit [W.N. Haworth und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. 155 (1944)] in 74 ml Wasser bei 4 °C 8,28 g (0,078 Mol) 2-chloräthylisocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen scheidet eine kristalline Substanz aus, die abgesaugt und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen wird. Ausbeute: 13,7 g; Schmp.: 175-176 °C (Zers.). Es wird aus Essigsäure-Wasser umkristallisiert; Schmp.: 177-177,5 °C.
[a]D24 = 2,93° (c = 1, Dimethylformamid)
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem (10:2:2) Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure, RF = 0,35.
Beispiel 4
1,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,6-didesoxy-dulcit
Beim Rühren und Kühlen auf 0-2 °C wird zu einer Lösung von 2,34 g (0,06 Mol) l,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,6-didesoxy-dulcit in 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure während ca. 2 Stunden 2,07 g (0,03 Mol) Natriumnitrit gegeben. Nach 3,5 Stunden werden zum Reaktionsgemisch 120 ml Eiswasser gegeben, es wird anschliessend weitere 2 Stunden gekühlt. Man isoliert die ausgeschiedenen Kristalle und wäscht sie mit Wasser, Aceton und Äther. Es werden 2,31 g Gemisch der Isomeren erhalten. Schmp.: 140-143 °C (Zers.). Nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Essigester erhält man 1,6-bis-[3-(2-ChIoräthyl)-3-nitrosoureido]-1,6-didesoxy-dulcit; Schmp.: 146-148 °C (Zers.)
Analyse: Ci2H22N608Cl2 (449,23)
Ber.: C 32,08 H 4,93 N 18,71 Cl 15,79 Gef.: C 31,92 H 4,97 N 18,66 Cl 15,62 Das als Ausgangsstoff verwendete l,6-bis-[3-(2-chlor-äthyl)-
ureido]-l,6-didesoxy-dulcit wird wie folgt hergestellt:
Schritt a)
I,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-l,6-didesoxy-2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcit:
Es werden zu einer gerührten und auf 0-2 °C gekühlten Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) l,6-Diamino-l,6-didesoxy-2,3—4,5-di-O-isopropyliden-dulcit [J.W.W. Morgan und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 78,2496 (1956)] in 130 ml Wasser 10,8 g (0,103 Mol) 2-Chloräthy'isocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser, dann mit Äther gewaschen. Man erhält so 21,3 g Substanz (Schmp.: 147-148 °C), die aus Aceton umkristallisiert wird; Schmp.: 185-186 °C (Zers.).
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Aceton-Isopropanol-Gemisch, RF=0,72.
Schritt b)
1,6-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,6-didesoxy-dulcit: 7,4g (0,0157 Mol) l,6-bis-[-3-(2-chloräthyl)-ureido]-2,3-4,5-di-O-isopropyliden-dulcit werden in 25 ml 85pro-zentiger wässriger Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung mit 360 ml Wasser gedünnt und gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird isoliert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 5,7 g; Schmp.: 190-191,5 °C (Zers.). Es wird aus einem Gemisch von Wasser und Ameisensäure umkristallisiert; Schmp.: 192 °C (Zers.).
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem 1:1 Gemisch aus Aceton-Isopropanol, RF=0,62.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 363
Methode A Beispiel 5
l,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l,2,3-tridesoxy-scilloinosit
Zu einer gerührten Lösung von 1,86 g (0,005 Mol) 1,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,2,3-tridesoxy-scilloinozit in 14 ml Trifluoressigsäure werden bei 0-2 °C während 2 Stunden 1,7 g (0,025 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und gekühlt und anschliessend mit 140 ml Wasser versetzt. Nach einer weiteren Stunde wird das ausgeschiedene kristalline Produkt isoliert und mit Wasser und Äther gewaschen. Das erhaltene Produkt (1,98 g, Schmp.: 118-120CC) wird aus Äthanol umkristallisiert; Schmp.: ca. 126-127 C (Zers.).
Analyse: C,,H20N6O7Cl2 (431,24)
Ber.: C 33,42 H 4,67 N 19,48 Cl 16,44
Gef.: C 33,44 H 4,81 N 19,14 Cl 16,31
Methode B
Beim Rühren und Kühlen auf 0-2 °C wird in eine Lösung von 2,2 g (0,006 Mol) l,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-
I,2,3-tridesoxy-scilloinozit in 20 ml konz. Salzsäure 4 Stunden lang N203 eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Teilen mit 70 ml Eiswasser vermengt und das ausgeschiedene kristalline Produkt wird nach 30 Min. abgesaugt und mit Wasser und Äther gewaschen. Man erhält 2,3 g 1,3-bis-[3-(2-chloräthyl-3-nitrosoureido]-l,2,3-tridesoxy-scillo-inozit; Schmp.: 114-116 °C (Zers.), das aus Essigester und Äthanol umkristallisiert wird. Schmp.: ca. 126-127 °C (Zers.).
Das als Ausgangssubstanz angewendete l,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-l,2,3-tridesoxy-scilloinozit wird auf die folgende Weise hergestellt:
Bei kräftigem Rühren und Kühlen auf 0-2 °C werden zur Lösung von 5,9 g (0,036 Mol) l,3-Diamino-l,2,3-tridesoxy-scilloinozit in 150 ml Wasser 7,9 g (0,075 Mol) 2-Chloräthyl-isocyanat getropft. Nach 3,5 Stunden Rühren und Kühlen scheidet eine kristalline Substanz aus, die isoliert und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen wird. Ausbeute:
II,7 g, Schmp.: 194-196 °C. Es wird aus einem Ameisensäure-Wasser Gemisch umkristallisiert. Schmp.: 201-203 °C (Zers.).
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem (15:2:2) Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure, RF=0,25.
Beispiel 6
1,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l ,3-didesoxy-scilloinosit
Zu einer intensiv gerührten Lösung von 3,89 g (0,01 Mol) 1,3-bis-[3-(2-chloräthyl)-ureido]-1,3-didesoxy-scilloinosit in
46 ml wasserfreier Trifluoressigsäure werden bei 0-2 ~C während ca. 2 Stunden 4,8 g (0,07 Mol) Natriumnitrit gegeben. Das Gemisch wird nach 3 Stunden Rühren und Kühlen mit 400 ml Eiswasser vermengt und dann noch eine Stunde weiter gerührt. Man isoliert die ausgeschiedene kristalline Substanz, dann wäscht man sie mit Wasser, wenig Äthanol und Äther. Ausbeute: 4,35 g, Schmp.: 137-142 °C (Zers.). Das Rohprodukt wird über eine mit Kieselgel 40 gefüllte Säule mit einem 8 : 2 Gemisch aus Aceton und Äther chromato-graphiert. Man isoliert das Produkt (3,5 g) mit dem RF -Wert:0,7 und kristallisiert es aus Aceton um. Schmp.: ca. 146-150 °C (Zers.).
Analyse: C12H20N6O8Cl2 (447,24)
Ber.: C 32,32 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85
Gef.: C 32,37 H 4,55 N 18,65 Cl 15,79
Das als Ausgangsstoff angewendete l,3-bis-[3-(2-chlor-äthyl)-ureido]-l,3-didesoxy-scilloinozit wird auf die folgende Weise hergestellt:
Zu einer kräftig gerührten und auf 0-2 °C gekühlten Lösung von 4,67 g (0,025 Mol) l,3-Diamino-l,3-didesoxy-scil-loinosit (mit 0,5 Mol H20) [R.L. Peck und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 68,776 (1946)] in 55 ml Wasser werden 5,79 g (0,055 Mol) 2-Chloräthylisocyanat getropft. Das Gemisch wird 3,5 Stunden weiter gerührt und gekühlt. Anschliessend werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen. Ausbeute: 6,15 g, Schmp.: 189-190 °C (Zers.).
DC: Auf Kieselgel G Adsorbens, mit einem (15:4:4) Gemisch aus Essigester-Wasser-Essigsäure; RF=0,33.
Beispiel 7
Oral verabreichbare, 25 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke können gemäss dem folgenden Rezept hergestellt werden:
l,4-bis-[3-(2-chloräthyl)-N-nitrosoureido]-
-l,4-didesoxy-D,L-treit 25 mg
Maisstärke 70 mg
Lactose 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Tale 2 mg
Kolloides Siliziumdioxyd 0,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg.
Das durchschnittliche Gewicht einer Tablette beträgt 120 mg. Die Tabletten werden mit einem Filmüberzug versehen.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
S
Claims (12)
- 639 363
- 2. 1,4-bis[3-/2-chloräthyl/-N-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threit als Verbindung nach Anspruch 1.2patentansprüche 1. Bis/nitrosoureido/-polyolderivate der Formel Ib,-a-b2 (i),worinA ein offenkettiges Polyol mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Polyol mit 6 Kohlenstoffatomen bedeutet undB, und B2 - die gleich oder verschieden sein können und an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen der Kohlenstoffkette A gebundene Nitrosoureido-Gruppen der Formel IIX-CH2-CH2-N-CO-N- (II)Zbedeuten, worinX für ein Halogenatom steht und Y und Z ein Wasserstoffatom oder eine Nitrosogruppe bedeuten, mit der Beschränkung, dass Y und Z sowohl in Bj als auch in B2 verschieden sein müssen.
- 3. l-[3-/2-Chloräthyl/-3-nitrosoureido]-4-[3-/2-chloräthyl/-l-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-D,L-threit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. l,4-bis[3-/2-chIoräthyl/-l-nitrosoureido]-l,4-didesoxy-D,L-threit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. 1,4-bis[3-/2-chloräthyl/-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxy-D,L-threit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6.1,4-bis[3-(2-Chloräthyl)-N-nitrosoureido]-l ,4-didesoxy-erytrit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. 1,4-bis[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,4-didesoxyery-trit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. 1,6-bis[3-(2-ChloräthyI)-N-nitrosoureido]-l ,6-didesoxy-D-mannit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. 1,3-bis[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l ,2,3-tridesoxy-scilloinosit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 10.1,3-bis[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,3-didesoxy-scilloinosit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 11. l,6-bis[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l,6-didesoxy-dulcit als Verbindung nach Anspruch 1.
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein Diureidoderivat der Formel IIInh-co-nh-ch2-ch2-x(HD,nh-co-nh-ch 2-ch2-x
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1386A HU176101B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH639363A5 true CH639363A5 (de) | 1983-11-15 |
Family
ID=10996842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH764278A CH639363A5 (de) | 1977-12-29 | 1978-07-14 | Bis/nitrosoureido/-polyol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4237273A (de) |
| JP (1) | JPS5495517A (de) |
| AT (1) | AT360045B (de) |
| AU (1) | AU523845B2 (de) |
| BE (1) | BE868988A (de) |
| BG (1) | BG30016A3 (de) |
| CA (1) | CA1108182A (de) |
| CH (1) | CH639363A5 (de) |
| CS (1) | CS201010B2 (de) |
| DD (1) | DD137224A5 (de) |
| DE (1) | DE2831094A1 (de) |
| DK (1) | DK155047C (de) |
| ES (1) | ES471778A1 (de) |
| FI (1) | FI69058C (de) |
| FR (1) | FR2415096A1 (de) |
| GB (1) | GB2011382B (de) |
| GR (1) | GR64891B (de) |
| HU (1) | HU176101B (de) |
| IL (1) | IL55138A (de) |
| IT (1) | IT1097647B (de) |
| NL (1) | NL7807587A (de) |
| NO (1) | NO149960C (de) |
| PL (1) | PL112198B1 (de) |
| PT (1) | PT68301A (de) |
| RO (1) | RO77027A (de) |
| SE (1) | SE446529B (de) |
| YU (1) | YU41314B (de) |
| ZA (1) | ZA783980B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2459231A1 (fr) | 1979-06-19 | 1981-01-09 | Anvar | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments |
| JPS5775993A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-12 | Tetsuo Suami | Novel nitrosourea derivative and its preparation |
| EP0428849A3 (en) * | 1989-09-28 | 1991-07-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Retroviral protease inhibitors |
| AU8320691A (en) * | 1990-07-06 | 1992-02-04 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of retroviral proteases |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH518270A (de) * | 1969-03-07 | 1972-01-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffverbindungen |
| JPS5135382B2 (de) * | 1972-08-04 | 1976-10-01 | ||
| JPS50128266A (de) * | 1974-03-26 | 1975-10-09 | ||
| JPS5126876A (en) * | 1974-08-08 | 1976-03-05 | Suami T | Shinkina nitorosonyosojudotaino seizohoho |
| US4066750A (en) * | 1976-08-02 | 1978-01-03 | Astra Chemical Products Ab | Lactosyl substituted ureides in ruminant feedstuff |
| JPS5331664A (en) * | 1976-09-02 | 1978-03-25 | Suami T | Production of novel nitroso urea derivatives |
| JPS5395917A (en) * | 1977-02-03 | 1978-08-22 | Tokyo Tanabe Co | Process for preparing nitrosourea derivative of glucopyranose |
| US4148921A (en) * | 1977-07-13 | 1979-04-10 | Suami T | Antitumor agents |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77GO1386A patent/HU176101B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 AT AT500178A patent/AT360045B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 ZA ZA00783980A patent/ZA783980B/xx unknown
- 1978-07-12 GR GR56762A patent/GR64891B/el unknown
- 1978-07-13 IL IL55138A patent/IL55138A/xx unknown
- 1978-07-13 AU AU38027/78A patent/AU523845B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807804A patent/SE446529B/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 GB GB7829687A patent/GB2011382B/en not_active Expired
- 1978-07-13 FI FI782238A patent/FI69058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 CS CS784690A patent/CS201010B2/cs unknown
- 1978-07-13 FR FR7820939A patent/FR2415096A1/fr active Granted
- 1978-07-14 DD DD78206731A patent/DD137224A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DK DK317878A patent/DK155047C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 NL NL7807587A patent/NL7807587A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 BE BE189274A patent/BE868988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 YU YU1699/78A patent/YU41314B/xx unknown
- 1978-07-14 PT PT68301A patent/PT68301A/de unknown
- 1978-07-14 IT IT25682/78A patent/IT1097647B/it active
- 1978-07-14 DE DE19782831094 patent/DE2831094A1/de active Granted
- 1978-07-14 CH CH764278A patent/CH639363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 BG BG040404A patent/BG30016A3/xx unknown
- 1978-07-14 NO NO782447A patent/NO149960C/no unknown
- 1978-07-15 JP JP8569978A patent/JPS5495517A/ja active Granted
- 1978-07-15 ES ES471778A patent/ES471778A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 RO RO7894680A patent/RO77027A/ro unknown
- 1978-07-15 PL PL1978208436A patent/PL112198B1/pl unknown
- 1978-07-17 US US05/925,822 patent/US4237273A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-17 CA CA307,574A patent/CA1108182A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69219221T2 (de) | Vanadium Komplexe, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE2924681A1 (de) | Phenylpiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2634903C2 (de) | Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0003029B1 (de) | Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
| DE2653257C2 (de) | ||
| DE3416695A1 (de) | Amidinohydrazone von tetralin-, chromon-, thiochromon- und tretrahydrochinolin-derivaten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69104948T2 (de) | Spiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| CH639363A5 (de) | Bis/nitrosoureido/-polyol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| EP0405298B1 (de) | Thienopyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
| DE1807165A1 (de) | Neue 4H-1,3-Benzothiazin-4-one | |
| EP0301428A2 (de) | Benzyldiaminopyrimidin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3144689A1 (de) | Antivirusmittel | |
| DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| DE3337925C2 (de) | N-(6-Aminopurinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung | |
| EP0313935A2 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| CH644596A5 (de) | 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3323105C2 (de) | Dithiolan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3025656C2 (de) | ||
| EP0022213A1 (de) | Benzothiazol-2(3H)-one-Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| DE69314794T2 (de) | Komplex von 2-aminäthansulfonsäure und zink | |
| DE3107594A1 (de) | Neue piperazin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |