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CH637378A5 - Benzamides cycloalkylalkyliques. - Google Patents

Benzamides cycloalkylalkyliques. Download PDF

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CH637378A5
CH637378A5 CH188379A CH188379A CH637378A5 CH 637378 A5 CH637378 A5 CH 637378A5 CH 188379 A CH188379 A CH 188379A CH 188379 A CH188379 A CH 188379A CH 637378 A5 CH637378 A5 CH 637378A5
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CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compounds
benzamides
methoxy
acid
Prior art date
Application number
CH188379A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Pierre Kaplan
Henry Najer
Daniel Charles Leon Obitz
Original Assignee
Synthelabo
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
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Description

La présente invention concerne des méthoxy-2 benzamides sous forme de racémates ou d'énantiomères, leurs sels d'addition aux
(CH2»n
L'acide méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque a déjà été décrit dans la littérature.
Les acides méthoxy-2 alkylthio-5 benzoïques (II) et leurs chlorures sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
40
(Voir tête de la page suivante)
Les cycloalkylalkylpyrrolidines (III) sont obtenues, par exemple, selon les procédés décrits par la titulaire dans ses brevets N°s 74.41718 et 77.19391.
45 La condensation est effectuée à une température de 0 à 30° C dans un solvant tel que l'acétone.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
50
Exemple 1:
N-[ (cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl]méthoxy-2
mëthylthio-5 benzamide et son chlorhydrate.
1. Acide méthoxy-2 chlorosulfonyl-5 benzoïque.
55
Dans un tricol avec agitation et réfrigérant, on introduit 44 ml (0,506 mol) de chlorhydrine sulfurique et l'on refroidit à 5°.
On ajoute alors par petites portions 20 g d'acide méthoxy-2 benzoïque, à une vitesse telle que la température puisse être maintenue
60 entre 10 et 15°. Une fois l'addition terminée on laisse le milieu revenir à la température ambiante puis s'y maintenir 1 h. La température est ensuite portée progressivement à 60-70° où elle est maintenue durant 1 h, ce qui correspond à la fin du dégagement gazeux. On laisse alors le milieu se refroidir et verse ce liquide brun dans un
65 mélange de 60 ml d'eau et 250 g de glace. Un solide apparaît que l'on filtre et lave plusieurs fois à l'eau glacée. Il est ensuite séché sous vide à 80° C.
F = 143-145° C
5
637 378
COOH
Cl SO.
+ Cl S03 H
COOH
OCH-
HOOC
RS
(il)
2. Acide dithiobisfméthoxy-4 benzoïque-3).
Dans un réacteur muni d'un agitateur mécanique, on introduit 100 g (0,4 mol) d'acide méthoxy-2 chlorosulfonyl-5 benzoïque, 750 ml d'éthanol et 500 ml d'acide chlorhydrique concentré 12N.
A la suspension, agitée vigoureusement, on ajoute par portions 130,8 g de zinc en poudre (2 mol), en 2 h environ, de manière à maintenir la température à 15-20° C, en refroidissant si nécessaire par un bain d'eau glacée.
En fin d'opération, le milieu est filtré.
Au filtrat, on ajoute 1 1 d'eau et, sous agitation, 70 g de chlorure ferrique. On laisse 1 h sous agitation, puis on filtre le produit précipité, que l'on lave 3 fois avec de l'eau. On le purifie par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium en présence de noir. On sépare l'insoluble par filtration. Le filtrat est acidifié par de l'acide chlorhydrique en excès, et le précipité résultant est filtré, est lavé 3 fois avec de l'eau, puis séché.
Après recristallisation dans de l'acide acétique, lavage par l'éther et séchage 8 h à 80° C sous vide, on obtient le composé.
F = 212-212,5° C
3. Acide méthoxy-2 méthylthio-5 benzoïque et son chlorure.
Dans un réacteur, on introduit 50 g (0,136 mol) d'acide dithiobis(méthoxy-4 benzoïque-3) et on ajoute une solution de 27,3 g (0,682 mol) de NaOH dans 11 d'eau.
A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte 34,8 g (0,275 mol) de sulfate de méthyle. On agite 4 h, puis on extrait l'éther. On recueille la phase aqueuse et acidifie. On extrait l'huile résultante avec de l'éther, on sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un solide que l'on triture dans du cyclohexane.
F = 68,5-69° C
Dans un Erlenmeyer, on introduit 14,4 ml (0,2 mol) de chlorure de thionyle et 19,8 g (0,1 mol) d'acide. On agite à la température ambiante, puis on chauffe à reflux durant 4 h.
On évapore à sec, et distille l'huile résiduelle au tube à boules.
Eb0jl = 180°C
4. N-[ (cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2)méthyl]méthoxy-2
méthylthio-5 benzamide.
Dans un Erlenmeyer, on introduit 10,7 g (0,069 mol) de cyclo-35 propylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine, 9,6 g (0,069 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone. Tout en refroidissant par un bain de glace et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 15 g (0,069 mol) de chlorure d'acide méthoxy-2 méthylthio-5 benzoïque. On agite 2 h à la température ambiante. On évapore à sec à une tem-40 pérature <30°C et on reprend par de l'eau et du chloroforme. On recueille la phase organique, on l'extrait en milieu acide, on alcali-nise la phase aqueuse et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille une huile que l'on fait passer dans une colonne de silice en éluant à l'acétone.
45
Eb005 = 240° C
5. Chlorhydrate.
On introduit 6,68 g (0,02 mol) de N-[(cyclopropylméthyl-l pyrrolidinyl-2) méthyl]méthoxy-2 méthylthio-5 benzamide dans 50 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte une quantité équimolécu-laire d'éther chlorhydrique, on sépare l'huile.
On reprend par 100 ml d'éther et on agite, puis évapore à sec. On triture l'huile résiduelle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Au bout de 1 h, un solide blanc apparaît. On le filtre et le sèche.
55
F = 111,5-112° C
Exemple 2:
Isomère (S) (—) du N-[ (cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2) M méthyl]mêthoxy-2 méthylthio-5 benzamide.
Dans un Erlenmeyer, on introduit 10,7 g (0,069 mol) d'amino-méthyl-2 cyclopropylméthyl-1 Pyrrolidine (S), 9,6 g (0,069 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone. Tout en refroidissant avec un bain de glace et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 65 15 g (0,069 mol) de chlorure de l'acide méthoxy-2 méthylthio-5 benzoïque en solution dans de l'acétone.
On laisse revenir à la température ambiante et on agite 2 h. On évapore à sec et triture l'huile résiduelle dans de l'eau et de l'éther.
637 378
On recueille la phase organique que l'on extrait en milieu acide, on alcalinise avec du carbonate de sodium et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore, on recueille une huile que l'on fait passer sur une colonne de silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis à l'acétone. On distille l'huile obtenue.
Eb0>05 = 220° C [a] 2D° = -83° (c= 1, DM F) Le chlorhydrate est obtenu dans de l'éther chlorhydrique.
F = 116-116,5°C [a]$= +21°C(c=l,DMF) Exemple 3:
N-[ ( cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2)méthyl]méthoxy-2 êthylthio-5 benzamide.
1. Acide méthoxy-2 éthylthio-5 benzoïque et son chlorure.
On opère comme dans l'exemple 1, en remplaçant le sulfate de méthyle par du sulfate d'éthyle.
F = 58-59° C pour l'acide. Eb0 05 = 160° C pour le chlorure d'acide.
2. N-[(cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2 méthyl]méthoxy-2 êthylthio-5 benzamide.
Dans un Erlenmeyer, on introduit 9,4 g (0,0611 mol) de cyclo-propylméthyl-1 aminométhyl-2 Pyrrolidine, 8,5 g (0,0611 mol) de carbonate de potassium et de l'acétone. A une température < 10° C et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 14,1 g (0,0611 mol) de chlorure d'acide méthoxy-2 éthylthio-5 benzoïque dans de l'acétone. On agite durant 2 h à la température ambiante. On évapore à sec, reprend par de l'eau et du chloroforme; on sépare la phase organique, l'extrait en milieu acide, alcalinise, extrait au chloroforme, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore. On recueille une huile que l'on fait passer sur une colonne de silice en éluant à l'acétone. On recueille une huile que l'on distille.
Eb005 = 240° C
Exemple 4:
N-[ (cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl]méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzamide et son chlorhydrate.
Dans un Erlenmeyer, on introduit 6,37 g (0,0413 mol) d'amino-méthyl-2 cyclopropylméthyl-1 Pyrrolidine, 5,7 g (0,0413 mol) de carbonate de potassium et 125 ml d'acétone, puis on refroidit à environ 5° C et on y verse goutte à goutte lentement (T < 8° C) 9,85 g (0,0413 mol) du chlorure de l'acide méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque dans 50 ml d'acétone, sous courant d'azote. Après l'addition, on agite 2 h dans de la glace fondante et 1 h à la température ambiante, puis on évapore à sec. On reprend le résidu entre l'eau et l'éther, on décante, réextrait 2 fois les eaux mères et lave les extraits organiques avant de les sécher sur sulfate de magnésium. On filtre, évapore à sec et obtient une huile jaune.
On prépare le chlorhydrate du benzamide par agitation dans de l'éther sec à l'aide de HCl dans de l'éther. On essore, lave et sèche le solide. On recristallise le solide 2 fois dans de l'acétone et on obtient une fine poudre blanche.
F = 149,5-150° C
Exemple 5:
Isomère (S) (—) du N-[ (cyclopropylméthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthyl]méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzamide.
Dans un Erlenmeyer, on introduit 2,15 g (0,0139 mol) d'amino-méthyl-2 cyclopropylméthyl-1 Pyrrolidine (S), 1,92 g (0,0139 mol) de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. Tout en refroidissant dans un bain de glace et sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 3,32 g (0,0139 mol) de chlorure de l'acide méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzoïque dans de l'acétone. On laisse revenir à la température ambiante et agite 2 h.
On évapore à sec, reprend par de l'eau et de l'éther. On recueille la phase organique et l'extrait en milieu acide. On alcalinise avec du carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.
On recueille une huile que l'on distille.
Eb005 = 250°C = —75,5° (c= 1, DMF)
Tableau
Composé
R
m n
Fusion ou ébullition (°c)
1
ch3s
1
1
Base Eb005 = 240 HCl F = Ìli,5-112
2
(S)
ch3s
1
1
Base Eb0 05 = 220 HCl f = i 16-116,5
3
C2HsS
1
1
Base Eb005 = 240
4
cf3
1
1
HCl F = 149,5-150
5
(S)
cf3
1
1
Base Eb005 = 250
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques dans le domaine du système nerveux central.
La toxicité a été évaluée chez des souris mâles Swiss CD1, d'un poids moyen de 20 g par voie i.p.
La DLS0 varie de 75 à 200 mg/kg.
L'activité neuroleptique a été déterminée par l'antagonisme vis-à-vis du climbing (redressement) induit par l'apomorphine chez la souris [Gouret C. (1973), « J. Pharmacol.» (Paris), 4, 341],
La DAS0 varie de 0,03 à 0,08 mg/kg, par voie i.p.
Les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement de diverses affections psychomatiques et de troubles psychiques (états dépressifs et psychoses).
L'invention comprend toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale.
Toutes les formes pharmaceutiques appropriées aux voies orale, endorectale ou parentérale conviennent.
La posologie quotidienne peut aller de 1 à 200 mg.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (9)

  1. 637 378
    REVENDICATIONS 1. Benzamides répondant à la formule:
    r ^ . co - nh - ch_ —1 .
    \>^\OCH.
    (ch_ )
    2 n dans laquelle n et m sont égaux, indépendamment l'un de l'autre, à 1, 2,3 ou 4, et R représente le radical CF3 ou un radical alkylthio dont l'alkyle est droit ou ramifié et a de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Benzamides de formule I selon la revendication 1, sous la forme de racémates.
  3. 3. Benzamides de formule I selon la revendication 1, sous la forme d'énantiomères.
  4. 4. Benzamides selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que m et n sont égaux à 1.
  5. 5. Benzamides selon la revendication 4, caractérisés par le fait que R représente CF3, CH3S ou C2HsS.
  6. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et de leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiques acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide mêthoxy-2 R-5 benzoïque de formule:
    ,cooh acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
    Les composés de l'invention répondent à la formule:
    co - nh - ch2 —i qch„
    ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec une Pyrrolidine de formule:
    2 m ch2nh2
    cch_ )
    2 n sous forme de racémate ou d'énantiomère.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on met enjeu un ester de l'acide de formule (II) ou un halogénure, ce dernier de préférence en présence d'un agent accepteur d'acide.
  8. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on transforme les composés de formule (I) obtenus en leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, par action d'un acide correspondant.
  9. 9. Utilisation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'états dépressifs et de psychoses.
    och,
    (ch_ )
    2 n dans laquelle n et m sont égaux, indépendamment l'un de l'autre, à 1,2, 3 ou 4, et R est le radical CF3 ou un radical alkylthio dont l'alkyle est droit ou ramifié et a de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du 20 système nerveux central.
    Selon l'invention, on prépare les composés par condensation d'un acide méthoxy-2 R-5 benzoïque (II) ou d'un de ses dérivés fonctionnels (halogénure, ester) et d'une Pyrrolidine, sous forme de racémate ou d'énantiomère, de formule:
    30
    (ii)
    ch2 nh2
    (III)
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