CH635837A5 - Procede de preparation de derives du thiophene et du furanne et derives obtenus par ce procede. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un procédé de préparation de dérivés du thiophène et du furanne ainsi qu'aux dérivés obtenus par ce procédé.
L'invention concerne, notamment, un procédé pour la préparation de dérivés nitrés de formule générale:
OH-
V/
o
I!
-C-OCH.
(I)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
Les esters de formule I sont des produits connus ayant été publiés, par exemple, dans «Chemical Abstracts» 44, 1543i, 44, 6474i ou 59, 12741b, à l'exception du nitro-4 furoate-2 de méthyle.
En effet, des recherches n'ont pas permis de trouver trace de ce composé dans la littérature chimique.
Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, le nitro-4 furoate-2 de méthyle en tant que produit industriel nouveau. 5 Les composés de formule I sont particulièrement intéressants pour la préparation de produits possédant des propriétés pharmaco-logiques, notamment des propriétés antiparasitaires.
Les méthodes décrites dans la littérature chimique pour la préparation d'esters de formule I au départ des aldéhydes correspondants io sont essentiellement utilisables en laboratoire.
Par exemple, on a décrit dans «J.A.C.S.», 74, 1356-1357 (1952) la préparation du nitro-5 thénoate de méthyle par oxydation du nitro-5 formyl-2 thiophène au moyen de permanganate de potassium.
15 De même, on a cité dans «Chemical Abstracts» 59,12741b, la préparation du nitro-4 thénoate-2 de méthyle par oxydation du nitro-4 bromo-3 formyl-2 thiophène au moyen d'anhydride chro-meux, estérification de l'acide formé puis déhalogénation en présence de poudre de cuivre pour former l'ester souhaité. 20 D'autres méthodes reposent sur l'oxydation d'aldéhydes appropriés par le bichromate de sodium en milieu acide sulfurique, puis l'estérification de l'acide formé.
Ces différentes méthodes se caractérisent essentiellement par un nombre relativement élevé d'étapes de préparation, par l'utilisation 25 de réactifs coûteux et par l'emploi de catalyseurs qu'il est souhaitable de pouvoir éliminer.
La recherche d'un procédé industriel pour l'obtention des esters de formule I reste donc d'un intérêt primordial.
Jusqu'à présent, la synthèse d'esters aromatiques par oxydation 30 d'aldéhydes et estérification dans le même milieu réactionnel a été réalisée essentiellement en utilisant des hypohalogénures organiques comme agent d'oxydation.
Une telle méthode, utilisant l'hypo-iodite de tertiobutyle, a été décrite dans «J. Chem. Soc.», Perkin Trans. I, 383-386 (1976). 35 Suivant cette méthode, l'aldéhyde est ajouté à de l'hypo-iodite de tertiobutyle formé à partir d'hypochlorite de tertiobutyle, d'iode et de tertiobutoxyde de potassium en milieu tertiobutanol.
De cette manière, le nitro-4 benzaldéhyde réagit avec l'alcool tertiobutylique en présence d'hypo-iodite de tertiobutyle pour 40 donner le nitro-4 benzoate de tertiobutyle.
En fait, la préparation des composés de formule I, par introduction de nitro-4 ou nitro-5 formyl-2 thiophène ou furanne dans un milieu réactionnel, tel que suggéré par la référence citée précédemment, est à proscrire au niveau industriel.
45 En effet, les aldéhydes en question présentent une toxicité particulièrement importante causant chez les manipulateurs de sérieux problèmes d'allergie cutanée.
Cette toxicité impose, surtout à l'échelle industrielle, la mise en œuvre de ces aldéhydes en évitant au maximum leur manipulation, 50 ce qui empêche par conséquent toute purification de ces produits.
Par conséquent, il est essentiel de trouver un procédé de préparation des esters de formule I au départ des aldéhydes cités ci-dessus présentant les qualités suivantes:
55 — simplicité de mise en œuvre,
— utilisation de ces aldéhydes en évitant au maximum leur manipulation, par exemple en évitant leur purification et leur addition à un milieu réactionnel,
— rendements élevés,
60 — prix de revient aussi faible que possible.
A cet effet, on a tenté d'appliquer la méthode décrite dans le brevet N° 116452 de la RDA. Ce brevet enseigne notamment la préparation de benzoate de méthyle au départ de benzaldéhyde dans le méthanol auquel on ajoute, d'abord, une solution aqueuse d'hy-65 droxyde de sodium, ensuite du brome.
Des essais réalisés dans le cadre de la présente invention ont montré que cette méthode peut très bien s'appliquer à un dérivé aromatique nitré, à savoir le nitro-4 benzaldéhyde.
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En effet, selon ce procédé, on a pu obtenir 88,5% de nitro-4 benzoate de méthyle pur au départ de 0,1 mol de nitro-4 benzaldéhyde, de 0,12 mol de brome, de 100 ml de méthanol et de 0,24 mol d'hy-droxyde de sodium.
Par contre, toujours dans les mêmes conditions opératoires et au départ des mêmes quantités de nitro-4 formyl-2 thiophène ou de nitro-5 formyl-2 furanne et des mêmes quantités de méthanol, de brome et d'hydroxyde de sodium que celles énoncées ci-dessus, on n'a pu obtenir ni le nitro-4 thénoate-2 de méthyle ni le nitro-5 furoate-2 de méthyle.
On a maintenant découvert, suivant la présente invention, qu'il est néanmoins possible d'obtenir les composés de formule I au départ d'un halogène, d'un hydroxyde de métal alcalin et de nitro-4 ou nitro-5 formyl-2 thiophène ou furanne, tout en évitant l'introduction de ces aldéhydes dans le milieu réactionnel.
Suivant un des aspects du procédé de l'invention, on introduit un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, à un milieu réactionnel formé d'une solution méthanolique de nitro-4 ou nitro-5 formyl-2 thiophène ou furanne à laquelle on a ajouté, au préalable, un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode.
L'introduction de l'hydroxyde de métal alcalin débutera à 10°C, alors que la réaction d'oxydation proprement dite aura lieu à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du méthanol.
De cette manière, on a pu obtenir au départ de 0,1 mol de nitro-5 formyl-2 thiophène, de 0,12 mol de brome, de 100 ml de méthanol et de 0,24 mol d'hydroxyde de sodium, le nitro-5 thénoate-2 de méthyle avec un rendement de 96,5% en produit brut ou 83% en produit pur.
D'autre part, on a trouvé, suivant un deuxième aspect de l'invention, qu'il est possible de préparer les esters de formule I par addition d'un halogène à une solution d'aldéhyde correspondant dans le méthanol.
Ainsi, suivant une mise en œuvre du procédé de l'invention, on introduit un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode,
dans un milieu réactionnel formé d'une solution méthanolique de nitro-4 ou nitro-5 formyl-2 thiophène ou furanne à laquelle on a préalablement ajouté un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique.
L'introduction de l'halogène débutera à la température de 0°C tandis que la réaction aura lieu, de préférence, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du méthanol.
Suivant cette mise en œuvre des réactifs, on a pu obtenir les esters méthyliques de formule I avec des rendements supérieurs à 80% en produit pur.
Ce deuxième aspect du procédé de l'invention est d'autant plus surprenant que dans les mêmes conditions de température et d'introduction des réactifs, mais au départ de tertiobutanol, d'isopropanol ou d'êthanol comme agents d'estêrification en vue de préparer les esters tertiobutylique, isopropylique et éthylique, les résultats ont été complètement différents de ceux obtenus dans le méthanol en vue de préparer les esters méthyliques de formule I.
Par exemple, au départ de nitro-5 formyl-2 thiophène et de tertiobutanol ou d'êthanol, on n'a obtenu que, respectivement, 40% de nitro-5 thénoate-2 de tertiobutyle et 5 à 10% de nitro-5 théonate-2 d'éthyle. Dans l'isopropanol, le rendement en nitro-5 thénoate-2 d'isopropyle a été nul au départ de nitro-5 formyl-2 thiophène.
Un essai supplémentaire effectué dans les mêmes conditions avec un autre aldéhyde aromatique nitré, en l'occurrence le nitro-4 benzaldéhyde, n'a fourni que 13,5% de nitro-4 benzoate de tertiobutyle dans le tertiobutanol.
Compte tenu des différents aspects de l'invention énoncés précédemment, les esters méthyliques de formule I pourront être obtenus, suivant le nouveau procédé, en faisant réagir un halogène et un aldéhyde de formule générale:
dans laquelle X a la même valeur que dans la formule I, essentiellement en introduisant dans une solution méthanolique d'aldéhyde de formule II
— soit l'halogène puis un hydroxyde de métal alcalin,
— soit un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique, puis l'halogène.
Comme on l'a mentionné ci-dessus pour chacun des aspects du procédé de l'invention, l'halogène sera par exemple le chlore, le brome ou l'iode, avec toutefois une préférence pour le brome. Le métal alcalin sera par exemple le sodium, tandis que la réaction elle-même se déroulera à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du méthanol.
Les composés de formule II sont des produits connus.
Il est clair d'après l'ensemble des résultats énumérés ci-dessus que le procédé de l'invention présente un avantage indéniable sur les procédés suggérés par l'art antérieur.
En effet, les deux mises en œuvre de réactifs constituant, dans leur ensemble, le procédé de l'invention apparaissent équivalentes quant au rendemet fourni en esters méthyliques de formule I, ce qui n'est sûrement pas le cas lorsqu'on met en œuvre le procédé du brevet de la RDA cité ci-dessus.
D'autre part, le procédé de l'invention se révèle supérieur aux procédés connus pour la préparation des esters de formule I.
En effet, le procédé de l'invention est parfaitement utilisable au niveau industriel. De plus, il ne fait appel qu'à des réactifs extrêmement peu coûteux et évite l'utilisation de catalyseurs.
Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention.
Exemple 1:
Préparation du nitro-5 thénoate-2 de méthyle
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 21 g (0,25 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml de méthanol pur. Au moyen d'un tube plongeant, on introduit 8,5 g (0,12 mol) de chlore dans le milieu réactionnel à la température de 0°C. L'introduction du chlore est effectuée en 45 min, après quoi on maintient au reflux du méthanol pendant 2 h jusqu'à décoloration totale du milieu. On verse alors le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on porte à sec à l'évaporateur rotatif. On recristallise dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane le solide brut ainsi obtenu, puis on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient 18 g de nitro-5 thénoate-2 de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 96,5%.
Poids d'ester pur obtenu: 15,5 g, soit un rendement de 83%.
P.F. : 75°C.
Exemple 2:
Préparation du nitro-5 thénoate-2 de méthyle
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 21 g (0,25 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml de méthanol. Au moyen d'une ampoule, on ajoute alors, en 30 min, 19,2 g (0,12 mol) de brome dans le milieu réactionnel à la température de 0°C. On maintient le reflux durant 1 h jusqu'à décoloration totale du milieu. On verse alors le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 837
lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on porte à sec à l'évaporateur rotatif.
On recristallise dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane le solide brut ainsi obtenu, puis on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient 18 g de nitro-5 thénoate-2 de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 96,5%.
Poids d'ester pur obtenu: 15,5 g, soit un rendement de 83%. P.F.: 76°C.
De la même manière que celle décrite précédemment, mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
a) Nitro-4 thénoate-2 de méthyle.
Poids d'ester brut obtenu: 18 g soit un rendement de 96,5%. Poids d'ester pur obtenu: 15,5 g soit un rendement de 83%. P.F.: lOrC.
b) Nitro-5 furoate-2 de méthyle.
Poids d'ester brut obtenu: 16,4 g soit un rendement de 96%. Poids d'ester pur obtenu: 15 g soit un rendement de 88%. P.F.: 78° C.
c) Nitro-4 furoate-2 de méthyle.
Exemple 3:
Préparation du nitro-5 thénoate-2 de méthyle
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre et d'un réfrigérant et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 21g (0,25 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml de méthanol pur. Par petites portions, on ajoute alors 30,5 g (0,12 mol) d'iode au milieu réactionnel à la température de 0°C. L'addition demande 1 h, après quoi on maintient au reflux du méthanol pendant 2 h jusqu'à décoloration totale du milieu. On verse alors le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on porte à sec à l'évaporateur rotatif.
On recristallise dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane le solide brut ainsi obtenu, puis on glace à 0°C.
De cette manière, on obtient 18 g de nitro-5 thénoate-2 de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 96,5%.
P.F.: 74°C.
Exemple 4:
Préparation du nitro-5 thénoate-2 de méthyle
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un s thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 16 g (0,15 mol) de carbonate de sodium sec ainsi que 100 ml de méthanol pur. On chauffe jusqu'à 40° C. Dès que cette température est atteinte, on ajoute 19,2 g (0,12 mol) de brome en 30 min. On main-10 tient pendant 1 h au reflux du méthanol, puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau. On extrait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On porte à sec à l'évaporateur rotatif, puis on recristallise dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane le solide brut obtenu, puis on glace à 15 0°C.
De cette manière, on obtient 18 g de nitro-5 thénoate-2 de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 96,5%.
Poids d'ester pur obtenu: 15,5 g, soit un rendement de 83%. P.F.: 75°C.
Exemple 5:
Préparation du nitro-5 thénoate-2 de méthyle
Dans un ballon de 250 ml équipé d'un agitateur central, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome et contenant 15,7 g (0,1 mol) de nitro-5 formyl-2 thiophène, on introduit 100 ml de méthanol. On refroidit le milieu à 10°C et on ajoute, en une fois, 19,2 g (0,12 mol) de brome. On introduit ensuite, en 30 min, 9,6 g (0,24 mol) d'hydroxyde de sodium en poudre. On laisse réagir durant 30 min à température ambiante, et ensuite 30 min au reflux du méthanol. On verse alors le milieu réactionnel dans de l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On lave la phase éthérée avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On porte à sec à l'évaporateur rotatif, on recristallise dans un mélange 70/30 d'heptane/dichloro-1,2 éthane le solide brut obtenu puis on glace à 35 0°C.
De cette manière, on obtient 18 g de nitro-5 thénoate-2 de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 96,5%.
Poids d'ester pur obtenu: 15,5 g soit un rendement de 83%.
P.F.: 74°C.
25
R
Claims (8)
1. Procédé de préparation de dérivés nitrés de formule générale:
ON
%/
0
II
-C-OCH.
(I)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, par réaction entre un halogène, du méthanol et un aldéhyde de formule générale:
0
°2N
\x/
TI
-CH
(II)
dans laquelle X a la même valeur que précédemment, caractérisé en ce que l'on introduit dans une solution méthanolique d'aldéhyde de formule (II):
— soit l'halogène puis un hydroxyde de métal alcalin,
— soit un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique, puis l'halogène.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du méthanol.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit un hydroxyde de métal alcalin dans un milieu réactionnel formé d'une solution méthanolique d'aldéhyde de formule (II) à laquelle on a préalablement ajouté un halogène.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on introduit un halogène dans un milieu réactionnel formé d'une solution méthanolique d'aldéhyde de formule (II) à laquelle on a préalablement ajouté un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un mélange acétate de métal alcalin/acide acétique.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'halogène est le chlore, le brome ou l'iode.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium.
7. Dérivés nitrés de formule générale:
02N
K
*/
0
u
-C-OCH
(I)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, préparés par le procédé selon l'une des revendications 1 à 5.
8. Nitro-4 furoate-2 de méthyle selon la revendication 7.
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