CH626625A5

CH626625A5 -

Info

Publication number: CH626625A5
Application number: CH484377A
Authority: CH
Inventors: Gary Allen Koppel; Laurence John Nummy
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-04-19
Filing date: 1977-04-19
Publication date: 1981-11-30
Also published as: DE2716814C2; IL51653A; DE2716814A1; ES457708A1; CA1084905A; IL51653A0; FR2348928B1; NL7704284A; BE853684A; JPS52128392A; IE44867L; GB1574524A; US4038275A; FR2348928A1; IE44867B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen durch Umsetzung einer 3-Halogenmethylcephemverbindung mit einem Salz einer gamma- oder delta-Hydroxy-carbonsäure 45 und Umsetzung des so erhaltenen Esters mit einer protischen Säure. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Hydroxymethylcephemverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter Cephalospo-rinantibiotika.

3-Hydroxymethylcephemverbindungen sind auf dem Cepha-losporingebiet bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung vieler verwandter antibiotisch wirksamer Cephalosporinverbindungen erwiesen. Bisher waren die 3-Hydroxymethylcephemverbindungen im allgemeinen durch chemische oder enzymatische Entesterungsverfahren aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephemverbindungen (Derivate von Cephalosporin C) zugänglich. So kann eine 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer von Bacillus subtilis stammenden Esterase oder mit Orangenschalenesterase behandelt werden, wodurch die entsprechenden 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird. Die Herstellung und der allgemein anerkannte Nutzen von 3-Hydroxymethylcephemverbindun-gen, den Produkten des erfindungsgemässen Verfahrens, sind 65 in den US-PS 3 196 151, 3 218 318, 3 436 310 und 3 459 746 angegeben.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung

u

. 1Î

VA

Lor

0 II

r

I *"

-ch 0c(ch ) chchr 2 s n , 2

oh iv

50 zumindest die 2-Cephemverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 4,0 umsetzt, wobei die einzelnen Symbole in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln folgende Bedeutungen haben:

55

X Chlor, Brom oder Jod,

M ein Alkalikation,

n 1 oder 2,

R eine Carbonsäureschutzgruppe,

60 R2 und R3, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Äthyl- oder Methylgruppe und Ri eine Amidogruppe der Formel

O

R4CNH-,

626625

worin R.4 bedeutet:

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyliso-xazol-4-yl oder geschütztes Amino-4-geschütztes-carboxybutyl;

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy;

(c) die Gruppe R", die 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl und Ci-C7-Alkoxy sein kann;

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel

R"-(Q)m-CH2-,

worin R" die oben angegebene Bedeutung hat, Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m 0 oder 1 ist;

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

R'"—CH-,

I

W

worin Rw die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet oder

(f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

R""-CH2-,

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet.

Die Bezeochnung «Ci-C3-Alkyl» bezieht sich auf Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Die Bezeichnung «Halogenmethyl» bezieht sich auf Chlormethyl, Brommethyl und Jodmethyl. Beispiele für «Ci-C7-Alkoxy»-Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy und Cyclohexyloxy.

Wenn R" in der obigen Definition für eine substituierte Phenylgruppe steht, kann es eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl,

2.5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, eine geschützte Hydroxyphe-nylgruppe wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4.-tert.Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitrobenzyloxy)-phenyl, 2-Phenacyloxyphenyl, 4-Benzhydryl-oxyphenyl oder 4-Trityloxyphenyl, eine Nitrophenylgruppe, wie 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl, eine Cyanphenyl-gruppe, wie 4-Cyanphenyl, eine mono- oder dialkylsubstitu-ierte Phenylgruppe, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, wie

2.6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.Butoxyphenyl oder 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl sein. R" steht auch für disubstituierte Phenyl-gruppen, deren Substituenten voneinander verschieden sein können, zum Beispiel für 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Bezeichnung «geschütztes Amino» wie sie in der obigen Definition angewandt wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise angewandten Amino-schutzgruppen substituiert ist, z.B. durch die tert.-Butoxycar-bonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycar-bonylgruppe oder die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe.

Ähnliche herkömmliche Aminoschutzgruppen, beispielsweise die von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemi-stry», J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2, beschriebenen, sind gleichfalls geeignet.

Die Bezeichnimg «geschütztes Hydroxy» bezieht sich auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxy-gruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxy-gruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxy-gruppe. Weitere Hydroxyschutzgruppen, beispielsweise die von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry», loc. cit., Kapitel 3, beschriebenen, fallen gleichfalls unter die hierin angewandte Bezeichnung «geschütztes Hydroxy».

Die Bezeichnung «geschütztes Carboxy» bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen gestützt worden ist, wie sie zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktionalität verwendet werden, während Reaktionen an anderen funktionellen Stellen der Verbindung durchgeführt werden. Solche geschützten Carboxygruppen zeichnen sich durch die Leichtigkeit ihrer Spaltung durch hydrolytische oder hydrogenolytische Massnahmen unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren aus. Beispiele für Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxymethyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Succinimidomethyl und Tri-(Ci-C3-alkyl)-silyl; andere bekannte herkömmliche Carb-oxyschutzgruppen wie die von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry», loc. cit., Kapitel 5, beschriebenen, sind wie ohne weiteres ersichtlich, gleichfalls geeignet. Die Art solcher esterbildenden Gruppen ist nicht von entscheidender Bedeutung, solange der damit gebildete Ester unter den weiter unten beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl, und besonders bevorzugt sind 4-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl.

In der vorstehenden Beschreibung sind Hydroxy-, Amino-und Carboxyschutzgruppen nicht erschöpfend angegeben. Die Funktion solcher Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte zu schützen und sich anschliessend ohne Veränderung des übrigen Teils des Moleküls entfernen zu lassen.

Der Art der Seitenkettengruppe Ri kommt im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens gleichfalls keine entscheidende Bedeutung zu. Unter den verhältnismässig milden Reaktionsbedingungen bleibt die Amidseitenkette unberührt. Deshalb ist das erfindungsgemässe Verfahren auf eine grosse Vielfalt von 7-Acylamino-3-halogenmethylcephem-Ausgangs-materialien anwendbar, deren Herkunft weiter unten im einzelnen beschrieben wird.

Beispielhaft für die oben angegebene Acylaminogruppe

O

II

R4CNH-

sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2-Pentenoylamino und 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycarbonylvaleramido.

Beispiele für die Acylaminogruppe der Formel

O

II

R"CNH-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626625

sind Benzamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, 4-Chlorbenza-mido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyan-benzamido, 3-Brombenzamido und 3-Nitrobenzamido. Beispiele für die Acylaminogruppe

O

R4CNH,

worin R.4 eine Gruppe der Formel R//(Q)mCH2- (m = 0) bedeutet, sind Cyclohexa-l,4-dienylacetamido, Phenylaceta-mido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido, 3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Brom-phenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenyl-acetamido und 3,4-Dimethoxyphenylacetamido; und wenn m = 1 ist und Q Sauerstoff bedeutet, Phenoxyacetamido, 4-Cyanphenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Äthoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido und 4-Isopropylphenoxyaceta-mido; und wenn m 1 ist und Q Schwefel bedeutet, Phenylthio-acetamido, 2,5-Dichlorphenylthioacetamido, 4-Bromphenyl-thioacetamido, 4-Methoxyphenylthioacetamido, 3-Nitro-phenylthioacetamido und 4-Tolylthioacetamido.

Beispiele für Acylaminogruppen, in deren Formel R4 eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

R'"—CH—

W

bedeutet, sind, wenn W für eine geschützte Hydroxy-gruppe steht,

2-Formyloxy-2-phenylacetamido,

2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamido,

2-(4-Nitrobenzyloxy-2-(3-chlorphenyl)-acetamido,

2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamido,

2-Benzyloxy-2-phenylacetamido,

2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido und

2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido;

wenn W für eine geschützte Aminogruppe steht,

2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)-acetamido,

2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido,

2-Chloracetamido-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido,

2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-

2-(4-methoxyphenyl)-acetamido,

2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)-acetamido und 2-(l-Carbomethoxy-2-propenyl)-amino-2-phenyl-acetamido. Beispiele für Acylaminogruppen der Formel

O

II

R"'CHCNH—,

I

W

worin W für eine geschützte Carboxygruppe steht,

sind 2-Benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido,

2-tert.-Butoxycarbonyl-2-phenylacetamido,

2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thienyl)-acetamido,

2-Benzhydryloxycarbonyl-2-(4-chlor-phenyl)acetamido und2-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido.

Beispiele für die Acylaminogruppe der Formel

O

II

R4CNH-,

worin R4 für eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R/w-CH2- steht, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel r

=N

0 il ch cnh-2

10

eine Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

15

VN

0 11

'ch cnh-2

und eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

25

-NK

\

/

0 II

o—ch cnh-

2

Ri kann auch eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-amidogruppe der Formel

30

40

sein.

45 Die für die Zwecke der Erfindung am meisten bevorzugten Seitenketten sind Formamido, Acetamido, Phenylacetamido, Phenoxyacetamido und 2-Thienylacetamido. Solche Seitenketten sind nur deshalb bevorzugt, weil sich 3-Halogenmethylce-phem-Ausgangsmaterialien mit solchen Seitenketten als 50 besonders leicht zugänglich erwiesen haben.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ganz allgemein auf die Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen aus den entsprechenden 3-Halogenmethylcephemverbindungen durch eine zweistufige Arbeitsweise gerichtet; es umfasst (1) 55* den nukleophilen Ersatz des 3-Halogensubstituenten mittels eines Alkalisalzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbon-säure und (2) die durch eine protische Säure induzierte intramolekulare Lactonbildung des entstandenen gamma- oder delta-Hydroxyesters unter gleichzeitiger Freisetzung der 3-60 Hydroxymethylcephemverbindung.

Die erste Stufe des Verfahrens besteht im wesentlichen in einer Veresterungsmassnahme, das heisst einer Veresterung einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure über die Umsetzung ihres Alkalisalzes mit einem Alkylhalogenid, hier 65 einer 3-HalogencephemVerbindung. Diese Art der Veresterung ist in der chemischen Literatur beschrieben (J.E. Shaw, D.C. Kunerth und J J. Sherry, Tetrahedron Letters, 689 [1973]).

626 625

Wie bereits erwähnt, können sowohl 3-Halogenmethyl-2-cephemverbindungen als auch 3-Halogenmethyl-3-cephemver-bindungen als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden. Die Reaktion beider Isomerer mit einem Salz einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure führt unter den Verfahrensbedingungen zu einer Mischung der entsprechenden 2-Cephem- und 3-Cephem-gamma- oder delta-hydroxyester, die durch Chromatographie getrennt werden können.

Die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemverbindungen der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens ist in der das Cephalosporingebiet betreffenden Literatur mehrfach beschrieben. Derartige Verbindungen sind durch Allylhalogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalo-sporinverbindungen erhältlich (US-PS 3 658 799). In neuerer Zeit sind 3-Halogenmethylcephemverbindungen durch Spaltung von 3-Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethyl-cephemverbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren hergestellt worden. (S. Karady, T.Y. Cheng, S.H. Pines undM. Sletzinger, Tetrahydron Letters, 30,2625 [1974].)

Beispiele für als Ausgangsmaterialien für das erfindungsge-mässe Verfahren geeignete 3-Halogenmethylcephemverbin-dungen sind:

Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-

3-cephem-4-carboxylat,

4/-Nitrobenzyl-7-formamido-3-chlormethyl-

2-cephem-4-carboxylat,

2',2/,2/-Trichloräthyl-7-(2,5-dichlorphenylthio-

acetamido)-3-jodmethyl-2-cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-

amino)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-

phenylacetamido]-3-chlormethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(2-Thienylacetamido)-3-jodmethyl-

2-cephem-4-carboxylat,

Trimethylsilyl-7-phenoxyacetamido-3-chlormethyl-

3-cephem-4-carboxylat,

4'-Nitrobenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-

phenylacetamido]-3-brommethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-benzyloxycarbonylamino-3-chlor-

methyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-benzamido-2-chlormethyl-2-

cephem-4-carboxylat,

4'-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-brommethyl-2-cephem-

4-carboxylat und ähnliche 3-Chlormethyl, 3-Brom-methyl- und 3-Jodmethyl-2- oder -3-cephemverbindungen.

Die Brommethylcephemverbindungen sind eine bevorzugte Klasse von Ausgangsmaterialien.

Zu den bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Alkalisalzen gehören die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze von gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäuren der Formel

Ra

R2CHCH(CH2)nCOOH,

I

OH

worin R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Beispiele für derartige Alkalisalze sind:

Natrium-4-hydroxybutanoat,

Kalium-4-hydroxybutanoat,

Lithium-3-methyl-4-hydroxybutanoat,

Lithium-4-hydroxypentanoat, Natrium-3-methyl-4-hydroxypentanoat, Kalium-4-hydroxyhexanoat, Natrium-3-methyl-4-hydroxyhexanoat, s Natrium-3-äthyl-4-hydroxyhexanoat, Kalium-3-hydroxymethylpentanoat, Lithium-5-hydroxypentanoat,

Natrium-5-hydroxypentanoat, Kalium-4-methyl-5-hydroxypentanoat, io Natrium-4-methyl-5 -hydroxyhexanoat, Lithium-4-methyl-5-hydroxyheptanoat, Natrium-5-hydroxyhexanoat,

Kalium-5-hydroxyheptanoat und Natrium-4-äthyl-5-hydroxyheptanoat.

IS

Bevorzugte Salze sind die Alkalisalze von gamma-Hydroxy-carbonsäuren der Formel

20

R3

R2CHCHCH2COOH. OH

25 Am stärksten bevorzugt sind die Alkalisalze der 4(gamma)-Hydroxybutansäure.

Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise derart durchgeführt, dass eine Suspension von 1,1 Äquivalenten (je Äquivalent der 3-Halogemethylcephem-30 Verbindung) des gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäuresalzes in HMPA zu einer Lösung der 3-Halogenmethylcephemver-bindung in HMPA bei Eisbadtemperatur gegeben wird. Der Reaktionsverlauf wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt, und nach dem Ende der Umsetzung 35 beispielsweise nach 1 bis 2 Stunden wird der gebildete Cephem-gamma- oder -delta-hydroxyester nach herkömmlichen Laboratoriumsmethoden isoliert und gereinigt. Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukt gebildete 2-Cephemverbindung der Formel

40

45

Ri

\

n

0 h

A

Cr

\l o—ch 0c(ch ) chchr^ \ / 2 2 n c

î00r

I

0H

50 kann durch Säulenchromatographie von der entsprechenden 3-Cephemverbindung abgetrennt werden. Gewöhnlich wird jedoch die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens gebildete Mischung aus 2-Cephem- und 3-Cephemhydro-xyestem ohne Auftrennung als Ausgangsmaterial für die 55 zweite Stufe verwendet.

Beispiele für die 2-Cephemhydroxyester, Zwischenprodukte bei dem erfindungsgemässen Verfahren, sind folgende:

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-(4-hydroxyhexanoyloxy-60 methyl)-2-cephem-4-carboxyIat,

Benzhydryl-7-phenylthioacetamido-3-(3-methyl-4-hydroxy-hexanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat, tert.-Butyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-hydroxy-butanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat, 65 4'-Methoxybenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-2-phenylacetamido]-3-(4-äthyl-5-hydroxy-heptanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat, 2/,2/,2/-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-3-(5-hydroxy-

hexanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-(5-hydroxy-

pentanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat,

Succinimidomethyl-7-(4-methoxybenzyloxycarbonyl-

amino)-3-(3-hydroxymethylpentanoyloxymethyl)-

2-cephem-4-carboxylat,

Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3~(5-hydroxy-heptanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat, tert.-Butyl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-3-(4-hydroxybutanoyloxymethyl)-

2-cephem-4-carboxylat, Phenacyl-7-acetamido-3-(3-äthyl-4-hydroxy-hexanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat, 4/-ChIorphenacyI-7-(4-chIorphenoxyacetamido)-

3-(4-hydroxypentanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat und

4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(4-hydroxy-butanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird der 2-Cephem-gamma- oder -delta-hydroxyester mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 4,0 umgesetzt, wodurch eine intramolekulare Cyclisierung des Hydroxyesteranteils bewirkt wird. Hieraus ergibt sich die Bildung des 2-Hydroxymethyl-2-cephemprodukts des erfindungsgemässen Verfahrens und als Nebenprodukt ein gamma-oder delta-Lacton der Formel

0 11

(CHs) n 1^2 \/\

R5

Der Hydroxyanteil der entsprechenden 3-Cephemhydroxy-ester erfährt zwar bei der Umsetzung mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von unter 4,0 eine vergleichbare Lactonisierung, aber die gebildeten 3-Hydroxymethyl-3-cephemverbindungen erleiden unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens eine weitere Lactonisierung unter Bildung von Lactonen der Formel

Ri

\—0

Da das Ausgangsmaterial für die zweite Säule des erfindungsgemässen Verfahrens meist eine Mischung aus 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyestern ist, ist deshalb das Produkt der säureinduzierten Lactonisierung von Stufe 2 häufig eine Mischung eines 3-Hydroxymethyl-2-cephem- und des entsprechenden -3-cephemlactons. Das gewünschte 3-Hydroxymethyl-2-cephem kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die im einzelnen angewandte Art und Weise für die Durch626 625

führung der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ist ohne besondere Bedeutung. Es ist lediglich nötig, dass das Zwischenprodukt, der Cephemhydroxyester, mit einer protischen Säure mit einem pK von weniger als 4,0 in Berührung gebracht wird. Dafür kann jede beliebige der in Laboratorien herkömmlichen Arbeitsweisen angewandt werden. Am üblichsten ist es, eine säureinduzierte Reaktion, wie die Lactonisie-rungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens, durch Zusatz einer geeigneten Säure zu einer Lösung des Substrates in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen. So wird beispielsweise die durch eine protische Säure induzierte Lactonisierung des erfindungsgemässen Verfahrens durch Zusatz des Cephemhydroxyesters zu einer Lösung einer geeigneten protischen Säure in einem inerten Lösungsmittel bewirkt.

Geeignete protische Säuren sind organische und anorganische protische Säuren mit einem pK-Wert von weniger als 4. Beispiele hierfür sind Ameisensäure, Halogenessigsäuren, wie Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte organische Sulfonsäuren, sowie anorganische Säuren, wie Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure.

Als Medium für die Lactonisierungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens kann jedes beliebige der verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Der Ausdruck «inertes organisches Lösungsmittel» bezieht sich auf ein organisches Lösungsmittel, das unter den Verfahrensbedingungen keine merkliche Reaktion mit den Reaktionsteilnehmern oder Produkten eingeht. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol und Xylol. Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-TrichIoräthan und l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Äther, wie 1,4-Dioxan, Tetrahy-drofuran, Diäthyläther und Dimethoxyäthan, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethyl-phosphortriamid (HMPA). Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe bilden eine bevorzugte Klasse von Lösungsmitteln für die Verwendung bei dem erfindungsgemässen Verfahren.

Es sei darauf hingewiesen, dass die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens auch in der Weise durchgeführt werden kann, dass der Substratcephemhydroxyester in einem der genannten Lösungsmittel oder einer Mischung daraus gelöst und dann die gebildete Lösung mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Säure vermischt oder aufgeschlämmt wird, bis die Lactonisierung (3-Hydroxymethyl-2-cephembil-dung) beendet ist.

Der Reaktionsverlauf wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur, dem pK-Wert der verwendeten Säure, dem Lösungsmittel und der Beschaffenheit des jeweiligen Cephem-hydroxyestersubstrats ab. Gewöhnlich ist die Umsetzung in 1 bis 8 Stunden beendet.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erzeugten 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen sind als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Antibiotika sehr gut geeignet. Beispielsweise können 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindun-gen nach dem Verfahren der US-PS 3 905 963 in die entsprechenden 7-Acylamino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren überführt werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Hydroxymethyl-2-cephemver-bindungen können statt dessen aber auch als Äusgangsmate-rialien bei der Herstellung von 7-Acylamino-3-carboxy-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626625

ri

\

J~KJ~

COOH

:OOH

und ihrer Derivate nach der US-PS 3 953 436 verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die darin angegebenen magnetischen Kernresonanzspektren wurden mit einem Varian Associates T-60 Spektro-meter, unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard, erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in delta-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kupplungskonstanten (J) sind in Cyclen/Sekunden angegeben.

Beispiel 1

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-hydroxy-butanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von 2,24 g (3,8 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) von 0°C wird unter Stickstoff mit einer Suspension von 0,530 g (4,2 mMol) Natrium-4-hydroxybutanoat in 25 ml HMPA versetzt. Nach Rühren während 1,5 Stunden wird Äthylacetat zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 5mal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSÜ4 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 2,12 g Produkt, das mit dem einer identischen Umsetzung mit 1 mMol Ausgangsmaterial vereinigt wird. Die vereinigten Produkte werden an einer Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von Cy clohexan : Äthylacetat (1:2) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 293 mg einer Mischung der in der Uberschrift genannten Verbindung und der entsprechenden 3-Cephemverbindung erhalten werden. Die folgenden Angaben gelten für die in der Überschrift genannte Verbindung:

O

ii nmr (CDCb) delta 1,7—2,6 (m, 4, OCCH2CH2CH2OH),

3,55 (m, 2, (CH2OH), 3,83 (s, 2, Seitenketten-CH2),

4,63 (bs, 1, -CH2OH), 5,0 (s, 1, C4-H), 5,23 (d, 1, J = 4 Hz, Ce-H), 5,58 (dd, 1, J = 4 und 8 Hz, Ct-H), 6,42 (bs, 1, C2-H), 6,95 (s, 1, Ester-CH) und 7,36 (m, 13, Thienyl- + ArH).

s

Beispiel 2

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-methyl-2-cephem-4-carboxylat (A) Zu 100 ml einer Lösung von 0,297 ml Trifluoressig-10 säure in 125 ml Methylenchlorid von 0°C gibt man 1,048 g einer Mischung von Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(3-hydroxybutanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat mit der entsprechenden 3-Cephemverbindung. Nach 6 Stunden wird eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, xs worauf man die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dadurch erhaltene Schaum wird in Methylenchlo-20 rid gelöst und das 7-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurelacton (das von dem 2-Cephemaus-gangsmaterial herrührende Produkt) kristallisiert und wird abfiltriert, wodurch 59 mg Substanz erhalten werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Dadurch 25 werden weitere 209 mg des Lactons, vermischt mit einer kleinen Menge des in der Überschrift genannten Produkts, erhalten. Durch Eindampfen der angefallenen Lösung im Vakuum zur Trockne gewinnt man 680 mg des in der Überschrift genannten Produkts:

30 nmr (Aceton-D-6) delta 3,85 (s, 2, Seitenketten-CH2), 4,17 (s, 2, -CH2OH), 5,25 (d, 1, J = 4,5 Hz, Cö-H), 5,54 (dd, 1, J = 4,5 und 8,0 Hz, Ct-H), 6,40 (bs, 1, C2-H), 6,95 (s, 1, Ester-CH), 7,32 (m, 13, Thienyl- + ArH) und 8,04 (d, 1, J = 8,0 Hz, Seitenketten-NH).

35 (B) Zu 1 ml einer Lösung von 0,076 ml Ameisensäure in 250 ml Methylenchlorid von Zimmertemperatur gibt man 10 mg einer Mischung aus Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(3-hydroxybutyroxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat und der entsprechenden 3-Cephemverbindung. Der Reaktionsverlauf 4o wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion verläuft langsamer, aber führt praktisch zu den gleichen Ergebnissen, wie die mit Trifluoressigsäure unter (A).

B

Claims

626625

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen der allgemeinen Formel

R\ /\

n
/A.A

'ch oh s

:00r dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) eine Delta2- oder Delta3-3-Halogenmethylcephemver- is bindung der allgemeinen Formel worin R4 bedeutet:

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyliso-xazol-4-yl oder 4-geschütztes Amino-4-geschütztes-carboxy-butyl;

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy;

(c) die Gruppe R", die 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl und Ci-C7-Alkoxy sein kann;

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel

R"-(Q)m-CH2-,

ri

\

rA

à n. •—gh x

<f \/ 2

òc ii worin R" die oben angegebene Bedeutung hat, Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m 0 oder 1 ist;

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel joor mit 1 bis 1,3 Äquivalenten eines Salzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel

R3

I

R2CHCH(CH2)nCOOM

I

OH

25

R'"-CH-,

1

w worin R'" die oben definierte Gruppe R", 2-Thienyl oder 3-30 Thienyl und W eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe III bedeutet, oder

(f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel

35

in Hexamethylphosphoramid bei einer Temperatur von -10 bis 25°C und

(2) von der gebildeten Mischung der 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyester der allgemeinen Formel

R""-CH2-,

ri

\_

✓

r

/\ 0

"T Î "

-4l '•--ch 0c(ch ) chchr \ / 2 an,.

î ' oh coor iv zumindest den 2-Cephemhydroxyester in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 4,0 umsetzt, wobei die einzelnen Symbole in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln folgende Bedeutungen haben:

X Chlor, Brom oder Jod M ein Alkalikation,

n 1 oder 2,

R eine Carbonsäureschutzgruppe,

R2 und R3, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Äthyl- oder Methylgruppe und Ri eine Amidogruppe der Formel

R4CNH-,

worin R"" 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel II

45 R tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxy-methyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phena-cyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Succinimidome-thyl oder Tri-(Ci-C3)alkylsilyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz einer gamma-Hydroxycar-bonsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz der gamma-Hydroxybutansäure verwendet.

55 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel Ri Formamido, Acetamido, Phenylacetamido, Phenoxyacetamido oder 2-Thienylacetamido bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ànspriiche 1 bis 5, dadurch

60 gekennzeichnet, dass man als Säure in der zweiten Stufe Ameisensäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressig-säure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, Trifluormethansulfonsäure, Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Phosphorsäure verwendet.

65 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel II X Brom bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

3

626625 I

dass eine Verbindung der Formel

0 II

R" "-CH CNH. s \

/\_

</

Ì~T î

o k i—CH X

Y

.00R

von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen der allgemeinen Formel

5 R1\

A \

er

10

/ xch oh oor in eine Verbindung der Formel 0
H . s r" "-ch cni-l / \

2 ?—a fi

Lor

übergeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8 zur Herstellung von Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-2-ceph-em-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyI-3-cephem-4-carboxylat mit Natrium-4-hydroxybutanoat in Hexamethylphosphoramid umgesetzt wird, woran sich eine Reaktion mit Trifluoressig-säure anschliesst.

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(1) eine Delta2- oder Delta3-3-Halogenmethylcephemver-ls bindung der allgemeinen Formel

Ri

\

?

p,

(/ \/-

I

,p—CH X

ii

LoR

25

mit 1 bis 1,3 Äquivalenten eines Salzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel

30

Rs

R2CHCH(CH2)nCOOM OH

m

35 in Hexamethylphosphoramid (HMPA) bei einer Temperato von -10 bis 25°C und

(2) von der gebildeten Mischung der 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyester der allgemeinen Formel

40

ri

\