CH626062A5

CH626062A5 -

Info

Publication number: CH626062A5
Application number: CH334676A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1981-10-30
Also published as: YU71576A; SE7603342L; DD128330A5; IL49239A0; AR211119A1; CH629187A5; NL7503309A; IE43824B1; DK115776A; CH629767A5; PL100617B1; HU171159B; AU1214876A; FI62288B; BE839743A; AU504592B2; CA1076143A; FR2304335A1; ATA194876A; JPS51138639A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Oximätherverbindungen, welche antidepressive Wirkung aufweisen.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen berührt nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äusserst.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch verwendeten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse eine Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protrip-tylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 (1968), J. Pharmacol. 4, 135 (1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Am. N.Y. Acad, Sei. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht aufgrund des obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht [Van Praag, Psyche aan banden, De Erver Bohn B.V., Amsterdam (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

0 CH., CH, NH.

CH,S

in welcher R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxy-methyl, Cyan, Cyanmethyl oder Chlor darstellt, und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminoxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei

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von Nebeneffekten, wie Magenulceration und Bronchostrik-tur, und haben eine sehr geringe Toxozität.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefun- 5 den wurde, während von den aus der GB-PS 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressiv« Wirkung bekannt ist. Umso überraschender ist die Selektivität, mit der die neuen Verbindungen Serotonin potenzieren, 10 was sich durch die niedrigen Verhältnisse zwischen ED50-Serotoninpotenzierung und ED50-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) bemerkbar macht.

Die neuen Verbindungen wurden mit den strukturell am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die 15 Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

0 - CH_ - CH,

NH,

Verbindung X

Noradr. Pot.

Serot. Pot.

MAO Hemm.

Magen-ulcer.

Broncho-striktur

(CH2)4OCH3 **

26

12

0,5

>215

—

(CH2)4OC2H5 *

36

20

0,2

>215

—

(CH2)4OC2H,OCH3 *

45

34

0,8

>215

—

(CHz)5OCH3 **

—100

21

—0,2

>215

—

(CH2)1CN **

33

16

0,5

>215

—

(CH„)ÖCN **

—100

29

—0,3

>215

—

(CH2)4CL **

>215

15

<0,1

>215

—

CH3"* 2,4 0,74 0,3 15 —

(CH2)éCH3 ** —50 10 —0,2 >215 + +

* = Fumarat 1:1 ** = Hydrochlorid

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg, an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis zwischen den ED50-Werten aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Fffekte, wie MAO-Hemmung, Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.

Die erste der bekannten, unter der Trennlinie angegebenen Verbindungen weist zwar ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die obige Bedingung nicht, weil der Stoff ebenfalls in erheblichem Masse Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den obigen Anforderungen nicht, weil die Verbindung sowohl Magenulceration als auch Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Aspekt der überraschenderweise starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbändungen sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den folgenden Tests erzielt.

50 Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde 55 der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50 ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen 60 oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hy-droxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich nach-65 stehender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreize der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDno-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmwirkung wurde in

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Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albino-mäusen eine Menge der Versuchs Verbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Trypt-aminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge führt keine Sterblichkeit bei Tieren herbei, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stundennach Verabreichung vonTryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, Arzneimittelforschung 13,1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringes Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist täglich 50 bis 200 mg oral genügend.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u. dgl. verwendet. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden nach der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II

f~"R1 [II]

■J C CH £ ) 4 — R

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und Rt ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxy-gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

H2N—O—CH2—CH2—NH2 [III]

oder einem Salz davon umgesetzt wird.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. Pyridin.

Der Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiele

1. 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)--oximliydrochlorid s 8 mMol (1,9 g) 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 44-45°C), 8,4 mMol (1,25 g) 2-Aminooxy-äthylamindihydrochlorid und 4 ml Pyridin wurden zwei Stunden in 8 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Dann wurde nach Abdampfen des Pyridins und des Äthanols im io Vakuum der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Petroläther gewaschen und danach wurde 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt. Anschliessend wurde dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit 20 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser 15 gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde die Ätherschicht im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft (um das Pyridin zu entfernen) und das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salz-2o säure zugesetzt. Dann wurde das Äthanol im Vakuum entfernt und wurde der Rückstand aus Äthanol/Äther (1:4) kristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift genannten Verbindung war 112 bis 113,5°C.

25 2. 5-Äthoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)--oximfumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 5-Äthoxy-4'-methyl-thiovalerophenon (Schmelzpunkt 62 bis 63,5°C) die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Das 30 so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und es wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach bei +5°C kristallisiert wurde. Nach Absaugen und Waschen mit kaltem Äthanol wurde an der Luft getrocknet. Die so erhal-35 tene in der Überschrift genannte Verbindung wies den Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C auf.

3. 5-(2-Methoxyäthoxy)-4'-methylthiovalerophenon-0-(2--aminoäthyI)-oximfumarat (1:1)

40 6,3 mMol (1,8 g) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4'-methylthio-valerophenon (Schmelzpunkt 39,5-41,5°C) 6,3 mMol (0,94 g) 2-Aminooxyäthylamin-dihydrochlorid und 1 ml Pyridin wurden drei Stunden in 6 ml absolutem Äthanol am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung war dieselbe wie in Beispiel 1. 4J Nachdem das erhaltene Öl in 20 ml absolutem Äthanol gelöst worden war, wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Dann wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach das Äthanol im Vakuum entfernt wurde. Kristallisation aus Äthanol/Äther ergab die in der Überschrift 50 genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 138,5°C.

4. 6-Methoxy-4'-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)--oximhydrochlorid

25 mMol (6,3 g) 6-Methoxy-4'-methylthiocaprophenon 55 (Schmelzpunkt 53 bis 56°C), 25,5 mMol (3,8 g) 2-Amino--oxyäthylamindihydrochlorid und 10 ml Pyridin wurden zusammen mit 25 ml absolutem Äthanol drei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet und in das Hy-60 drochloridsalz umgewandelt. Aufeinanderfolgendes Kristallisieren aus Benzol/pal (1:1) und Acetonitril lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87,5°C.

65 5. 5-Cyan-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)--oximhydrochlorid

4,3 mMol (1,0 g) 5-Cyan-4'-methyIthiovalerophenon (Schmelzpunkt 81,5 bis 83°C) 4,3 mMol (0,35 g) Natrium-

5

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acetat, 12 ml Äthanol und 1 ml Wasser wurden bei Zimmertemperatur gerührt. Diesem Gemisch wurde 4,3 mMol (0,64 g) 2-AminooxyäthyIamin-dihydrochlorid zugesetzt, und dann wurde fünf Stunden lang gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch teilweise im Vakuum eingedampft und mit Wasser verdünnt. Danach wurde zweimal mit Äther extrahiert, und dann wurde 4 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt. Danach wurde dreimal mit CH2C12 extrahiert Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlö-sung und Wasser gewaschen. Nach Trocknimg über Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Dann wurde noch dreimal Toluol abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst. Der Lösung wurde eine äquivalente Menge 2n alkoholischer Salzsäure zugesetzt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Äthanol/Äther (1:3) kristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen in der Überschrift genannten Verbindung war 129 bis 131°C.

6. 6-Cyan-4'-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-

-oximhydrochlorid

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde aus 6-Cyan-4'-methylthiocaprophenon (Schmelzpunkt 49,5 bis 51°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115,5°C erhalten.

7. 5-Chlor-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-

-oximfumarat (1:1)

Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, wobei jedoch Fumarsäure statt Salzsäure verwendet wurde, wurde aus

5-Chlor-4'-methylthiovalerophenon (Schmelzpunkt 87 bis 89°C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten.

5 8. 5-(2-Methoxyäthoxy)-4'-methylthiovalerophenon-0--(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1:1)

7 mMol (2,3 g) 5-(2-Methoxyäthoxy)-4'-methylthiovalero-phenonäthylenketal und 7 mMol (1,0 g) 2-Amin-oxyäthyl-amin-dihydrochlorid wurden vier Stunden in 10 ml Methanol io am Rückfluss gekocht. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wonach zweimal mit Äther gewaschen wurde. Dann wurde 3 ml 50%-ige Natronlauge zugesetzt und wurde dreimal mit CH2C12 extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbo-15 natlösung und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das CH2C12 im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde auf übliche Weise in absolutem Äthanol gelöst und der Lösung wurde eine äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Das Lösungs-20 mittel wurde abgedampft. Nach Kristallisation aus Äthanol/ Äther (1:1) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 136,5 bis 138,5°C erhalten.

25 9. 5-Äthoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)~ -oximfumarat (1:1)

Auf entsprechende Weise wurde aus 5-Äthoxy-4'-methyl--thiovalerophenon-äthylenketal die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 30 151°C erhalten.

v

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oximätherver-bindungen der Formel I

CZZ N—O — CH

CH,S

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Meth-oxymethyl, Cyan, Cyanmethyl oder Chlor darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und Ri ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxy-gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III

H2N—O—CH2— CH2—NH2 [III]

oder einem Salz davon umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Äthoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von
5-Cyan-4'-methylthiova!erophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

5-(2-Methoxyäthoxy)-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
6-Cyan-4'-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

6-Methoxy-4'-methylthiocaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Ch!or-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoätbyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.