CH625235A5 - Process for the preparation of gamma-pyrones - Google Patents
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Description
L'invention faisant l'objet du brevet no 625 798 (demande mère) du même jour, concerne la préparation de gamma-pyrones par hydrolyse de certains composés intermédiaires dont quelques-uns sont nouveaux, et on obtient ces composés intermédiaires à partir d'alcools furfuryliques correspondants par réaction avec des oxydants halogénés. The invention which is the subject of patent No. 625,798 (parent application) of the same day, relates to the preparation of gamma-pyrones by hydrolysis of certain intermediate compounds, some of which are new, and these intermediate compounds are obtained from corresponding furfuryl alcohols by reaction with halogenated oxidants.
La présente invention a pour objet un procédé «dans un seul pot», à savoir un procédé dans lequel les produits intermédiaires ne sont pas isolés, pour la préparation de ces gamma-pyrones à partir d'alcools furfuryliques. The subject of the present invention is a process "in a single pot", namely a process in which the intermediate products are not isolated, for the preparation of these gamma-pyrones from furfuryl alcohols.
Le maltol (2-méthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one) est une substance naturelle que l'on trouve dans l'écorce des jeunes mélèzes, les aiguilles de pins et la chicorée. La production industrielle ancienne utilisait la distillation destructrice du bois. La synthèse du maltol à partir de la 3-hydroxy-2-(l-pipéridylméthyl)-l,4-pyrone est décrite par Spielman et Freifelder, J. Am. Chem. Soc., 69,2908 (1947). Schenck et Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67,2276 (1945), ont obtenu le maltol par hydrolyse alcaline de sels de streptomycine. Chawla et McGonigal, J. Org. Chem., 39, 3281 (1974) et Lichtenthaler et Heidel, Angew. Chem. 81,998 (1969), ont indiqué la synthèse du maltol à partir de dérivés protégés de glucides. Shono et Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17,1363 (1976) décrivent une synthèse en cinq étapes du maltol à partir de l'alcool méthyl-furfurylique. Maltol (2-methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one) is a natural substance found in the bark of young larches, pine needles and chicory. Ancient industrial production used destructive wood distillation. The synthesis of maltol from 3-hydroxy-2- (1-piperidylmethyl) -1,4-pyrone is described by Spielman and Freifelder, J. Am. Chem. Soc., 69.2908 (1947). Schenck and Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67.2276 (1945), obtained maltol by alkaline hydrolysis of streptomycin salts. Chawla and McGonigal, J. Org. Chem., 39, 3281 (1974) and Lichtenthaler and Heidel, Angew. Chem. 81.998 (1969) reported the synthesis of maltol from protected carbohydrate derivatives. Shono and Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17,1363 (1976) describe a five-step synthesis of maltol from methyl furfuryl alcohol.
L'isolement de la 6-méthyl-2-éthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one comme l'un des composants aromatiques sucrés caractéristiques de la mélasse finale de raffinerie a été décrite par Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5), 827-832 (1976). Ce composé avait préalablement été synthétisé selon le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique. The isolation of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one as one of the sweet aromatic components characteristic of final refinery molasses has been described by Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5), 827-832 (1976). This compound had previously been synthesized according to the method described in the patent of the United States of America.
No 3 468 915. No 3,468,915.
La synthèse de gamma-pyrones comme l'acide pyroméco-nique, le maltol, l'éthylmaltol et d'autres 3-hydroxy-gamma-pyrones substituées en position 2 est décrite dans les brevets des E.U.A. No. 3 130 204; 3 133 089; 3 140 239; 3 159 652; 3 365 469; 3 376 317; 3 468 915; 3 440 183 et 3 446 629. The synthesis of gamma-pyrones such as pyromeconic acid, maltol, ethylmaltol and other 3-hydroxy-gamma-pyrones substituted in position 2 is described in the patents of the USA. No. 3,130,204; 3,133,089; 3,140,239; 3,159,652; 3,365,469; 3,376,317; 3,468,915; 3,440,183 and 3,446,629.
Le maltol et l'éthylmaltol rehaussent la saveur et l'arôme de divers produits alimentaires. En outre, ces composés sont utilisés comme ingrédients dans des parfums et huiles essentielles. Les acides 2-alcénylpyroméconiques décrits dans le brevet des E.U.A. No. 3 644 635 et les acides 2-arylméthylpy-roméconiques décrits dans le brevet des E.U.A. No. 3 365 469 inhibent la croissance des bactéries et des champignons et sont utilisables comme agents de rehaussement de la saveur et de l'arôme dans les aliments et les boissons et comme agents de rehaussement de l'arôme dans les parfums. Maltol and ethylmaltol enhance the flavor and aroma of various food products. In addition, these compounds are used as ingredients in perfumes and essential oils. The 2-alkenylpyromeconic acids described in the U.S. Patent No. 3,644,635 and the 2-arylmethylpy-romeconic acids described in the U.S. Patent. No. 3 365 469 inhibits the growth of bacteria and fungi and can be used as flavor and aroma enhancing agents in food and beverages and as flavor enhancing agents in perfumes.
La présente invention fournit un procédé de préparation d'une gamma-pyrone de formule: The present invention provides a process for the preparation of a gamma-pyrone of formula:
O O
R' R '
où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et R"' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un alcool furfurylique de formule where R is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl, and R "'is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, characterized in what is reacted with a furfuryl alcohol of formula
R'.' ' M 3 / (III) R '.' 'M 3 / (III)
^R ^ R
dans laquelle R et R"' sont tels que définis précédemment, en solution aqueuse avec au moins deux équivalents d'un agent oxydant halogéné choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux et leurs mélanges, à une températue de -50° à -h 50°C, et l'on chauffe le produit formé jusqu'à ce que l'hydrolyse soit essentiellement terminée. in which R and R "'are as defined above, in aqueous solution with at least two equivalents of a halogenated oxidizing agent chosen from chlorine, bromine, bromine chloride, hypochlorous acid, hypobromous acid and their mixtures, at a temperature of -50 ° to -h 50 ° C, and the product formed is heated until the hydrolysis is essentially complete.
Selon ce procédé en un seul pot, on fait réagir l'alcool furfurylique (III) en milieu aqueux avec deux équivalents de l'agent oxydant halogéné puis on chauffe le mélange réactionnel pour hydrolyser l'intermédiaire résultant. Ce procédé en un seul pot peut être représenté par l'équation suivante According to this process in a single pot, the furfuryl alcohol (III) is reacted in an aqueous medium with two equivalents of the halogenated oxidizing agent and then the reaction mixture is heated to hydrolyze the resulting intermediate. This one-pot process can be represented by the following equation
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
625 235 625,235
^ xv ^ xv
(III) (III)
où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle; R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 where R is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, phenyl or benzyl; R '"is a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4
Lefebvre et al dans J. Med. Chem. 16,1084 (1973) ont 45 démontré que les alcools furfuryliques peuvent être transformés directement en 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)ones quand on utilise comme agent oxydant un peracide comme l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoïque. La première étape de ce procédé utilise un peracide dans un solvant organique et conduit vraisemblablement à un dérivé de 6-acétoxy ou 6-m-chlorobenzoyloxy pyranne qui est hydrolysé en dérivé 6-hydrolyxé pendant le traitement aqueux. De l'eau n'est pas utilisé dans la première étape de la réaction et serait en fait nuisible. En aucun cas, le procédé de Lefebvre et al ne peut conduire directement à la transformation d'un alcool furfury-lique en une gamma-pyrone. Lefebvre et al in J. Med. Chem. 16.1084 (1973) have demonstrated that furfuryl alcohols can be directly transformed into 6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) ones when a peracid such as peracetic acid or m- acid is used as the oxidizing agent. chloroperbenzoic acid. The first stage of this process uses a peracid in an organic solvent and probably leads to a 6-acetoxy or 6-m-chlorobenzoyloxy pyran derivative which is hydrolyzed to the 6-hydrolyzed derivative during the aqueous treatment. Water is not used in the first step of the reaction and would in fact be harmful. In any case, the process of Lefebvre et al cannot directly lead to the transformation of a furfury-lique alcohol into a gamma-pyrone.
L'utilisation d'une solution aqueuse d'un agent oxydant halogéné est déterminante pour le procédé de préparation des intermédiaires de la présente invention. On peut oxyder correctement un alcool furfurylique en 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one en utilisant un équivalent d'un agent oxydant halogéné dans de l'eau ou dans un mélange d'eau et de solvant organique. C'est une découverte surprenante et inattendue que l'on peut transformer les 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ones en gamma-pyrones. On peut considérer une 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one comme l'hémi-acétal d'un aldéhyde et de ce fait on pourrait penser qu'elle subirait de nombreuses réactions secon- The use of an aqueous solution of a halogenated oxidizing agent is decisive for the process for preparing the intermediates of the present invention. A furfuryl alcohol can be properly oxidized to 6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) -one using an equivalent of a halogenated oxidizing agent in water or in a mixture of water and organic solvent. It is a surprising and unexpected discovery that we can transform 6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) -ones into gamma-pyrones. We can consider a 6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) -one as the semi-acetal of an aldehyde and therefore we would think that it would undergo many secondary reactions.
(I) (I)
atomes de carbone; et XY est Ch, Bn, CIBr, HOBr ou leurs mélanges. Le schéma complet de la réaction est représenté ci-dessous: carbon atoms; and XY is Ch, Bn, CIBr, HOBr or their mixtures. The complete reaction scheme is shown below:
X X
(I) (I)
daires indésirées, comme une sur-oxydation ou des condensations aldoliques. En utilisant deux équivalents d'un agent oxydant halogéné dans l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique, la réaction se fait régulièrement d'un alcool furfurylique à une gamma-pyrone. Ce nouveau procédé en une étape présente les avantages d'utiliser des produits de faible prix Ck, Br2, BrCl, HOC1, HOBr ou leurs mélanges, comme angets oxydants halogénés. L'isolement de la gamma-pyrone désirée est grandement simplifié car le solvant, l'agent oxydant et l'acide minéral formé comme sous-produit sont tous volatils et peuvent être éliminés sous vide pour donner directement la gamma-pyrone brute avec un rendement élevé, par une simple concentration. unwanted events, such as over-oxidation or aldolic condensations. Using two equivalents of a halogenated oxidizing agent in water or a mixture of water and an organic solvent, the reaction is carried out regularly from a furfuryl alcohol to a gamma-pyrone. This new one-step process has the advantages of using low-cost products Ck, Br2, BrCl, HOC1, HOBr or their mixtures, as halogenated oxidizing angets. The isolation of the desired gamma-pyrone is greatly simplified since the solvent, the oxidizing agent and the mineral acid formed as a by-product are all volatile and can be removed under vacuum to give the raw gamma-pyrone directly with a yield. high, by simple concentration.
On effectue le procédé en un seul poten dissolvant un alcool furfurylique dans l'eau ou dans un mélange d'eau ou d'un co-solvant. Le co-solvant peut être miscible à l'eau ou non miscible à l'eau et peut être choisi dans une large gamme de solvants comme les alcanols ou les diols en C1-C4, par exemple le méthanol; les éthers en C2-C10, par exemple le tétrahydrofu-ranne ou l'éther isopropylique; les cétones de faible poids moléculaire, par exemple l'acétone; les nitriles de faible poids moléculaire; les esters de faible poids moléculaire et les amides de faible poids moléculaire. Les co-solvants préférés sont les alcanols en C1-C4 et les éthers en C2-C10 le méthanol étant le The process is carried out in a single pot dissolving a furfuryl alcohol in water or in a mixture of water or a co-solvent. The co-solvent can be miscible with water or immiscible with water and can be chosen from a wide range of solvents such as C1-C4 alkanols or diols, for example methanol; C2-C10 ethers, for example tetrahydrofuran or isopropyl ether; low molecular weight ketones, for example acetone; low molecular weight nitriles; low molecular weight esters and low molecular weight amides. The preferred co-solvents are the C1-C4 alkanols and the C2-C10 ethers, methanol being the
.1 1 1 .1 1 1
tautomère à chaîne ouverte open chain tautomer
(II') (II ')
55 55
60 60
625 235 625,235
solvant de choix en raison du prix. La solution est maintenue à une température de -50 à +50°C, de préférence de -10° à + 10°C. Dans cette solution on introduit l'alcool furfurylique désiré tout en ajoutant simultanément au mélange un agent oxydant halogéné (deux équivalents). On maintient la température du mélange réactionnel à une valeur de -50° à + 50°C, de préférence de -10° à + 10°C, pendant l'addition du composé halogéné. Si l'on utilise un co-solvant de faible point d'ébulli-tion, on le chasse par élimination après avoir terminé toutes les additions. Puis on chauffe le mélange réactionnel à la température à laquelle l'hydrolyse a lieu à une vitesse raisonnable, par exemple 70° à 160°C. La température d'hydrolyse généralement utilisée est 100-110°C. On poursuit le chauffage jusqu'à ce que l'hydrolyse du 4-halo-dihydropyranne intermédiaire soit essentiellement terminée (généralement 1 à 2 heures). L'acide nécessaire à catalyser cette hydrolyse finale est formé in situ par perte d'acide des intermédiaires formés au cours de la réaction. On peut ajouter un acide supplémentaire si on le désire. solvent of choice because of the price. The solution is maintained at a temperature of -50 to + 50 ° C, preferably from -10 ° to + 10 ° C. The desired furfuryl alcohol is introduced into this solution while simultaneously adding a halogenated oxidizing agent (two equivalents) to the mixture. The temperature of the reaction mixture is maintained at a value of -50 ° to + 50 ° C, preferably from -10 ° to + 10 ° C, during the addition of the halogenated compound. If a co-solvent with a low boiling point is used, it is removed by elimination after all the additions have been completed. The reaction mixture is then heated to the temperature at which the hydrolysis takes place at a reasonable rate, for example 70 ° to 160 ° C. The hydrolysis temperature generally used is 100-110 ° C. Heating is continued until the hydrolysis of the intermediate 4-halo-dihydropyran is essentially complete (generally 1 to 2 hours). The acid necessary to catalyze this final hydrolysis is formed in situ by loss of acid from the intermediates formed during the reaction. An additional acid can be added if desired.
L'agent oxydant halogéné est choisi entre le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux ou hypobromeux ou leurs mélanges. Le chlorure de brome est un gaz disponible dans le commerce. On peut le préparer in situ par addition de chlore à une solution de bromure de sodium ou de potassium ou par addition de brome à une solution de chlorure de sodium ou de potassium. L'acide hypochloreux ou hypobromeux peut commodément être formé in situ par addition d'acide aqueux (HCl, H2SO4 ou HBr) à une solution d'un hypochlorite ou d'un hypobromite de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple NaOCl, KOC1 ou Ca(OCl)2. Les agents oxydants halogénés préférés, pour des raisons de prix, sont le chlore et le bromure de chlore préparé in situ. The halogenated oxidizing agent is chosen from chlorine, bromine, bromine chloride, hypochlorous or hypobromous acid or their mixtures. Bromine chloride is a commercially available gas. It can be prepared in situ by adding chlorine to a solution of sodium or potassium bromide or by adding bromine to a solution of sodium or potassium chloride. Hypochlorous or hypobromous acid can conveniently be formed in situ by the addition of aqueous acid (HCl, H2SO4 or HBr) to a solution of a hypochlorite or hypobromite of alkali metal or alkaline earth metal, for example NaOCl , KOC1 or Ca (OCl) 2. Preferred halogenated oxidizing agents, for cost reasons, are chlorine and chlorine bromide prepared in situ.
Les exemples suivants illustrent la préparation des gamma-pyrones selon le procédé de cette invention. The following examples illustrate the preparation of gamma-pyrones according to the process of this invention.
Dans les exemples où l'on donne les données spectrales, les déplacements chimiques en RMN sont indiqués avec les symboles courants dans la littérature, et tous les déplacements sont exprimés en ô à partir du tétraméthylsilane: In the examples where the spectral data are given, the chemical displacements in NMR are indicated with the symbols common in the literature, and all the displacements are expressed in à from tetramethylsilane:
s = singulet d = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet la = large s = singlet d = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet la = large
Exemple 1 Example 1
Dans un ballon à fond rond de trois tubulures équipé d'un barreau d'agitation magnétique, d'un tube d'entrée de gaz, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'eau. On refroidit la solution à une température de 0 à 10°C. On introduit dans l'ampoule à brome une solution de 0,089 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute goutte à goutte au flacon de réaction agité tout en ajoutant 0,30 mole de chlore par le tube d'entrée de gaz. La vitesse d'addition est telle que tout l'alcool est ajouté avec les premiers 1,3 à 1,5 équivalent de chlore (environ 30 minutes) tout en maintenant la température en dessous de 10°C. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et l'on chasse le tétrahydrofuranne par distillation. Quand le mélange réactionnel atteint une température d'environ 105°C, on ajoute un réfrigérant et on poursuit le reflux pendant environ 2 heures. Puis on filtre à chaud le mélange réactionnel, on le refroidit, on ajuste le pH à 2,2 et l'on refroidit le mélange réactionnel à 5°C. La cristallisation et la filtration fournissent 3,43 de 3-hydroxy-2-méthyl-)'.-pyro-ne(maltol) brute. On extrait le filtrat aqueux avec du chloroforme et l'on obtient une seconde récolte de 2,58 g de maltol. 20 ml of tetrahydrofuran and 50 ml are added to a round-bottomed flask of three tubes fitted with a magnetic stir bar, a gas inlet tube, a thermometer and a dropping funnel. of water. The solution is cooled to a temperature of 0 to 10 ° C. A solution of 0.089 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol in 20 ml of tetrahydrofuran is introduced into the dropping funnel and added dropwise to the stirred reaction flask while adding 0.30 mole chlorine through the gas inlet tube. The rate of addition is such that all the alcohol is added with the first 1.3 to 1.5 equivalent of chlorine (approximately 30 minutes) while maintaining the temperature below 10 ° C. The reaction mixture is heated to reflux and the tetrahydrofuran is distilled off. When the reaction mixture reaches a temperature of about 105 ° C, a condenser is added and the reflux is continued for about 2 hours. Then the reaction mixture is filtered hot, cooled, the pH is adjusted to 2.2 and the reaction mixture is cooled to 5 ° C. Crystallization and filtration provide 3.43 of crude 3-hydroxy-2-methyl-) '.- pyro-ne (maltol). The aqueous filtrate is extracted with chloroform and a second crop of 2.58 g of maltol is obtained.
La distaillation des solides réunis et la recristallisation dans le méthanol donnent 5,5 g (49%) de maltol pur blanc, p.f. 159,5°-160,5°C. Distaillation of the combined solids and recrystallization from methanol gives 5.5 g (49%) of pure white maltol, m.p. 159.5 ° -160.5 ° C.
Exemple 2 Example 2
On répète le mode opératoire de l'exemple 1 dans des conditions variables comme indiqué dans le tableau 1, avec des alcools furfuryliques de formule The procedure of Example 1 is repeated under variable conditions as indicated in Table 1, with furfuryl alcohols of formula
OH OH
R R
Tableau 1 Table 1
Procédé en une étape utilisant le chlore comme oxydant One-step process using chlorine as an oxidant
R R
Cosolvant Cosolvent
Temp. C'C) d'oxydation Temp. C'C) oxidation
Temp. (°C) d'hydrolyse Temp. (° C) hydrolysis
Rendement Yield
% %
CH3 CH3
méthanol methanol
10 10
100 100
45 45
CH3 CH3
méthanol methanol
5 5
110 110
56 56
CH3 CH3
méthanol methanol
-5 -5
104 104
60 60
CH3 CH3
méthanol methanol
-10 -10
104 104
77 77
CHs méthanol Methanol CHs
-20 -20
106 106
62-67 62-67
CH3 CH3
THF THF
10 10
105 105
49 49
CH3 CH3
acétone acetone
-5 -5
110 110
36 36
CH3 CH3
CTfaCN CTfaCN
-5 -5
110 110
29 29
CH3 CH3
Et OAc And OAc
0 0
110 110
26 26
CH3 CH3
aucun no
10 10
110 110
17-30 17-30
CH3 CH3
benzène benzene
10 10
110 110
26 26
CH3 CH3
méthyl isobutyl methyl isobutyl
cétone ketone
5 5
110 110
44 44
CH3 CH3
alcool alcohol
isopropylique isopropyl
0 0
110 110
49 49
CH2CH3 CH2CH3
méthanol methanol
5 5
110 110
49 49
CH2CH3 CH2CH3
méthanol methanol
-10 -10
110 110
58 58
CH2CH3 CH2CH3
THF THF
10 10
110 110
47 47
H H
méthanol methanol
-10 -10
110 110
57 57
CH3 CH3
méthanol methanol
-30 -30
110 110
50 50
THF EtOAc THF EtOAc
= tétrahydrofuranne = acétate d'éthyle = tetrahydrofuran = ethyl acetate
Exemple 3 Example 3
On répète le procédé de l'exemple 2 avec des résultats comparables utilisant chacun les co-solvants suivants: The process of Example 2 is repeated with comparable results, each using the following co-solvents:
éthanol n-propanol isobutanol n-butanol t-butanol dioxanne ethanol n-propanol isobutanol n-butanol t-butanol dioxane
éther éthylique ethyl ether
éther isopropylique diméthoxyéthane isopropyl dimethoxyethane ether
2-méthoxyéthanol 2-methoxyethanol
2-éthoxyéthanol 2-ethoxyethanol
éthylèneglycol ethylene glycol
Exemple 4 Example 4
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un barreau d'agitation, d'un tube d'entrée de gaz et d'une ampoule à brome, on ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne, 50 ml d'eau et 0,20 mole de bromure de sodium. On refroidit la solution à une température de 0 à 20°C. On introduit dans l'ampoule à brome une solution de 0,18 mole de l-(2-furyI)-l- 20 ml of tetrahydrofuran, 50 ml of water and 0 are added to a round-bottomed flask with three tubes fitted with a stir bar, a gas inlet tube and a dropping funnel 20 moles of sodium bromide. The solution is cooled to a temperature of 0 to 20 ° C. A 0.18 mol solution of l- (2-furyI) -l- is introduced into the dropping funnel.
4 4
s s
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
625 235 625,235
éthanol dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à goutte au ballon de réaction rapidement agité pendant que l'on ajoute par le tube d'entrée de gaz 0,40 mole de chlore gazeux. La vitesse de l'addition de l'alcool est telle que l'on maintient une couleur jaune orange. On maintient la température en dessous de 20°C avec un refroidissement par bain de glace. Après avoir ajouté au ballon de réaction l'alcool et le chlore, on élève la température à reflux pour distiller le tétrahydrofuranne. On utilise le mode opératoire d'isolement de l'exemple 1 et l'on obtient 12,47 g de maltol pur (rendement de 55%). ethanol in 20 ml of tetrahydrofuran and the solution is added dropwise to the rapidly stirred reaction flask while 0.40 mole of chlorine gas is added via the gas inlet tube. The rate of addition of the alcohol is such that an orange yellow color is maintained. The temperature is maintained below 20 ° C. with cooling in an ice bath. After adding the alcohol and chlorine to the reaction flask, the temperature at reflux is raised to distill the tetrahydrofuran. The isolation procedure of Example 1 is used and 12.47 g of pure maltol are obtained (55% yield).
On obtient pratiquement les mêmes résultats en remplaçant le bromure de sodium par le bromure de potassium. Virtually the same results are obtained by replacing sodium bromide with potassium bromide.
Exemple 5 Example 5
On répète le mode opératoire de l'exemple 4 dans diverses conditions données dans le tableau 2, avec les alcools furfuryliques de formule: The procedure of Example 4 is repeated under various conditions given in Table 2, with the furfuryl alcohols of formula:
R R
Tableau 2 Table 2
Procédé en un seul pot utilisant du BrCl comme oxydant, formé in situ par addition de chlore à NaBr. A single pot process using BrCl as an oxidant, formed in situ by the addition of chlorine to NaBr.
R R
Cosolvant Cosolvent
Temp. (°C) d'oxydation Temp. (° C) oxidation
Temp. (°C) d'hydrolyse Temp. (° C) hydrolysis
Rendement Yield
% %
CH3 CH3
THF THF
20 20
104 104
55 55
CH3 CH3
THF THF
27 27
110 110
54 54
CH3 CH3
THF THF
15 15
110 110
52 52
CHs CHs
éther iso iso ether
propylique propyl
25 25
110 110
46 46
CH3 CH3
éther éthylique ethyl ether
20 20
110 110
43 43
CH3 CH3
acétone acetone
15 15
105 105
47 47
CHs CHs
CHsOH CHsOH
15 15
110 110
32 32
CH2CH3 CH2CH3
THF THF
16 16
113 113
47 47
H H
THF THF
20 20
109 109
48 48
THF = tétrahydrofuranne THF = tetrahydrofuran
Exemple 6 Example 6
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures, équipé d'un barreau d'agitation magnétique, d'un tube d'entrée de gaz, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on ajoute 50 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'eau. Puis on refroidit cette solution à 0°C et l'on ajoute lentement au ballon de réaction 0,10 mole de chlore tout en ajoutant goutte à goutte 0,09 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol. On ne laisse pas la température du mélange réactionnel dépasser 10°C. Puis on ajoute 0,10 mole de brome et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux. En suivant le mode opératoire s'isolement de l'exemple 1, on obtient 5,7 g de maltol. In a round bottom flask with three tubes, equipped with a magnetic stir bar, a gas inlet tube, a thermometer and a dropping funnel, 50 ml of tetrahydrofuran and 50 are added. ml of water. Then this solution is cooled to 0 ° C and slowly added to the reaction flask 0.10 mole of chlorine while adding dropwise 0.09 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol. The temperature of the reaction mixture is not allowed to exceed 10 ° C. Then 0.10 mole of bromine is added and the reaction mixture is heated to reflux. By following the isolation procedure of Example 1, 5.7 g of maltol are obtained.
Exemple 7 Example 7
A un ballon à fond rond à quatre tubulures équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et de deux ampoules à brome, on ajoute 50 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'eau et on refroidit la solution à 10°C. A cette solution bien agitée, on ajoute simultanément par les deux ampoules à brome 0,20 mole de brome et 0,09 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol. On maintient la température du mélange à 15°C pendant toute la double addition. Puis on chauffe le mélange réactionnel à 75°C pendant 10 heures. On isole le maltol par le mode opératoire de l'exemple 1 (rendement de 53%). To a round bottom flask with four tubes fitted with a thermometer, a condenser and two dropping funnels, 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water are added and the solution is cooled to 10 ° C. To this well-stirred solution is added simultaneously by the two dropping funnels 0.20 mole of bromine and 0.09 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol. The temperature of the mixture is maintained at 15 ° C throughout the double addition. Then the reaction mixture is heated at 75 ° C for 10 hours. The maltol is isolated by the procedure of Example 1 (yield 53%).
Exemple 8 Example 8
On répète le procédé de l'exemple 7 dans les diverses conditions représentées dans le tableau 3, avec des alcools furfuryliques de formule The process of Example 7 is repeated under the various conditions shown in Table 3, with furfuryl alcohols of formula
.OH .OH
R R
Tableau 3 Table 3
R R
Cosolvant Cosolvent
Temp. (°C) d'oxydation Temp. (° C) oxidation
Temp. (°C) d'hydrolyse Temp. (° C) hydrolysis
Rendement Yield
% %
CH3 CH3
THF THF
15 15
75 75
53 53
CH3 CH3
CH3OH CH3OH
5 5
105 105
47 47
CHS CHS
aucun no
15 15
100 100
30 30
CH2CH3 CH2CH3
THF THF
25 25
105 105
47 47
H H
THF THF
15 15
100 100
45 45
CHs CHs
THF THF
50 50
100 100
20 20
Exemple 9 Example 9
On prépare une solution 2,8 M d'hypochlorite de sodium en faisant passer 42,6 g de chlore gazeux dans une solution de 48 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau à 0°C. On prépare dans un ballon à trois tubulures une solution de 0,05 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml d'eau et on la refroidit à 5°C. Tout en maintenant un pH de 1,0 à 0,8 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, on ajoute goutte à goutte 21,7 ml de la solution d'hypochlorite au ballon de réaction en environ 33 minutes tout en maintenant la température en dessous de 5°C. Puis on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange réactionnel que l'on chauffe ensuite pour chasser le tétrahydrofuranne par distillation. On poursuit le chauffage pendant une heure supplémentaire. On isole le maltol comme décrit dans l'exemple 1. A 2.8 M solution of sodium hypochlorite is prepared by passing 42.6 g of chlorine gas into a solution of 48 g of sodium hydroxide in 150 ml of water at 0 ° C. A solution of 0.05 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol in 15 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of water is prepared in a three-necked flask and cooled to 5 ° C. While maintaining a pH of 1.0 to 0.8 with 6N hydrochloric acid, 21.7 ml of the hypochlorite solution is added dropwise to the reaction flask in about 33 minutes while maintaining the temperature below 5 ° C. Then 15 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the reaction mixture which is then heated to remove the tetrahydrofuran by distillation. Heating is continued for an additional hour. The maltol is isolated as described in Example 1.
On obtient pratiquement les mêmes résultats quand on utilise l'hypobromite de sodium à la place de l'hypochlorite de sodium. Virtually the same results are obtained when sodium hypobromite is used in place of sodium hypochlorite.
Exemple 10 Example 10
A une solution de 0,05 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol, dans 15 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml d'eau à 0°C, on ajoute 21,7 ml d'une solution 2,8 M d'hypochlorite de sodium. On ajoute 0,05 mole de chlore au ballon de réaction par un tube d'entrée de gaz tout en maintenant la température en dessous de 5°C. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel et l'on chasse le tétrahydrofuranne par distillation. On poursuit le chauffauge pendant une heure supplémentaire. On refroidit le mélange réactionnel et l'on isole le maltol par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. To a solution of 0.05 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol, in 15 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of water at 0 ° C, is added 21.7 ml of a solution 2.8 M sodium hypochlorite. 0.05 mole of chlorine is added to the reaction flask through a gas inlet tube while maintaining the temperature below 5 ° C. Then the reaction mixture is heated to reflux and the tetrahydrofuran is distilled off. The heating is continued for an additional hour. The reaction mixture is cooled and the maltol is isolated by the procedure described in Example 1.
Exemple 11 Example 11
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures, on introduit une solution de 50 ml d'eau et de 20 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0°C. On introduit dans une ampoule à brome une solution de 0,89 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 25 ml de tétrahydrofuranne et l'on ajoute cette solution goutte à goutte au ballon de réaction tout en ajoutant 0,30 mole de chlorure de brome par un tube d'entrée de gaz. La vitesse d'addition est telle que tout l'alcool furfurylique est ajouté pendant les 1,3 à 1,5 premiers équivalents de BrCl, tout en maintenant la température en dessous de 30°C. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et on chasse le tétrahydrofuranne par distillation. Quand la température atteint 1050 C, on fixe un réfrigérant et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on isole le maltol par le mode opératoire de l'exemple 1. In a round bottom flask with three tubes, a solution of 50 ml of water and 20 ml of tetrahydrofuran is introduced and the solution is cooled to 0 ° C. A solution of 0.89 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol in 25 ml of tetrahydrofuran is introduced into a dropping funnel and this solution is added dropwise to the reaction flask while adding 0, 30 moles of bromine chloride through a gas inlet tube. The rate of addition is such that all of the furfuryl alcohol is added during the first 1.3 to 1.5 equivalents of BrCl, while maintaining the temperature below 30 ° C. The reaction mixture is heated to reflux and the tetrahydrofuran is distilled off. When the temperature reaches 1050 ° C., a refrigerant is fixed and the reaction mixture is heated to reflux for approximately 2 hours. The reaction mixture is cooled and the maltol is isolated by the procedure of Example 1.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
625235 625235
6 6
Exemple 12 Example 12
Dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un barreau magnétique, d'un thermomètre et de deux ampoules à brome, on introduit 25 ml de tétrahydrofuranne et 50 ml d'eau. A cette solution, on ajoute 0,89 mole de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 25 ml de tétrahydrofuranne tout en ajoutant goutte à goutte 0,16 mole de brome en maintenant la température en dessous de 15°C. Une fois les additions terminées, on ajoute 0,10 mole de chlore par un tube d'entrée de gaz et on chauffe le mélange réactionnel à reflux. On isole le maltol de la solution refroidie par le mode opératoire de l'exemple 1. 25 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of water are introduced into a round-bottomed flask with three tubes fitted with a magnetic bar, a thermometer and two dropping funnels. To this solution, 0.89 mole of 1- (2-furyl) -l-ethanol is added to 25 ml of tetrahydrofuran while adding 0.16 mole of bromine dropwise while maintaining the temperature below 15 ° C. After the additions are completed, 0.10 mole of chlorine is added through a gas inlet tube and the reaction mixture is heated to reflux. The maltol is isolated from the cooled solution by the procedure of Example 1.
Exemple 13 6-méthyl-2-éthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one Dans un ballon à fond rond à trois tubulures, on place 38 ml d'eau et 28 ml de méthanol. On refroidit la solution à -15°C et l'on ajoute simultanément 0,166 mole de 5-méthyl-2-(2-hydroxy-propyl)furanne (J. Org. Chem., 26,1673,1960) et 0,416 mole de chlore. Pendant l'addition, on maintient la température entre -16 et -8°C. Une fois l'addition terminée, on chauffe la solution à 80°C et on la chauffe à reflux pendant environ 3 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajuste le pH à 2,1 et on extrait le mélange avec du chloroforme (3 X100 ml). On lave les couches organiques réunies avec de l'eau, une saumure et on les sèche sur sulfate de magnésium. On filtre la solution organique et on l'évaporé, ce qui donne un solide foncé épais. On recristallise le solide deux fois dans du méthanol, ce qui donne 8,06 g de solide blanc (rendement de 30%). La sublimation fournit le produit pur, p.f. 157-159°C. Example 13 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one 38 ml of water and 28 ml of methanol are placed in a round-bottomed flask with three tubes. The solution is cooled to -15 ° C. and 0.166 mole of 5-methyl-2- (2-hydroxy-propyl) furan (J. Org. Chem., 26,1673,1960) and 0.416 mole of chlorine. During the addition, the temperature is maintained between -16 and -8 ° C. When the addition is complete, the solution is heated to 80 ° C and heated to reflux for about 3 hours. After cooling to room temperature, the pH is adjusted to 2.1 and the mixture is extracted with chloroform (3 × 100 ml). The combined organic layers are washed with water, brine and dried over magnesium sulfate. The organic solution is filtered and evaporated to give a thick dark solid. The solid is recrystallized twice from methanol, which gives 8.06 g of white solid (yield 30%). Sublimation provides the pure product, m.p. 157-159 ° C.
Analyse pour CsHio03: Analysis for CsHio03:
C VS
H H
Calculée: Calculated:
62,33 62.33
6,54 6.54
Trouvée: Found:
62,05 62.05
6,44 6.44
RMN (CDCb, ô); 6-CHs, 2,33 (3H, s); 2-CHa, 1,30 (3H, t); 2-CHz-, 2,75 (2H, quartet), 5H, 6,23 (1H, s). NMR (CDCb, ô); 6-CHs, 2.33 (3H, s); 2-CHa, 1.30 (3H, t); 2-CHz-, 2.75 (2H, quartet), 5H, 6.23 (1H, s).
Exemple 14 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one Dans un ballon à fond rond à trois tubulures, on place 28 ml d'eau et 32 ml de méthanol et l'on refroidit le mélange à io — 15°C. On traite la solution par 0,167 mole de 5-méthyl-2-(a-hydroxy-éthyl)furanne (J. org. Chem., 26, 1673,1960) et simultanément 0,416 mole de chlore. On maintient la température à une valeur de -15 à -10°C pendant l'addition. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température îs ambiante en 30 minutes puis on le chauffe à reflux pendant 3 heures. On ajuste le pH de la solution refroidie à 2,1 et on extrait la solution avec du chloroforme (3 X100 ml). On réunit les extraits chloroformiques, on les lave à l'eau et avec une saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et 20 on les évapore. On Chromatographie le résidu, une huile foncée, sur gel de silice, en développant avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On isole le produit par évaporation et on le recristallise dans le méthanol sous forme d'un solide jaune brun (rendement 25 %). Une 25 sublimation fournit des cristaux blancs, p.f. 161-163°C. Example 14 2,6-dimethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one In a round bottom flask with three tubes, 28 ml of water and 32 ml of methanol are placed and the mixture is cooled to 10%. - 15 ° C. The solution is treated with 0.167 mole of 5-methyl-2- (a-hydroxy-ethyl) furan (J. org. Chem., 26, 1673.1960) and simultaneously 0.416 mole of chlorine. The temperature is maintained at a value of -15 to -10 ° C during the addition. The mixture is allowed to warm to room temperature in 30 minutes and then heated to reflux for 3 hours. The pH of the cooled solution is adjusted to 2.1 and the solution is extracted with chloroform (3 X 100 ml). The chloroform extracts are combined, washed with water and with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue, a dark oil, is chromatographed on silica gel, developing with a 95/5 mixture of methylene chloride and ethyl acetate. The product is isolated by evaporation and recrystallized from methanol in the form of a yellow-brown solid (yield 25%). Sublimation provides white crystals, m.p. 161-163 ° C.
Analyse pour C7H8O2: Analysis for C7H8O2:
C H C H
Calculée: 59,99 5,75 Trouvée: 59,83 5,82 Calculated: 59.99 5.75 Found: 59.83 5.82
RMN (CDCb, ô); 6-CH3,2,33 (3H, s); 2-CHa, 2,26 (3H, s); 5-H, 6,10 (1H, s). NMR (CDCb, ô); 6-CH3,2.33 (3H, s); 2-CHa, 2.26 (3H, s); 5-H, 6.10 (1H, s).
B B
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