CH611619A5

CH611619A5 - Process for the preparation of a novel piperidine derivative

Info

Publication number: CH611619A5
Application number: CH928878A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Schenker; Raymond Dr Bernasconi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-11-26
Filing date: 1975-11-26
Publication date: 1979-06-15

Abstract

The novel 4-(7-bromo-5-methoxybenzofuran-2-yl)piperidine of the formula I <IMAGE> is prepared by hydrogenation of the corresponding 1,2,3,6-tetrahydropyridine compound. The compound of the formula I can be converted into its acid addition salts. These novel substances have pharmacological properties characteristic of antidepressants; the selective, reversible inhibition of the A form of monoamine oxidase is particularly to be emphasized.

Description

  

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



      PATENTANSPRÜCHE   
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Piperidinderivates der Forml I
EMI1.1     
 und seiner Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 katalytisch hydriert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platindioxid-Katalysators durchführt.



   In der Deutschen Offenlegungsschrift Nr.   2408    476 sind neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel   Ia   
EMI1.3     
 und deren Säureadditionssalze beschrieben. In der obigen Formel können die Variabeln verschiedene, definierte Bedeutungen haben. So kann R1 u. a. Wasserstoff oder Methyl, R2 und R5 je Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen,   Rs    und R4 u. a. Wasserstoff, eine niedereAlkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen und   Rs    überdies u. a. auch eine Cycloalkylgruppe bedeuten, während X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.

  Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften, die für Antidepressiva charakteristisch sind, insbesondere hemmen sie an der Ratte die A-Form der Monoaminoxidase, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen und antagonisieren die   Wirkung    von Tetrabenazin.



   Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung einer von der obigen allgemeinen Formel Ia umfassten, aber in der genannten Offenlegungsschrift nicht beschriebenen Verbindung, die sich gegenüber den dort beschriebenen Verbindungen insbesondere durch eine besonders starke Monoaminoxidase-hemmende Wirkung auszeichnet.



  Die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung ist das 4   (7Brom-S-methoxy-2-benzofuranyl)-pipen.din    der Formel I
EMI1.4     

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindung der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.



   Die Verbindung der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hemmen, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen ab 1,0 mg/kg.

  Nach Verabreichung von je 100 mg/kg Testsubstanz an Ratten per os, Töten der Tiere nach 2 Stunden, Herstellen von Hirnhomogenisaten und Leberhomogenisaten und Bestimmen der durch diese bewirkten, aber gehemmten Oxidation von isotopisch markiertem Serotonin als Substrat der A-Form der Monoaminoxidase in   o/o    der durch entsprechende Organhomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten, nicht gehemmten Oxidation des gleichen Substrats wurden für das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I Werte von je   2  /0    (Hirn- bzw.

  Leberhomogenisat) gefunden, während durch das Hydrochlorid der in bezug auf Monoaminoxidase-Hemmung wirksamsten der in der obengenannten Offenlegungsschrift beschriebenen Verbindungen, des 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidins, bei gleicher Dosierung eine weniger starke Verminderung der Oxidation des gleichen Substrats auf 9   O/o    bzw. 12    /o    bewirkt wurde.



   Die neue Verbindung der Formel I zeigt auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger ausgeprägte Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen von 10 is 100 mg/kg und hemmt auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisiert sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.



   Das neue Piperidinderivat der Formel I und seine Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel II
EMI1.5     
 katalytisch hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.



   Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel II kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 1000 C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.



   Der Ausgangsstoff für das obengenannte Verfahren lässt  sich in zwei Stufen aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin herstellen. Letztere Verbindung kann ihrerseits beispielsweise hergestellt werden, indem man   3-Brom-5-    methoxysalicylaldehyd mit einem   4-(Halogenmethyl) -pyridin,    insbesondere   4- (Chlormethyl) -    oder 4-(Brommethyl)-pyridin, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Kaliumcarbonat, sowie gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumjodid unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid umsetzt, wobei zusätzlich zur   Ätherbildung    zum intermediären 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-3-brom-5-methoxybenzaldehyd auch unter Wasseraustritt die Bildung des Benzofuranringes erfolgt.



   Aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin erhält man in an sich bekannter Weise durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern des Methanols, z. B. mit Halogenwasserstoffsäureestern wie dem Bromid oder Jodid, die entsprechenden N-Methyl-pyridiniumverbindungen. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Äthylmethylketon,   Athyl-    acetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 1000 durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man aus den vorgenannten Pyridiniumverbindungen durch partielle Reduktion, vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium, wobei man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Pyridiniumverbindung in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wässrige Lösung von Natriumhydrid zufügt und das Reak   tionsgemisch    anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 600 Celsius, vorzugsweise Raumtemperatur bis 350 C, eingehalten wird.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton,   Äthylmethylketon,    Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.



   Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen können in üblicher Weise hergestellt werden und enthalten vorzugsweise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 970   ml    Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid-Katalysator und 13,1 g wässriger 480/oiger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 250 und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100   o/o    der theoretisch benötigten Wasserstoffmenge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und wässriger 2-n-Ammoniaklösung verteilt, die Äthylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert.

  Die bei   180-2000    und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in   Äthylmethylketon    bereitete Hydrochlorid schmilzt bei   231-2340.   



   Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 75,5 g (0,327 Mol) 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumjodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 1500 unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 500 gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filterrückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 1000 erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 800 von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chromatographiert.



  Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4   (7-Brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl) -pyridin,    das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei   1.49-1520    schmilzt.



   b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml   Äthylmethylketon    gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 500 gerührt.



  Hierauf wird die Lösung auf   -      60    abgekühlt und das ausgeschiedene Salz   abgenutscht.    Das Filtergut wird mit Äther Petroläther nachgewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridiniumjodid schmilzt bei   260-2650    und kann direkt weiterverarbeitet werden.



   c) Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom-5methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt.

 

  Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das   4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-1,2,3,6-    tetrahydropyridin vom   Smp. 73-770    erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in   Äther-Tetrahydrofuran    bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei   247-2500.    



  
 

** WARNING ** Beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 



      PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of a new piperidine derivative of the formula I
EMI1.1
 and its addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that the compound of the general formula II
EMI1.2
 catalytically hydrogenated, and if desired, the compound of formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.



   2. The method according to claim 1, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a platinum dioxide catalyst.



   In German Offenlegungsschrift No. 2408 476 there are new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula Ia
EMI1.3
 and their acid addition salts. In the above formula, the variables can have different, defined meanings. So R1 u. a. Hydrogen or methyl, R2 and R5 each hydrogen or lower alkyl groups, Rs and R4 and the like. a. Hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or halogen and Rs also u. a. also represent a cycloalkyl group, while X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond.

  These compounds have pharmacological properties that are characteristic of antidepressants, in particular they inhibit the A-form of monoamine oxidase in rats, the uptake of noradrenaline into the heart and the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes and antagonize the action of tetrabenazine.



   The present invention relates to a process for the preparation of a compound encompassed by the above general formula Ia but not described in the laid-open specification mentioned, which compound is distinguished from the compounds described there in particular by a particularly strong monoamine oxidase-inhibiting effect.



  The new compound which can be prepared according to the invention is 4 (7-bromo-S-methoxy-2-benzofuranyl) -pipen.din of the formula I.
EMI1.4

The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compound of the formula I with inorganic and organic acids.



   As can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, the compound of the formula I and its addition salts with inorganic and organic acids inhibit monoamine oxidase, in particular selectively and reversibly its A-form, after oral or subcutaneous administration in rats and other test animals of doses from 1.0 mg / kg.

  After administration of 100 mg / kg of test substance per os to rats, killing the animals after 2 hours, producing brain and liver homogenates and determining the, but inhibited, oxidation of isotopically labeled serotonin as a substrate of the A-form of monoamine oxidase in o / o the uninhibited oxidation of the same substrate caused by corresponding organ homogenates from untreated rats, values of 2/0 (brain resp.

  Liver homogenate), while the hydrochloride of the compounds described in the above-mentioned laid-open specification, 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine, which is most effective in terms of monoamine oxidase inhibition, results in a less pronounced reduction in the oxidation of the same at the same dose Substrate was effected to 9 O / o and 12 / o, respectively.



   The new compound of the formula I also shows a less pronounced inhibition of the uptake of norepinephrine into the heart of the rat when administered orally or subcutaneously in doses of 10 to 100 mg / kg, compared to the very strong MAO-A inhibition, and also inhibits the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. Furthermore, when administered intraperitoneally to rats in doses of 2 to 40 mg / kg, it antagonizes the hypothermic effect of reserpine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.



   The new piperidine derivative of the formula I and its acid addition salts are prepared according to the invention by adding the compound of the formula II in a manner known per se
EMI1.5
 catalytically hydrogenated and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.



   The catalytic hydrogenation of the compound of the formula II can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvents such as methanol, ethanol or dioxane and optionally with the addition of hydrobromic acid, at room temperature and normal pressure or at moderately elevated temperatures of up to about 1000 ° C. and elevated pressures of up to about 100 bar.



   The starting material for the above-mentioned process can be produced in two stages from 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine. The latter compound can in turn be prepared, for example, by 3-bromo-5-methoxysalicylaldehyde with a 4- (halomethyl) pyridine, in particular 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridine, in the presence of an acid-binding agent, such as z. B. potassium carbonate, and optionally sodium or potassium iodide reacts with heating in an organic solvent such as dimethylformamide, in addition to ether formation for the intermediate 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -3-bromo-5-methoxybenzaldehyde, the formation also occurs with water of the benzofuran ring takes place.



   The 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine is obtained in a manner known per se by quaternizing with reactive esters of methanol, e.g. B. with hydrohalic acid esters such as bromide or iodide, the corresponding N-methyl-pyridinium compounds. The quaternization can be carried out in a customary manner in an inert organic solvent, e.g. B. in methanol, ethyl methyl ketone, ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures of up to approx.



   The starting materials of the general formula II are obtained from the aforementioned pyridinium compounds by partial reduction, preferably with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example the solution of the pyridinium compound in an organic, water-miscible solvent, e.g. B. in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water, gradually adding an aqueous solution of sodium hydride and the reaction mixture can then continue to react for some time, with a reaction temperature between about 5 and 600 Celsius, preferably room temperature to 350 C. is adhered to.



   The compound of the formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into its addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. ethyl acetate, methanol, ether, acetone, ethyl methyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.



   For salt formation with the compound of formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, 2-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid can be used and.



   The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the free bases range between 0.01 mg / kg and 1.0 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, can be produced in the usual way and preferably contain 0.5 to 10 mg of an active ingredient according to the invention.



   The following example explains in more detail the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example
25.1 g (0.078 mol) 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 970 ml of methanol and in the presence of 1.2 g Platinum dioxide catalyst and 13.1 g of aqueous 480% hydrobromic acid are hydrogenated at a temperature between 20 and 250 and under normal pressure until about 100% of the theoretically required amount of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is partitioned between ethyl acetate and aqueous 2N ammonia solution, the ethyl acetate phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum (Kurzweg).

  The fraction passing over at 180-2000 and 0.1 torr is 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-piperidine. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl methyl ketone melts at 231-2340.



   The starting material can be prepared in the following manner: a) 75.5 g (0.327 mol) 3-bromo-5-methoxysalicylaldehyde, 53.6 g (0.327 mol) 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 194 g potassium carbonate and 15 g of potassium iodide are heated in 320 ml of dimethylformamide under nitrogen for 20 hours at 1500 with stirring. The reaction mixture is then cooled to approx. 500 and suction filtered at this temperature. The filter residue is heated to 1000 with 200 ml of dimethylformamide and suction filtered, and the new filter residue is washed with dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated in vacuo, the residue is then freed from volatile constituents by heating to 800 in a high vacuum for 2 hours. The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 800 g of aluminum oxide (activity II, neutral).



  The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 4 (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine, which melts at 1.49-1520 after recrystallization from ethyl acetate.



   b) 23.4 g (0.767 mol) of 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 470 ml of ethyl methyl ketone and stirred with 11.5 ml of methyl iodide at about 500 for 15 hours.



  The solution is then cooled to -60 and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with ether petroleum ether. The 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-pyridinium iodide thus obtained melts at 260-2650 and can be further processed directly.



   c) To a solution of 31.2 g (0.07 mol) of 4- (7-bromo-5methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-pyridinium iodide in 200 ml of methanol, a solution of 10 is added with stirring and external cooling , 7 g of sodium borohydride in 60 ml of water are added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 350.

 

  The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The residue is crystallized from methanol-water, giving 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine with a melting point of 73-770. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ether-tetrahydrofuran melts after recrystallization from ethanol at 247-2500.

Claims

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a new piperidine derivative of the formula I EMI1.1 and its addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that the compound of the general formula II EMI1.2 catalytically hydrogenated, and if desired, the compound of formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.

2. The method according to claim 1, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a platinum dioxide catalyst.

In German Offenlegungsschrift No. 2408 476 there are new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula Ia EMI1.3 and their acid addition salts. In the above formula, the variables can have different, defined meanings. So R1 u. a. Hydrogen or methyl, R2 and R5 each hydrogen or lower alkyl groups, Rs and R4 and the like. a. Hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or halogen and Rs also u. a. also represent a cycloalkyl group, while X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond.

These compounds have pharmacological properties that are characteristic of antidepressants, in particular they inhibit the A-form of monoamine oxidase in rats, the uptake of noradrenaline into the heart and the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes and antagonize the action of tetrabenazine.

The present invention relates to a process for the preparation of a compound encompassed by the above general formula Ia but not described in the laid-open specification mentioned, which compound is distinguished from the compounds described there in particular by a particularly strong monoamine oxidase-inhibiting effect.

The new compound which can be prepared according to the invention is 4 (7-bromo-S-methoxy-2-benzofuranyl) -pipen.din of the formula I. EMI1.4 The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compound of the formula I with inorganic and organic acids.

As can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, the compound of the formula I and its addition salts with inorganic and organic acids inhibit monoamine oxidase, in particular selectively and reversibly its A-form, after oral or subcutaneous administration in rats and other test animals of doses from 1.0 mg / kg.

After administration of 100 mg / kg of test substance per os to rats, killing the animals after 2 hours, producing brain and liver homogenates and determining the, but inhibited, oxidation of isotopically labeled serotonin as a substrate of the A-form of monoamine oxidase in o / o the uninhibited oxidation of the same substrate caused by corresponding organ homogenates from untreated rats, values of 2/0 (brain resp.

Liver homogenate), while the hydrochloride of the compounds described in the above-mentioned laid-open specification, 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine, which is most effective in terms of monoamine oxidase inhibition, results in a less pronounced reduction in the oxidation of the same at the same dose Substrate was effected to 9 O / o and 12 / o, respectively.

The new compound of the formula I also shows a less pronounced inhibition of the uptake of norepinephrine into the heart of the rat when administered orally or subcutaneously in doses of 10 to 100 mg / kg, compared to the very strong MAO-A inhibition, and also inhibits the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. Furthermore, when administered intraperitoneally to rats in doses of 2 to 40 mg / kg, it antagonizes the hypothermic effect of reserpine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.

The new piperidine derivative of the formula I and its acid addition salts are prepared according to the invention by adding the compound of the formula II in a manner known per se EMI1.5 catalytically hydrogenated and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.

The catalytic hydrogenation of the compound of the formula II can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvents such as methanol, ethanol or dioxane and optionally with the addition of hydrobromic acid, at room temperature and normal pressure or at moderately elevated temperatures of up to about 1000 ° C. and elevated pressures of up to about 100 bar.

The starting material for the above process leaves ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.