CH619939A5

CH619939A5 -

Info

Publication number: CH619939A5
Application number: CH1559676A
Authority: CH
Inventors: John H Sellstedt; Charles J Guinosso; Albert J Begany; Dieter H Klaubert
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1976-03-23
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1980-10-31
Also published as: AU510030B2; FR2345438B1; FR2345438A1; FR2345149B1; GB1523527A; FR2345149A1; NL7609455A; AU1861776A; DE2641290A1; CA1086729A; JPS52116470A

Description

La présente invention est relative à un procédé de préparation 55 de dérivés de tétrazole-5-carboxamide. The present invention relates to a process for the preparation 55 of tetrazole-5-carboxamide derivatives.

La sensibilité immédiate atopique est la manifestation principale que l'on rencontre chez les animaux souffrant d'asthme bronchique, de pollinose saisonnière (par exemple le rhume des foins), de la rhinite allergique, d'urticaire, de conjonctivite allergique, d'aller-6o gies alimentaires et de réactions anaphylactoïdes. Les substances les plus fréquemment responsables des manifestations cliniques de sensibilité sont le pollen des plantes, les plumes, les poils et les pellicules des animaux, la poussière, le lait et le blé, que ces éléments soient inhalés ou ingérés. L'hypersensibilité atopique est constatée 65 chez l'homme, le chien et d'autres animaux. Son apparition est exceptionnelle chez les animaux inférieurs. Immediate atopic sensitivity is the main manifestation encountered in animals suffering from bronchial asthma, seasonal pollinosis (for example hay fever), allergic rhinitis, hives, allergic conjunctivitis, to go -6o food and anaphylactoid reactions. The substances most frequently responsible for clinical manifestations of sensitivity are plant pollen, animal feathers and dandruff, dust, milk and wheat, whether these are inhaled or ingested. Atopic hypersensitivity is found 65 in humans, dogs and other animals. Its appearance is exceptional in lower animals.

La présence d'anticorps associés aux réactions d'hypersensibilité atopique dans le sérum de l'hôte est établie par la sensibi- The presence of antibodies associated with atopic hypersensitivity reactions in the host's serum is established by the sensitivity

619 939 619,939

lisation passive de la peau d'un hôte récepteur normal, après injection dans la peau de ce dernier de sérum provenant d'un hôte sensibilisé, puis injection de l'antigène dans la même zone de peau 24 h plus tard, ce qui se traduit par une éruption locale. Cette réaction est souvent appelée réaction de Prausnitz-Kustner (P-K). passive reading of the skin of a normal receptor host, after injection into the skin of the latter of serum coming from a sensitized host, then injection of the antigen in the same area of skin 24 h later, which results by a local rash. This reaction is often called the Prausnitz-Kustner (P-K) reaction.

L'anticorps associé à l'hypersensibilité atopique présente des caractéristiques particulières puisqu'il ne précipite pas sous toutes ses formes avec son antigène, qu'il ne passe pas de la mère au fœtus par l'intermédiaire du placenta, qu'il a une affinité spéciale pour la peau, qu'il manque souvent de spécificité à l'égard d'un facteur antigène particulier, et qu'il est habituellement labile à environ 56° C après 2 h. The antibody associated with atopic hypersensitivity has particular characteristics since it does not precipitate in all its forms with its antigen, that it does not pass from the mother to the fetus via the placenta, that it has a special affinity for the skin, that it often lacks specificity with regard to a particular antigenic factor, and that it is usually labile at around 56 ° C after 2 h.

L'anticorps homocytotropique dont l'existence est décelée ou créée chez le rat est apparenté par sa fonction et sa réaction à l'immunoglobine E (réagine ou IgE) que l'on trouve chez l'homme. La corrélation entre l'anticorps homocytotropique chez le rat et l'immunoglobine E de l'homme a été établie en raison des effets communs obtenus au cours de réactions chimiques, de réactions immunologiques et de sensibilités aux médicaments sur les deux espèces fabriquant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. Chez le rat, l'anticorps homocytotropique est responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. The homocytotropic antibody whose existence is detected or created in the rat is related by its function and its reaction to the immunoglobin E (reactin or IgE) which is found in humans. The correlation between the homocytotropic antibody in rats and human immunoglobin E has been established due to the common effects obtained during chemical reactions, immunological reactions and drug sensitivities on the two species making these antibodies. In humans, reactin is the antibody responsible for immediate atopic hypersensitivity reactions. In rats, the homocytotropic antibody is responsible for immediate atopic hypersensitivity reactions.

En théorie, la réagine influence la membrane cellulaire d'un leucocyte par réaction avec un antigène, ce qui amorce dans le leucocyte une ou plusieurs réactions libérant finalement un médiateur, comme la bradykinine, la SRS-A (substance A à réaction lente), l'histamine et d'autres substances non identifiées. Le médiateur provoque une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, permettant une variation rapide du débit ou de l'exsudation du ou des médiateurs hors des cellules, ce qui se traduit par un symptôme d'attaque de l'allergie. Les divers procédés couramment utilisés pour soulager les symptômes des attaques d'allergie, dont aucun ne s'est montré tout à fait acceptable, consistent: 1) à éviter l'attaque par l'antigène, 2) à bloquer la production de l'anticorps au moyen d'un immunosuppresseur, 3) à bloquer l'action des médiateurs sur la cellule soumise à l'attaque, par administration d'agents antihistaminiques, d'anti-5-hydroxytryptamines (5-HT), ou d'agents anti-inflammatoires, ou 4) à stimuler la cellule soumise à l'attaque de manière qu'elle s'oppose à l'effet du médiateur par l'action d'agents bronchodilatateurs, tels que celui connu sous le nom d'Isuprel (marque déposée) ou une xanthine. In theory, reactin influences the cell membrane of a leukocyte by reaction with an antigen, which initiates in the leukocyte one or more reactions finally releasing a mediator, like bradykinin, SRS-A (substance A with slow reaction), histamine and other unidentified substances. The mediator causes a change in the permeability of the cell membrane, allowing a rapid variation in the flow or exudation of the mediator (s) out of the cells, which results in an attack symptom of the allergy. The various methods commonly used to relieve symptoms of allergy attacks, none of which have been found to be entirely acceptable, include: 1) avoiding attack by the antigen, 2) blocking the production of antibody by means of an immunosuppressant, 3) to block the action of mediators on the cell under attack, by administration of antihistamine agents, anti-5-hydroxytryptamines (5-HT), or agents anti-inflammatory drugs, or 4) stimulate the cell under attack so that it opposes the mediator effect through the action of bronchodilator agents, such as that known as Isuprel ( registered trademark) or a xanthine.

Un composé montrant une activité antiallergique par blocage de la ou des réactions dans les leucocytes, en empêchant de la sorte la production et le dégagement des médiateurs, est le chromo-glycate disodique (Intal, marque déposée). A compound showing antiallergic activity by blocking the reaction or reactions in leukocytes, thereby preventing the production and release of mediators, is the disodium chromo-glycate (Intal, registered trademark).

On prévoit, suivant l'invention, un nouveau procédé de préparation de dérivés de 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide, ce procédé comprenant la réaction d'une amine ANH2, dans laquelle A représente un radical aromatique ou hétérocyclique, avec un chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle protégé en 1, avec ensuite la suppression de la protection (par exemple par hydrogénolyse ou méthode similaire) et conversion éventuelle en un sel non toxique, acceptable en pharmacie. According to the invention, a new process for the preparation of 1H (or 2H) -tetrazole-5-carboxamide derivatives is provided, this process comprising the reaction of an amine ANH2, in which A represents an aromatic or heterocyclic radical, with a 1H-tetrazole-5-carbonyl chloride protected in 1, with then the removal of the protection (for example by hydrogenolysis or similar method) and possible conversion into a non-toxic salt, acceptable in pharmacies.

Plus particulièrement, on prévoit un procédé de préparation d'un groupe de nouveau composés antiallergiques répondant à la formule: More particularly, there is provided a process for preparing a group of new antiallergic compounds corresponding to the formula:

NHCO NHCO

dans laquelle: in which:

R1 représente —CN ou —CONH2; R1 represents —CN or —CONH2;

R2 est un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoxy inférieur ou: R2 is a lower alkoxy, a lower hydroxyalkoxy or:

-K -K

/ \ / \

R7 R7

R8 R8

ou: or:

R7 et R8 représentent, indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, ou io bien R7 et R8, lorsqu'on les considère en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique choisi parmi les radicaux aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur pipérazinyle, mor-pholino, thiomorpholino, et les analogues d'alcoyles inférieurs, 15 substitués sur le noyau, de ces groupes hétérocy cliques; R7 and R8 represent, independently of hydrogen, a lower alkyl or a cycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms, or io or R7 and R8, when considered together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic group selected from the aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, 4-lower alkyl piperazinyl, mor-pholino, thiomorpholino, and lower alkyl substituted analogs of these heterocy groups clicks;

R3 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle, ou un carboalcoxy inférieur. R3 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower polyhaloalkyl, lower alkyl carbonyl, or lower carboalkoxy.

L'invention englobe également la préparation des sels 20 acceptables en pharmacie des composés ci-dessus. The invention also encompasses the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.

Les composés préparés suivant la présente invention, dans la formule desquels R7 et R8 forment un reste hétérocyclique, de préférence hexagonal, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être illustrés par la formule suivante: The compounds prepared according to the present invention, in the formula of which R7 and R8 form a heterocyclic residue, preferably hexagonal, with the nitrogen atom to which they are attached, can be illustrated by the following formula:

25 , X 25, X

30 30

"C "VS

\ \

N- NOT-

■N ■ N

N NOT

R3 II R3 II

dans laquelle: in which:

R1 représente — CN ou — CONH2; R1 represents - CN or - CONH2;

40 R3 représente l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un polyhaloalcoyle inférieur, un alcoyl inférieur carbonyle ou un carboalcoxy inférieur; 40 R3 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower polyhaloalkyl, lower alkyl carbonyl or lower carboalkoxy;

R9 R9

45 X représente — CH2—, — O—, ou — N—, où R9 est un alcoyle inférieur, et 45 X represents - CH2—, - O—, or - N—, where R9 is lower alkyl, and

R4 représente l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, l'invention englobant également les sels acceptables en pharmacie de ces composés. R4 represents hydrogen or lower alkyl, the invention also encompasses the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

so Les dérivés de tétrazole-5-carboxamide N-substitués, préparés suivant l'invention, peuvent être sous l'une ou l'autre des formes tutomères 1H ou 2H. Dans la présente description et dans les revendications, le titulaire englobe aussi bien le tautomère 2H que le tautomère 1H, lorsqu'elle utilise la représentation structurale 55 du tautomère 1H et lorsqu'elle spécifie des dérivés 1H. La relation entre les tautomères est la suivante: N / A The N-substituted tetrazole-5-carboxamide derivatives prepared according to the invention can be in either of the 1H or 2H tutomeric forms. In the present description and in the claims, the holder includes both the 2H tautomer and the 1H tautomer, when it uses the structural representation 55 of the 1H tautomer and when it specifies 1H derivatives. The relationship between the tautomers is as follows:

ANH ANH

1H 1H

619939 619939

4 4

Le procédé impliqué dans la production des dérivés de 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide N-aromatiques et N-hétérocycliques peut comprendre: The process involved in the production of N-aromatic and N-heterocyclic 1H (or 2H) -tetrazole-5-carboxamide derivatives can include:

a) la réaction d'un ester d'acide oxamique N-protégé avec du PCI 5 en présence d'un accepteur d'acide pour obtenir l'imido- a) the reaction of an N-protected oxamic acid ester with PCI 5 in the presence of an acid acceptor to obtain imido-

CI THIS

chlorure de la formule RsO 2C—C=NHR5, dans laquelle R6 est un alcoyle inférieur et R5 est un groupe protecteur; chloride of the formula RsO 2C — C = NHR5, wherein R6 is lower alkyl and R5 is a protecting group;

b) la cyclisation de l'imidochlorure avec de l'acide hydrazoïque pour produire l'ester d'alcoyle inférieur de l-Rs-5-carboxy-lH-tétrazole; b) cyclizing the imidochloride with hydrazoic acid to produce the lower alkyl ester of 1-Rs-5-carboxy-1H-tetrazole;

c) la saponification de cet ester pour obtenir un sel de métal alcalin du tétrazole; c) saponification of this ester to obtain an alkali metal salt of tetrazole;

d) la conversion du sel de tétrazole en le 5-chlorocarbonyl-l-R5-lH-tétrazole par réaction avec un agent de chloration. d) conversion of the tetrazole salt to 5-chlorocarbonyl-1-R5-1H-tetrazole by reaction with a chlorinating agent.

Le procédé selon l'invention comprend: The method according to the invention comprises:

e) la réaction de ce 5-chlorocarbonyl-l-Rs-lH-tétrazole avec une amine de la formule ANH2 ; e) the reaction of this 5-chlorocarbonyl-1-Rs-1H-tetrazole with an amine of the formula ANH2;

f) la séparation du groupe 1-R5 du produit de la phase e) pour obtenir le 1H (ou 2H)-tétrazole-5-carboxamide N-substitué répondant la formule: f) separation of the group 1-R5 from the product of phase e) to obtain the 1H (or 2H) -tetrazole-5-carboxamide N-substituted corresponding to the formula:

ANHCO-C^^1 I ANHCO-C ^^ 1 I

X I X I

N N N N

H H

dans laquelle: in which:

A peut être membre du groupe comprenant les radicaux 2-thiazolyle, 2-pyridyle, 6-alcoyl inférieur-2-pyridyle, 3-cyano-2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyIe, a-naphtyle, ß-naphtyle, phényle, 2,6-dichlorophényle, et des restes de phényle substitués comportant un à trois substituants dans l'une quelconque des positions 2,3,4 et 5 du noyau de phényle, ces substituants étant choisis indépendamment dans le groupe comprenant les radicaux alcoyle inférieur, alcoyl inférieur sulfinyle, alcoxy inférieur, hydroxyalcoxy inférieur, 2-(alcoxy inférieur oxalyl-oxy)éthoxy, N-mono- et dialcoyl inférieur aminoalcoxy inférieur, halogène, sulfamyle, polyhaloalcoyle inférieur, carbamyle, N-alcoyl inférieur carbamyle, carboxy, alcoyl inférieur carbonyle, cyano, carboalcoxy inférieur, phénoxyalcoxy inférieur, alcoxy inférieur oxalamido, alcoxy inférieur oxalamidophénoxy, et R8 A can be a member of the group comprising the 2-thiazolyl, 2-pyridyl, 6-lower alkyl-2-pyridyl, 3-cyano-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyIe radicals a-naphthyl, ß-naphthyl, phenyl, 2,6-dichlorophenyl, and substituted phenyl radicals having one to three substituents in any of the 2,3,4 and 5 positions of the phenyl ring, these substituents being selected independently in the group comprising the lower alkyl, lower alkyl sulfinyl, lower alkoxy, lower hydroxyalkoxy, 2- (lower alkoxy oxalyl-oxy) ethoxy, N-mono- and lower dialkoyl lower aminoalkoxy, halogen, sulfamyl, lower polyhaloalkyl, carbamyl, N-lower alkyl carbamyl, carboxy, lower alkyl carbonyl, cyano, lower carboalkoxy, lower phenoxyalkoxy, lower alkoxy oxalamido, lower alkoxy oxalamidophenoxy, and R8

—, où R8 et R7 représentent, indépendamment de l'hydro-R7 -, where R8 and R7 represent, independently of hydro-R7

gène, un alcoyle inférieur ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien R8 et R7, considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe hétérocyclique choisi parmi les radicaux aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur pipérazinyle, morpholino, thio-morpholino non substitués ou substitués par des radicaux d'alcoyles inférieurs. gene, a lower alkyl or a cycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms, or else R8 and R7, considered together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic group chosen from the aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl radicals, piperidino, piperazinyl, 4-lower alkyl piperazinyl, morpholino, thio-morpholino unsubstituted or substituted by lower alkyl radicals.

Dans le paragraphe précédent, la définition de R8 ou de R7, en tant que groupe cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone, englobe le cyclopentyle et le cyclohexyle. Lorsque l'un ou l'autre des R8 et R7 est de l'hydrogène, une acylation indésirable du groupe amino-NHR7 peut être empêchée de façon traditionnelle en protégeant ce groupe par un groupe protecteur classique, tel que le groupe triméthylsilyle, que l'on peut séparer facilement à la fin de la réaction entre l'amine ANH2 et le chlorure de tétrazole-5-carbonyle. In the previous paragraph, the definition of R8 or R7, as a cycloalkyl group of 5 or 6 carbon atoms, includes cyclopentyl and cyclohexyl. When either of R8 and R7 is hydrogen, unwanted acylation of the amino-NHR7 group can be traditionally prevented by protecting this group with a conventional protecting group, such as the trimethylsilyl group, that the 'can be easily separated at the end of the reaction between the amine ANH2 and tetrazole-5-carbonyl chloride.

L'agent de chloration utilisé dans la phase d) du procédé peut être un agent traditionnel quelconque, utilisé dans la production d'un chlorure d'acide carboxylique, tel que du SOCl2, du PC1S, du PC13, du chlorure d'oxalyle, etc. The chlorinating agent used in phase d) of the process can be any conventional agent, used in the production of a carboxylic acid chloride, such as SOCl2, PC1S, PC13, oxalyl chloride, etc.

Le terme inférieur que l'on utilise dans la présente description en même temps que les mots alcoyle, alcoxy, etc., est en général destiné à désigner les radicaux hydrocarburés aliphatiques monovalents, comportant un à six atomes de carbone. Le terme halogène ou halo peut désigner le chlore, le brome, l'iode et le fluor. L'expression sels acceptables en pharmacie est destinée à englober les sels d'addition d'acide, ainsi que les sels de métaux alcalins ou d'amines de 1H- (ou 2H)-tétrazole. The lower term which is used in the present description at the same time as the words alkyl, alkoxy, etc., is generally intended to denote the monovalent aliphatic hydrocarbon radicals containing one to six carbon atoms. The term halogen or halo can refer to chlorine, bromine, iodine and fluorine. The expression pharmaceutically acceptable salts is intended to include the acid addition salts, as well as the alkali metal or amine salts of 1H- (or 2H) -tetrazole.

Des exemples d'acides avec lesquels on peut produire des sels non toxiques, acceptables en pharmacie, sont constitués par des acides organiques et minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, nitrique, p-toluènesulfonique, acétique, citrique, maléique, succi-nique, etc. Les sels de métaux alcalins ou d'amines des 1H- (ou 2H)-tétrazoles englobent par exemple les sels de sodium, de potassium, d'alcoyl inférieur amine, de dialcoyl inférieur amine, de trialcoyl inférieur amine, et d'analogues co-hydroxy correspondants (par exemple les sels de méthylamine, éthylamine, propylamine, diméthylamine, diéthylamine, dipropylamine, triméthylamine, triéthylamine, tripropylamine, di(hydroxyéthyl)amine, etc.), ainsi que les sels d'amines plus complexes que l'on utilise lors d'une administration dite dépôt, comme la N.N'-dibenzyléthylène-diamine, etc. De plus, l'intention de la titulaire est d'englober, dans la présente description, les deux formes tautomères du noyau de tétrazole non substitué, soit lorsqu'elle utilise une représentation structurale, soit lorsqu'elle désigne un composé en se référant à l'une ou l'autre des configurations de 1H- ou de 2H-tétrazole dans les produits finals. Examples of acids with which non-toxic pharmacy-acceptable salts can be produced are organic and inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, nitric, p-toluenesulfonic, acetic, citric acids. , maleic, succinic, etc. The alkali metal or amine salts of 1H- (or 2H) -tetrazoles include, for example, the sodium, potassium, lower alkyl amine, lower dialkyl amine, lower trialkyl amine, and co analogs. - corresponding hydroxy (for example the methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, di (hydroxyethyl) amine, etc.) salts, as well as the more complex amine salts which are used during a so-called depot administration, such as N.N'-dibenzylethylene-diamine, etc. Furthermore, the intention of the licensee is to include, in the present description, the two tautomeric forms of the unsubstituted tetrazole nucleus, either when it uses a structural representation, or when it designates a compound with reference to either of the 1H- or 2H-tetrazole configurations in the final products.

Le groupe protecteur -R5— qui peut être utilisé dans la préparation de l'intermédiaire formé par le chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle est choisi pour sa stabilité durant la réaction du chlorure d'alcoyl inférieur oximidoyle avec l'acide hydrazoïque, tout en présentant la propriété d'une séparation aisée après formation du produit de carboxamide. Des exemples de groupes protecteurs de ce genre sont: benzyle, 4-méthoxybenzyle, 2,4-di-méthoxybenzyle, 2,6-diméthoxybenzyIe, 2,4,6-triméthoxybenzyle, trichloroéthyle, etc. The protective group -R5— which can be used in the preparation of the intermediate formed by 1H-tetrazole-5-carbonyl chloride is chosen for its stability during the reaction of lower alkyl oximidoyl chloride with hydrazoic acid, while having the property of easy separation after formation of the carboxamide product. Examples of such protective groups are: benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-di-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, trichloroethyl, etc.

La préparation des esters d'alcoyles inférieurs d'acide lH-tétra-zole-5-carboxylique est tout à fait remarquable en soi. C'est ainsi que la titulaire a découvert que, de façon inattendue, un ester d'alcoyle inférieur N-protégé de chlorure d'oximidoyle peut réagir avec l'acide hydrazoïque pour donner l'ester d'alcoyle inférieur d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique, et que la combinaison du groupe protégeant N avec la présence d'un groupe fonctionnel d'ester d'alcoyle inférieur dans l'intermédiaire imidochlorure, coopère en général de manière à diriger l'attaque de l'acide hydrazoïque de la manière désirée sans gêne due à la fonction ester. The preparation of lower alkyl esters of 1H-tetra-zole-5-carboxylic acid is quite remarkable in itself. As a result, the licensee discovered that, unexpectedly, an N-protected lower alkyl ester of oximidoyl chloride can react with hydrazoic acid to give the lower alkyl ester of 1H- acid. tetrazole-5-carboxylic acid, and that the combination of the protecting group N with the presence of a functional group of lower alkyl ester in the intermediate imidochloride, generally cooperates so as to direct the attack of hydrazoic acid as desired without discomfort due to the ester function.

Sous ce rapport, la titulaire prévoit un procédé de production d'esters d'alcoyles inférieurs d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique, ce procédé comprenant d'ordinaire la réaction d'un ester d'alcoyle inférieur d'acide oxamique N-benzyloxamique, avec du PC1S, en présence d'un accepteur d'acide, pour donner l'intermédiaire correspondant constitué par le chlorure d'imidoyle, que l'on peut faire réagir avec l'acide hydrazoïque pour donner l'ester d'acide lH-tétrazole-5-carboxylique N-protégé désiré. In this connection, the licensee provides a process for the production of lower alkyl esters of 1H-tetrazole-5-carboxylic acid, this process usually comprising the reaction of a lower alkyl ester of oxamic acid N -benzyloxamic acid, with PC1S, in the presence of an acid acceptor, to give the corresponding intermediate constituted by imidoyl chloride, which can be reacted with hydrazoic acid to give the ester of desired N-protected 1H-tetrazole-5-carboxylic acid.

Dans la formation de l'ester d'acide lH-tétrazole-5-carboxy-lique au départ du dérivé précédent formé par l'imidochlorure, le réactif acide hydrazoïque peut être produit in situ, par exemple au départ d'un azoture de métal, de triméthylsilylazide ou d'azoture d'ammonium. Dans la présente description, l'expression acide hydrazoïque doit être interprétée comme englobant les azotures de métaux, le triméthylsilylazide et d'azoture d'ammonium. In the formation of the ester of 1H-tetrazole-5-carboxy-lique starting from the preceding derivative formed by imidochloride, the hydrazoic acid reagent can be produced in situ, for example starting from a metal azide , trimethylsilylazide or ammonium azide. In the present description, the expression hydrazoic acid should be interpreted to include metal azides, trimethylsilylazide and ammonium azide.

Les réactifs aminés ANH2 sont, d'une façon générale, des composés connus ou bien peuvent être aisément produits par des procédés connus. The amino reagents ANH2 are generally known compounds or can easily be produced by known methods.

Les exemples de diverses aminés que l'on énumère ci-après entrent facilement en réaction avec un chlorure de lH-tétrazole-5-carbonyle N-protégé pour donner les produits finals également énumérés ci-après. The examples of various amines listed below readily react with an N-protected 1H-tetrazole-5-carbonyl chloride to give the end products also listed below.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

619 939 619,939

ANH, ANH,

Produit final Final product

ANH, ANH,

Produit- final Final product

2-aminothiazole 2-aminopyridine 2-aminonicotinotrile 2-aminothiazole 2-aminopyridine 2-aminonicotinotrile

2-aminopyrimidine 4-aminopyridine 2-aminopyrimidine 4-aminopyridine

3-aminopyridine 2-amino-6-picoline 2-aminopyrazine aniline acide 2-aminobenzoïque 3-aminopyridine 2-amino-6-picoline 2-aminopyrazine aniline 2-aminobenzoic acid

2-aminobenzamide 2-aminobenzamide

2-cyanoaniline 2-cyanoaniline

2-méthylaniline 2-methylaniline

3-méthoxyaniline 3-trifluorométhylaniline 3-fluoroaniline 3-methoxyaniline 3-trifluoromethylaniline 3-fluoroaniline

3-méthylaniline 3-methylaniline

4-aminobenzamide 4-aminobenzamide

4-méthoxyaniline 4-methoxyaniline

2-amino-6-méthoxybenz-amide acide 2-amino-6-méthoxy-benzolque 2-amino-6-methoxybenz-amide acid 2-amino-6-methoxy-benzolque

2-cyano-3-méthoxyaniline 2-cyano-3-methoxyaniline

2-amino-6-chlorobenzamide 2-amino-6-chlorobenzamide

2-amino-6-phénoxyéthoxy-benzamide acide 2-amino-5-méthoxy-benzoïque 2-amino-6-phenoxyethoxy-benzamide 2-amino-5-methoxy-benzoic acid

2-amino-5-chlorobenzamide 2-amino-5-chlorobenzamide

2-amino-4-méthoxybenz-amide 2-amino-4-methoxybenz-amide

5-chloro-2-sulfamoylaniline 5-chloro-2-sulfamoylaniline

2,6-dichloroaniline 2,6-dichloroaniline

N-[2-thiazolyl]-1 H-tétrazole- N- [2-thiazolyl] -1 H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[2-pyridyl]-1 H-tétrazole- N- [2-pyridyl] -1 H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[3-cyano-2-pyridyl]-lH- N- [3-cyano-2-pyridyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-pyrimidinyl]-1 H-tétrazole- N- [2-pyrimidinyl] -1 H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[4-pyridyl]-lH-tétrazole- N- [4-pyridyl] -lH-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[3-pyridyl]-lH-tétrazole- N- [3-pyridyl] -lH-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[2-(6-méthyl)pyridyl]-lH- N- [2- (6-methyl) pyridyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-pyrazinyl]- lH-tétrazole- N- [2-pyrazinyl] - 1H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[phényl]-lH-tétrazole- N- [phenyl] -1H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[2-carboxyphényl]-lH- N- [2-carboxyphenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoylphényl]-lH- N- [2-carbamoylphenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-cyanophényl]-lH- N- [2-cyanophenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-méthylphényl]-lH- N- [2-methylphenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[3-méthoxyphényl]-lH- N- [3-methoxyphenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[3-trifluorométhylphényl]- N- [3-trifluoromethylphenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[3-fluorophényl]- 1H- N- [3-fluorophenyl] - 1H-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[3-méthylphényl]- lH-tétrazole- N- [3-methylphenyl] - 1H-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[4-carbamoylphényl]-lH- N- [4-carbamoylphenyl] -lH-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[4-méthoxy phényl]-1H- N- [4-methoxy phenyl] -1H-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-méthoxy- N- [2-carbamoyl-3-methoxy-

phényl]-lH-tétrazole-5-carbox- phenyl] -1H-tetrazole-5-carbox-

amide amide

N-[2-carboxy-3-méthoxy-phényl]- lH-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-carboxy-3-methoxy-phenyl] - 1H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[2-cyano-3-méthoxyphényl]- N- [2-cyano-3-methoxyphenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-chlorophényl]- N- [2-carbamoyl-3-chlorophenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-phénoxy- N- [2-carbamoyl-3-phenoxy-

éthoxyphényl]- lH-tétrazole-5- ethoxyphenyl] - 1H-tetrazole-5-

carboxamide carboxamide

N-[2-carboxy-4-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide N-[2-carbamoyl-4-chloro-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [2-carboxy-4-methoxyphenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide N- [2-carbamoyl-4-chloro-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-5-méthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-carbamoyl-5-methoxy-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[5-chloro-2-sulfamoyl-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide N- [5-chloro-2-sulfamoyl-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[2,6-dichlorophényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide N- [2,6-dichlorophenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide

4-(4-éthoxycarbamido-5 phénoxy)aniline 4- (4-ethoxycarbamido-5 phenoxy) aniline

2-amino-6-éthoxybenzamide 2-amino-6-ethoxybenzamide

2-amino-6-propoxybenz-amide 2-amino-6-propoxybenz-amide

2-amino-6-isopropoxybenz-amide 2-amino-6-isopropoxybenz-amide

2-amino-6-n-butoxybenz-amide 2-amino-6-n-butoxybenz-amide

2-naphtylamine 2-naphthylamine

20 20

1-naphtylamine 1-naphthylamine

3,4,5-triméthoxyaniline 3,4,5-trimethoxyaniline

25 2-amino-6-méthoxy-N-méthylbenzamide 25 2-amino-6-methoxy-N-methylbenzamide

2-amino-6-(2-diméthyl-aminoéthoxy)benzamide 2-amino-6- (2-dimethyl-aminoethoxy) benzamide

30 30

acide 4,5-diméthylanthrani-lique 4,5-dimethylanthranilic acid

2-amino-4,5-diméthyl-benzamide 2-amino-4,5-dimethyl-benzamide

2-acétyl-3-méthoxyaniline 2-acetyl-3-methoxyaniline

2-amino-6-{2-hydroxy-propoxy)benzamide 2-amino-6- (2-hydroxy-propoxy) benzamide

2-amino-4,6-diméthoxy-benzamide 2-amino-4,6-dimethoxy-benzamide

2-amino-6-(2-hydroxyéthoxy)-benzamide 2-amino-6- (2-hydroxyethoxy) -benzamide

2-amino-6-benzyloxy-benzamide 2-amino-6-benzyloxy-benzamide

4-chloroaniline 4-chloroaniline

4-diméthylaminoaniline 4-dimethylaminoaniline

2-amino-6-diméthylamino-benzamide 2-amino-6-dimethylamino-benzamide

N-[4-(-éthoxycarbamido-phénoxy)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N-[2-carbamoyl-3-éthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [4 - (- ethoxycarbamido-phenoxy) phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide N- [2-carbamoyl-3-ethoxy-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-propoxy- N- [2-carbamoyl-3-propoxy-

phényl]-lH-tétrazole-5-carbox- phenyl] -1H-tetrazole-5-carbox-

amide amide

N-[2-carbamoyl-3-isopropoxy-phényl]- lH-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-carbamoyl-3-isopropoxy-phenyl] - 1H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[2-carbamoyl-3-n-butoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-carbamoyl-3-n-butoxy-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[2-naphtyl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [2-naphthyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[l-naphtyl]-lH-tétrazole-5-carboxamide N- [1-naphthyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[3,4,5-triméthoxyphényl]- N- [3,4,5-trimethoxyphenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-N-méthylcarbamoyl-3- N- [2-N-methylcarbamoyl-3-

méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5- methoxyphenyl] -1H-tetrazole-5-

carboxamide carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-{2-diinéthyl- N- [2-carbamoyl-3- {2-diinethyl-

aminoéthoxy)phényl]-1H- aminoethoxy) phenyl] -1H-

tétrazole-5-carboxamide tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carboxy-4,5-diméthyl- N- [2-carboxy-4,5-dimethyl-

phényl]-lH-tétrazole-5-carbox- phenyl] -1H-tetrazole-5-carbox-

amide amide

N-[2-carbamoyl-4,5-diméthyl-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [2-carbamoyl-4,5-dimethyl-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-acétyl-3-méthoxyphényl]- N- [2-acetyl-3-methoxyphenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-(2-hydroxy- N- [2-carbamoyl-3- (2-hydroxy-

propoxy)phényl]-lH-tétrazole- propoxy) phenyl] -lH-tetrazole-

5-carboxamide 5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3,5-diméthoxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [2-carbamoyl-3,5-dimethoxy-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-(2-hydroxy-éthoxy)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide N- [2-carbamoyl-3- (2-hydroxy-ethoxy) phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-benzyloxy-phényl]-1 H-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-carbamoyl-3-benzyloxy-phenyl] -1 H-tetrazole-5-carbox-amide

N-[4-chlorophényl]-lH-tétra- N- [4-chlorophenyl] -lH-tetra-

zole-5-carboxamide zole-5-carboxamide

N-[4-diméthylaminophényl]- N- [4-dimethylaminophenyl] -

lH-tétrazole-5-carboxamide 1H-tetrazole-5-carboxamide

N-[2-carbamoyl-3-diméthyl- N- [2-carbamoyl-3-dimethyl-

aminophényl]-1 H-tétrazole- aminophenyl] -1 H-tetrazole-

5-carboxamide so Les composés préparés suivant la présente invention soulagent les manifestations d'allergies atopiques, lorsqu'on les administre par voie orale et par voie parentérale à des rats sensibilisés. 5-carboxamide n / a The compounds prepared according to the present invention relieve the manifestations of atopic allergies, when they are administered orally and parenterally to sensitized rats.

La technique appliquée pour établir l'activité antiallergique des dérivés de lH-tétrazole-5-carboxamide suivant l'invention est celle os décrite dans «Immunology», vol. 16, pp. 749-760 (1969), technique suivant laquelle on prend des groupes de quatre rats mâles de la race Charles River, d'un poids de 200-250 g, pour former un rat témoin, un rat destiné à recevoir l'administration d'un The technique applied to establish the antiallergic activity of the 1H-tetrazole-5-carboxamide derivatives according to the invention is that described in "Immunology", vol. 16, pp. 749-760 (1969), which involves taking groups of four male Charles River rats, weighing 200-250 g, to form a control rat, a rat for administration a

619939 619939

6 6

composé antiallergique classique (chromoglycate disodique), et deux rats destinés à recevoir le composé essayé. On injecte par voie intracutanée, dans le dos rasé des rats, du sérum provenant de rats immunisés au moyen d'albumine d'oeuf et du vaccin de la coqueluche. On administre le composé essayé dans le péritoine ou par voie orale à raison de200mg ou moins par kilo de corps de l'animal hôte, et ce 24 h après les injections initiales. Après S mn, on injecte par voie intraveineuse 1 ml d'une solution à 0,5% de colorant bleu Evans et 8 mg d'albumine d'oeuf. Après 40 mn, on sacrifie l'animal et on mesure la dimension de l'ampoule sur le dos. On calcule la dimension moyenne de l'ampoule pour les animaux ayant reçu le composé essayé et on détermine le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'animal témoin. conventional antiallergic compound (disodium chromoglycate), and two rats intended to receive the compound tested. Serum from rats immunized with egg albumin and pertussis vaccine is injected intracutaneously into the shaved back of rats. The test compound is administered in the peritoneum or orally at a rate of 200 mg or less per kilo of body of the host animal, and this 24 h after the initial injections. After 5 min, 1 ml of a 0.5% solution of Evans blue dye and 8 mg of egg albumin is injected intravenously. After 40 minutes, the animal is sacrificed and the size of the bulb on the back is measured. The mean size of the ampoule is calculated for the animals having received the test compound and the percentage of inhibition is determined in comparison with the control animal.

Bien que le mécanisme suivant lequel les nouveaux composés agissent ne soit pas parfaitement compris, la titulaire a trouvé que les composés de l'invention, d'une manière que l'on croit être semblable à la fonction du produit Intal, bloquent, dans les leucocytes, la ou les réactions menant à la production et à la libération des médiateurs. Although the mechanism by which the new compounds act is not fully understood, the licensee has found that the compounds of the invention, in a manner believed to be similar to the function of the Intal product, block in the leukocytes, the reaction (s) leading to the production and release of mediators.

Les composés préparés suivant l'invention permettent une interaction antigène/anticorps ne donnant pas de médiateur. Ils bloquent efficacement les réactions du type de celle de l'immunoglobine E et ils n'exercent que peu ou pas d'effet sur les autres immunoglobines, telles que l'immunoglobine G, l'immunoglobine M, l'immunoglobine A et l'immunoglobine D. The compounds prepared according to the invention allow an antigen / antibody interaction which does not give a mediator. They effectively block reactions of the immunoglobin E type and have little or no effect on other immunoglobins, such as immunoglobin G, immunoglobin M, immunoglobin A and immunoglobin D.

En d'autres termes, les nouveaux composés bloquent la libération des médiateurs résultant couramment de la réaction antigène/ anticorps, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive, réalisé aux moyens d'anticorps homocytotropiques de rat, présentant une bonne corrélation, comme on le sait, avec les anticorps réaginiques humains. In other words, the new compounds block the release of mediators commonly resulting from the antigen / antibody reaction, as appears from the passive cutaneous anaphylaxis test, carried out using rat homocytotropic antibodies, exhibiting a good correlation. , as is known, with human reactin antibodies.

Par analogie avec le chromoglycate disodique dont on connaît la corrélation d'activité entre les animaux d'essai classiques, les animaux domestiques et l'homme, on a établi que lesdits composés sont des agents antiallergiques convenant en règle générale aux mêmes fins en doses analogues et par les mêmes modes d'administration que dans le cas du produit vendu sous le nom d'Intal. By analogy with the disodium chromoglycate for which the correlation of activity between conventional test animals, domestic animals and humans is known, it has been established that said compounds are antiallergic agents which are generally suitable for the same purposes in analogous doses. and by the same methods of administration as in the case of the product sold under the name Intal.

C'est ainsi que les nouveaux composés constituent des moyens permettant de supprimer les manifestations allergiques de la sensibilité immédiate atopique chez l'homme et les animaux homéo-thermes, c'est-à-dire les animaux domestiqués, comme la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc., et ce par administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés décrits ici par la voie orale, topique, parentérale, rectale, vaginale ou par inhalation. On peut administrer les composés préparés selon la présente invention conjointement avec des composés connus ayant un effet anti-histaminique, antihypertenseur, analgésique, dépresseur du système nerveux central, immunosuppresseur, antisérotonine, anti-bradykinine ou endocrinologique. En outre, il est possible de combiner les nouveaux agents antiallergiques avec les adjuvants classiques pour obtenir des compositions et des solutions propres à l'administration, bien qu'il soit considéré comme intéressant et réalisable d'utiliser les agents antiallergiques à l'état pur sans additifs autres que ceux destinés à la formation de solutions ou de suspensions de liquides ou de vapeurs pharmaceutiques appropriées, ces dernières pour une utilisation à titre d'agents d'inhalation. Thus, the new compounds constitute means making it possible to suppress allergic manifestations of immediate atopic sensitivity in humans and homeothermic animals, that is to say domesticated animals, such as mice, rats. , hamster, gerbil, dog, cat, sheep, goat, horse, cow, etc., by administration of an effective amount of one or more of the compounds described here by the oral route , topical, parenteral, rectal, vaginal or inhalation. The compounds prepared according to the present invention can be administered together with known compounds having an anti-histamine, antihypertensive, analgesic, central nervous system depressant, immunosuppressive, antiserotonin, anti-bradykinin or endocrinological effect. In addition, it is possible to combine the new antiallergic agents with conventional adjuvants to obtain compositions and solutions suitable for administration, although it is considered to be advantageous and practicable to use the antiallergic agents in the pure state. without additives other than those intended for the formation of solutions or suspensions of suitable pharmaceutical liquids or vapors, the latter for use as inhalation agents.

La gamme des doses intéressantes va de moins de 0,1 mg/kg jusqu'à environ 50 mg/kg de poids de corps de l'hôte. A titre d'agent d'inhalation, la dose va depuis celle de l'Intal (environ 20mg)jusqu'à ly/2o de cette quantité, que l'on administre suivant les nécessités avant une attaque. C'est ainsi que la dose envisagée pour l'homme s'échelonne, sur la base de la puissance des composés administrés, d'environ 5 mg à 1 mg, de préférence de 50 mg à environ 750mg, sous la forme de doses unitaires à administrer suivant les nécessités et jusqu'au degré d'effet voulu, et ce en une seule ou en plusieurs administrations sous la surveillance d'un médecin. The range of useful doses is from less than 0.1 mg / kg to about 50 mg / kg of body weight of the host. As an inhalation agent, the dose ranges from that of Intal (about 20 mg) to ly / 2o of this amount, which is administered as necessary before an attack. Thus, the dose envisaged for humans ranges, from the power of the administered compounds, from approximately 5 mg to 1 mg, preferably from 50 mg to approximately 750 mg, in the form of unit doses. to be administered as necessary and to the desired degree of effect, in a single or in several administrations under the supervision of a doctor.

Exemple 1 : Example 1:

N^ll-CyanoS^-morpholinytlphényQ-ljH-tétrazole-S- N ^ ll-CyanoS ^ -morpholinytlphényQ-1jH-tetrazole-S-

carboxamide carboxamide

A une solution de 20,72 g (0,1 mol) d'ester éthylique d'acide benzyloxamique et de 9,89 g (0,125 mol) de pyridine dans 95 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 26,03 g (0,125 mol) de PC15 de manière lente par un tube de Gooch à 30° C ou moins. On agite pendant 1 h à la température ambiante, on ajoute 112 ml d'acide hydrazoïque 1,78-molaire dans du benzène, on agite pendant 1 h à la température ambiante et on amène lentement au reflux. Après 4'A h de reflux, on conserve le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. Le mélange de réaction est versé dans une solution froide de NaHC03, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les couches. On lave à nouveau la couche organique avec une solution de NaHC03, puis avec du HCl IN et de la saumure, et on sèche avec du CaCl2. L'évaporation du solvant donne22,46 g d'une huile qui est distillée dans un appareil de distillation moléculaire à film tombant à 135°C et sous une pression de 0,15 mm, ce qui donne 11,12 g de produit. On cristallise l'huile dans de l'éther diéthylique/pentane 20 pour donner 6,88 g d'ester éthylique d'acide 1-benzyl-lH-tétrazole-5-carboxylique, d'un point de fusion de 51-55° C. 26.03 g (0.125) are added to a solution of 20.72 g (0.1 mol) of ethyl ester of benzyloxamic acid and 9.89 g (0.125 mol) of pyridine in 95 ml of methylene chloride mol) of PC15 slowly through a Gooch tube at 30 ° C or below. The mixture is stirred for 1 h at room temperature, 112 ml of 1.78-molar hydrazoic acid in benzene are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature and the mixture is brought slowly to reflux. After 4 h of reflux, the reaction mixture is stored overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into a cold NaHCO3 solution, diethyl ether is added and the layers are separated. The organic layer is again washed with NaHCO3 solution, then with IN HCl and brine, and dried with CaCl2. Evaporation of the solvent gives 22.46 g of an oil which is distilled in a molecular film distillation apparatus falling at 135 ° C and under a pressure of 0.15 mm, which gives 11.12 g of product. The oil is crystallized from diethyl ether / pentane to give 6.88 g of ethyl ester of 1-benzyl-1H-tetrazole-5-carboxylic acid, with a melting point of 51-55 ° vs.

Analyse pour CnH12N402: Analysis for CnH12N402:

Calculé: C 56,89 H 5,21 N 24,13 25 Trouvé: C 56,58 H 5,11 N 24,13 Calculated: C 56.89 H 5.21 N 24.13 25 Found: C 56.58 H 5.11 N 24.13

On dissout l'ester éthylique (11,61 g; 0,05 mol) dans 60 ml d'alcool éthylique absolu chaud. L'addition de 3,96 g (0,06 mol) de KOH dans 7 ml d'eau provoque une cristallisation du sel potassique. Le mélange est conservé à la température ambiante pendant la nuit, 30 il est ensuite filtré, et le gâteau de filtre est lavé avec de l'alcool éthylique absolu froid et avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 11 g du sel potassique d'acide l-benzyl-lH-tétrazole-5-carboxylique. The ethyl ester (11.61 g; 0.05 mol) is dissolved in 60 ml of hot absolute ethyl alcohol. The addition of 3.96 g (0.06 mol) of KOH in 7 ml of water causes crystallization of the potassium salt. The mixture is stored at room temperature overnight, it is then filtered, and the filter cake is washed with cold absolute ethyl alcohol and with diethyl ether to give 11 g of potassium salt. 1-Benzyl-1H-tetrazole-5-carboxylic acid.

Analyse pour C9H7KN402: Analysis for C9H7KN402:

35 Calculé: C 44,61 H 2,91 N 23,13 35 Calculated: C 44.61 H 2.91 N 23.13

Trouvé: C 44,26 H 2,91 N 23,27 Found: C 44.26 H 2.91 N 23.27

On agite le sel potassique (7,25 g; 0,03 mol) et 1,5 ml de pyridine à 6° C dans 135 ml de benzène et on ajoute rapidement 25 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant Vi h à 15°C, le mélange est épuisé à 15°C et lavé avec deux portions de 130 ml de benzène à 15° C, ce qui donne un mélange brut de chlorure de 1-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle. Cette préparation du chlorure d'acide est maintenue à l'état froid et est utilisée immédiatement pour l'acyla-tion. The potassium salt (7.25 g; 0.03 mol) and 1.5 ml of pyridine at 6 ° C. in 135 ml of benzene are stirred and 25 ml of oxalyl chloride are rapidly added. After stirring for 15 h at 15 ° C, the mixture is exhausted at 15 ° C and washed with two 130 ml portions of benzene at 15 ° C, which gives a crude mixture of 1-benzyl-1H-tetrazole chloride- 5-carbonyl. This preparation of the acid chloride is kept cold and is used immediately for acyla tion.

On dissout le chlorure d'acide brut (0,03 mol) provenant de la réaction précédente, dans 130 ml de CH2C12 et on verse dans une solution de 2-amino-6-(4-morpho]inyl)benzonitrile (6,10 g; 0,03 mol) et de 2,73 g de pyridine dans 130 ml de CH2C12 à 5-10° C. On laisse la solution revenir à la température ambiante sur une période de 2 h, puis on lave deux fois avec de l'eau et avec de la saumure et on sèche avec du CaCl2. On évapore la solution jusqu'à siccité, ce qui donne 10,7 g (point de fusion de 176-180° C) d'une matière solide blanche qui est cristallisée dans 100 ml d'acétonitrile, ce qui donne 7,65 g de l-benzyl-N-[2-cyano-3-(4-morpholinyl)phényI]-lH-tétrazole-5-carboxamide sous forme de cristaux blancs, P.F.: 184-187°C. The crude acid chloride (0.03 mol) from the previous reaction is dissolved in 130 ml of CH2Cl2 and poured into a solution of 2-amino-6- (4-morpho] inyl) benzonitrile (6.10 g; 0.03 mol) and 2.73 g of pyridine in 130 ml of CH2Cl2 at 5-10 ° C. The solution is allowed to return to room temperature over a period of 2 h, then washed twice with water and with brine and dried with CaCl2. The solution is evaporated to dryness, which gives 10.7 g (melting point 176-180 ° C) of a white solid which is crystallized in 100 ml of acetonitrile, which gives 7.65 g of 1-benzyl-N- [2-cyano-3- (4-morpholinyl) phenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide in the form of white crystals, mp: 184-187 ° C.

Analyse pour C20H19N7O2: Analysis for C20H19N7O2:

Calculé: C 61,68 H 4,92 N 25,18 60 Trouvé: C 61,57 H 4,78 N 25,11 Calculated: C 61.68 H 4.92 N 25.18 60 Found: C 61.57 H 4.78 N 25.11

On dissout le dérivé N-benzyle précédent (1,95 g; 0,005 mol) dans de l'acide acétique chaud et on ajoute 0,9 g de Pd à 10% sur charbon. On hydrogène le mélange à 2,45 kg/cm2 pendant la nuit, 65 on filtre le mélange et on lave le gâteau avec de l'acide acétique chaud. Le filtrat est épuisé jusqu'à siccité et on triture le reste avec une solution chaude de 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 60 ml d'eau. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat jusqu'au The preceding N-benzyl derivative (1.95 g; 0.005 mol) is dissolved in hot acetic acid and 0.9 g of 10% Pd is added over charcoal. The mixture is hydrogenated to 2.45 kg / cm 2 overnight, the mixture is filtered and the cake is washed with hot acetic acid. The filtrate is used up to dryness and the rest is triturated with a hot solution of 10 ml of concentrated ammonium hydroxide in 60 ml of water. The mixture is filtered and the filtrate is acidified until

7 7

619 939 619,939

pH 2 avec du HCl concentré. On conserve le mélange acidifié dans de la glace pendant 2 h, on filtre et on dessèche le produit blanc. Une cristallisation du produit dans de l'acétonitrile donne 0,42 g de N-[2-cyano-3-(4-morpholinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide, P.F. de 253-256° C. (déc.). pH 2 with concentrated HCl. The acidified mixture is stored in ice for 2 h, filtered and the white product is dried. Crystallization of the product in acetonitrile gives 0.42 g of N- [2-cyano-3- (4-morpholinyl) phenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide, mp 253-256 ° C. (dec .).

Analyse pour C13H13N702: Analysis for C13H13N702:

Calculé: C 52,17 H 4,38 N 32,76 Trouvé: C 52,04 H 4,34 N 32,76. Calculated: C 52.17 H 4.38 N 32.76 Found: C 52.04 H 4.34 N 32.76.

Le composé en question montre 60% d'inhibition de la dimension moyenne d'ampoule lorsqu'on l'administre par voie orale à raison de 0,1 mg/kg, et 97% d'inhibition lorsqu'on l'administre par voie orale à raison de 50 mg/kg du corps de l'hôte, et ce suivant l'essai d'anaphylaxie cutanée passive dont il a été question antérieurement. The compound in question shows 60% inhibition of the mean ampoule size when administered orally at 0.1 mg / kg, and 97% inhibition when administered orally oral at a rate of 50 mg / kg of the host body, and this following the passive cutaneous anaphylaxis test mentioned above.

Exemple 2: Example 2:

N-[2-Cyano-3-(l-pipéridinyl)phényf]-lH-tétrazole-5-carbox-amide N- [2-Cyano-3- (1-piperidinyl) phenyf] -1H-tetrazole-5-carbox-amide

De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(l-pipéridinyl)benzonitrile pour obtenir le l-benzyl-N-[2-cyano- In the same way as in Example 1, l-benzyl-1H-tetrazole-5-carbonyl chloride is condensed with 2-amino-6- (l-piperidinyl) benzonitrile to obtain l-benzyl-N- [2-cyano-

3-(l-pipéridinyl)phényl]-1 H-tétrazole-5-carboxamide. 3- (1-piperidinyl) phenyl] -1 H-tetrazole-5-carboxamide.

D'une manière similaire à celle de l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé à partir du tétrazole ci-dessus en donnant le composé cité en rubrique. In a similar manner to that of Example 1, the benzyl group is hydrogenolysed from the above tetrazole to give the title compound.

Exemple 3: Example 3:

N-\_2-Cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)phényl]lH-tétrazole-5-carboxamide N - \ _ 2-Cyano-3- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] 1H-tetrazole-5-carboxamide

De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl)benzonitrile pour obtenir le 1-benzyl-N-[2-cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide. In the same way as according to Example 1, 1-benzyl-1H-tetrazole-5-carbonyl chloride is condensed with 2-amino-6- (4-methyl-1-piperazinyl) benzonitrile to obtain 1- benzyl-N- [2-cyano-3- (4-methyl-1-piperazinyl) phenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide.

D'une manière semblable à celle de l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé au départ du tétrazole ci-dessus, ce qui donne le composé cité en rubrique. In a manner similar to that of Example 1, the benzyl group is hydrogenolysed from tetrazole above, which gives the compound mentioned in the heading.

Exemple 4: Example 4:

N-[2-Carbamoyl-3-(4-morpholinyl)phényt]-llI-tétrazole-5-carboxamide N- [2-Carbamoyl-3- (4-morpholinyl) phenyt] -llI-tetrazole-5-carboxamide

De la même manière que suivant l'exemple 1, on condense du chlorure de l-benzyl-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du 2-amino-6-(4-morpholinyl)benzamide pour obtenir le l-benzyl-N-[2-carbamoyl-3-(4-morpholinyl)phényl]-lH-tétrazole-5-carbox-amide. In the same way as according to Example 1, condensing l-benzyl-1H-tetrazole-5-carbonyl chloride with 2-amino-6- (4-morpholinyl) benzamide to obtain l-benzyl-N- [2-carbamoyl-3- (4-morpholinyl) phenyl] -1H-tetrazole-5-carbox-amide.

De la même manière que suivant l'exemple 1, le groupe benzyle est hydrogénolysé au départ du tétrazole ci-dessus, ce qui donne le composé cité en rubrique. In the same way as according to Example 1, the benzyl group is hydrogenolysed from tetrazole above, which gives the compound mentioned in the heading.

Exemple 5 : Example 5:

N-[2-Carbamoyl-3-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide N- [2-Carbamoyl-3-methoxyphenyl] -1H-tetrazole-5-carboxamide

A une solution de 23,72 g (0,1 mol) d'ester éthylique d'acide To a solution of 23.72 g (0.1 mol) of ethyl acid ester

4-méthoxybenzyloxamique et de 8,70 g (0,11 mol) de pyridine dans 95 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 22,91 g (0,11 mol) de PCIs de manière lente par un tube de Gooch à 30° C ou moins. On agite pendant 2 h à la température ambiante, on ajoute 120 ml d'acide hydrazoïque 1,79-molaire dans du benzène, on agite pendant 1 h à la température ambiante et on amène lentement au reflux. Après 3 h de reflux, on conserve le mélange de réaction pendant lanuità5°C.On verse ensuite le mélange de réaction dans une solution froide de NaHC03, on ajoute de l'éther diéthylique et on sépare les couches. La couche organique est à nouveau lavée avec une solution de NaHC03, avec du HCl 0,5N froid, avec de l'eau, avec du NaHC03 et avec de la saumure, puis on sèche avec du CaCl2. L'évaporation du solvant donne 22 g d'une huile qui est chromatographiée sur gel de silice avec du benzène, ce qui donne 10,79 g de produit. On cristallise l'huile dans de l'éther diéthylique par refroidissement dans de l'acétone/carboglace pour obtenir l'ester éthylique d'acide l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carboxylique, P.F. : 4-methoxybenzyloxamic acid and 8.70 g (0.11 mol) of pyridine in 95 ml of methylene chloride, 22.91 g (0.11 mol) of PCIs are added slowly through a Gooch tube at 30 ° C or less. The mixture is stirred for 2 h at room temperature, 120 ml of 1.79-molar hydrazoic acid in benzene are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature and the mixture is brought slowly to reflux. After 3 hours of reflux, the reaction mixture is stored for one night at 5 ° C. The reaction mixture is then poured into a cold solution of NaHCO 3, diethyl ether is added and the layers are separated. The organic layer is again washed with NaHCO3 solution, with cold 0.5N HCl, with water, with NaHCO3 and with brine, then dried with CaCl2. Evaporation of the solvent gives 22 g of an oil which is chromatographed on silica gel with benzene, which gives 10.79 g of product. The oil is crystallized from diethyl ether by cooling in acetone / dry ice to obtain the ethyl ester of 1- (4-methoxybenzyl) -1H-tetrazole-5-carboxylic acid, P.F.:

51-55°C. 51-55 ° C.

Analyse pour C12H1.4N.1O3: Analysis for C12H1.4N.1O3:

Calculé: C 54,95 H 5,38 N 21,36 Trouvé: C 54,90 H 5,19 N 21,21. Calculated: C 54.95 H 5.38 N 21.36 Found: C 54.90 H 5.19 N 21.21.

On dissout l'ester éthylique (10,45 g; 0,0398 mol) dans 44 ml d'alcool éthylique absolu chaud. L'addition de 3,15 g (0,048 mol) de KOH dans 5,9 ml d'eau provoque la cristallisation du sel potassique. Le mélange est conservé à la température ambiante pendant la nuit, on le filtre et on lave le gâteau de filtre avec de l'alcool éthylique absolu froid et de l'éther diéthylique, ce qui donne 9,9 g du sel potassique d'acide l-(4-méthoxybenzyl)-lH-tétrazole-5-carboxylique. The ethyl ester (10.45 g; 0.0398 mol) is dissolved in 44 ml of hot absolute ethyl alcohol. The addition of 3.15 g (0.048 mol) of KOH in 5.9 ml of water causes the potassium salt to crystallize. The mixture is kept at room temperature overnight, it is filtered and the filter cake is washed with cold absolute ethyl alcohol and diethyl ether, which gives 9.9 g of the potassium acid salt. 1- (4-methoxybenzyl) -1H-tetrazole-5-carboxylic.

Analyse pour C10H9KN4O3: Analysis for C10H9KN4O3:

Calculé: C 44,10 H 3,33 N 20,58 Trouvé: C 43,81 H 3,33 N 20,61. Calculated: C 44.10 H 3.33 N 20.58 Found: C 43.81 H 3.33 N 20.61.

On agite à 6°C dans 150 ml de benzène le sel potassique susdit (9,15 g; 0,0336 mol) et 1,66 ml de pyridine, et on ajoute rapidement 28 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant 45 mn à 15° C, le mélange est épuisé à 15° C et lavé avec deux portions de 150 ml de benzène à 15° C, ce qui donne un mélange brut de chlorure de l-(4-méthoxybenzyl)lH-tétrazole-5-carbonyle. Cette préparation du chlorure d'acide est maintenue froide et utilisée immédiatement pour l'acylation. The above potassium salt (9.15 g; 0.0336 mol) and 1.66 ml of pyridine are stirred at 6 ° C. in 150 ml of benzene, and 28 ml of oxalyl chloride are rapidly added. After stirring for 45 min at 15 ° C, the mixture is exhausted at 15 ° C and washed with two 150 ml portions of benzene at 15 ° C, which gives a crude mixture of 1- (4-methoxybenzyl) chloride 1H -tetrazole-5-carbonyl. This acid chloride preparation is kept cold and used immediately for acylation.

On dissout du chlorure de 1-(4-méthoxybenzyl)-l H-tétrazole-5-carbonyle (0,336 mol) dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à une solution à 5-10° C de 2-amino-6-méthoxybenz-amide (5,56 g; 0,0336 mol) et de 2,8 ml de pyridine dans 150 ml de chlorure de méthylène. La solution de réaction est agitée pendant 2 h à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau, on agite pendant 10 mn, on sépare par filtration la matière solide blanche, et on lave avec de l'eau et du chlorure de méthylène. Le gâteau de filtre est cristallisé dans de l'acétonitrile, ce qui donne 8,68 g de 1- (4-methoxybenzyl) -1 H-tetrazole-5-carbonyl chloride (0.336 mol) is dissolved in 150 ml of methylene chloride and added to a solution at 5-10 ° C of 2-amino-6 -methoxybenz-amide (5.56 g; 0.0336 mol) and 2.8 ml of pyridine in 150 ml of methylene chloride. The reaction solution is stirred for 2 h at room temperature, 100 ml of water are added, the mixture is stirred for 10 min, the white solid is filtered off and washed with water and methylene chloride . The filter cake is crystallized from acetonitrile, which gives 8.68 g of

1-(4-méthoxybenzyl)-N-[2-carbamoyl-3-méthoxyphényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide, P.F.: 190-192° C. 1- (4-methoxybenzyl) -N- [2-carbamoyl-3-methoxyphenyl] -lH-tetrazole-5-carboxamide, m.p .: 190-192 ° C.

Analyse pour C18H18N0O4: Analysis for C18H18N0O4:

Calculé: C 56,54 H 4,75 N 21,98 Trouvé: C 56,22 H 4,55 N 22,05. Calculated: C 56.54 H 4.75 N 21.98 Found: C 56.22 H 4.55 N 22.05.

On sépare le groupe 4-méthoxybenzyle à partir de 52,7 g (0,138 mol) du tétrazole précédent, par addition de 74,5 g (0,689 mol) d'anisole sous azote, addition de 890 ml d'acide trifluoroacétique et reflux énergique pendant 'A h. On sépare l'acide trifluoroacétique à l'évaporateur rotatif à 70° C, on refroidit le reste dans un bain de glace et de l'eau, et on ajoute de l'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 1 h, on filtre, et on lave le gâteau de filtre à l'éther et à l'eau. On agite le gâteau de filtre dans 1200 ml d'acétonitrile, on filtre, et on lave le gâteau avec de l'acétonitrile, ce qui donne 35 g (94%) du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 252° C (décomposition). The 4-methoxybenzyl group is separated from 52.7 g (0.138 mol) of the preceding tetrazole, by addition of 74.5 g (0.689 mol) of anisole under nitrogen, addition of 890 ml of trifluoroacetic acid and vigorous reflux during 'At h. The trifluoroacetic acid is separated on a rotary evaporator at 70 ° C, the rest is cooled in an ice bath and water, and diethyl ether is added. The mixture is stirred for 1 h, filtered, and the filter cake is washed with ether and water. The filter cake is stirred in 1200 ml of acetonitrile, filtered, and the cake is washed with acetonitrile, to give 35 g (94%) of the title compound, with a melting point of 252 ° C (decomposition).

Analyse pour C10H10N6O3-ViHjO: Analysis for C10H10N6O3-ViHjO:

Calculé: C 44,28 H 4,09 N 30,99 Trouvé: C 44,05 H 4,22 N 30,90. Calculated: C 44.28 H 4.09 N 30.99 Found: C 44.05 H 4.22 N 30.90.

f f

Exemple 6; Example 6;

N^\2-Cyano-3-(2-méthyl-4-morpholinyï)phényï\-lHj-tétrazole-5-carboxamide N ^ \ 2-Cyano-3- (2-methyl-4-morpholinyï) pheny \ -lHj-tetrazole-5-carboxamide

De la même manière que suivant l'exemple 5, on condense du chlorure de 1-(4-méthoxy benzyl)-lH-tétrazole-5-carbonyle avec du In the same way as according to Example 5, 1- (4-methoxy benzyl) -1H-tetrazole-5-carbonyl chloride is condensed with

2-amino-6-(2-méthyl-4-morpholinyl)benzonitrile pour obtenir le l-(4-méthoxybenzyl)-N-[2-cyano-3-(2-méthyl-4-morpholinyl)-phényl]-lH-tétrazole-5-carboxamide. 2-amino-6- (2-methyl-4-morpholinyl) benzonitrile to obtain l- (4-methoxybenzyl) -N- [2-cyano-3- (2-methyl-4-morpholinyl) -phenyl] -lH -tetrazole-5-carboxamide.

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 5 et à By a process similar to that described in Example 5 and to

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619 939 619,939

ceux développés par D.L. Lee et H. Rappaport dans «J. Org. Chem.», 40,3491 (1975) et par F. Weygand et consorts, dans «Chem. Ber.», 101,3623 (1968), le groupe 4-méthoxybenzyle est séparé du tétrazole précédent. those developed by D.L. Lee and H. Rappaport in “J. Org. Chem. ”, 40.3491 (1975) and by F. Weygand et al., In“ Chem. Ber. ”, 101.3623 (1968), the 4-methoxybenzyl group is separated from the preceding tetrazole.

L'analogue thiomorpholino correspondant est préparé par le procédé de l'exemple 5, en utilisant le groupe protecteur de 4-méthoxybenzyle pour obtenir finalement le N-f2-cyano-3-(thiomorpholineJphényO-lH-tétrazole-S^rboxamide. The corresponding thiomorpholino analog is prepared by the method of Example 5, using the 4-methoxybenzyl protecting group to finally obtain N-f2-cyano-3- (thiomorpholineJphenyO-1H-tetrazole-S ^ rboxamide.

R R

Claims

619939

1. Process for the production of a 1H or 2H derivative of tetrazole-5-carboxamide, characterized in that it comprises the reaction of an amine ANH2, in which A represents an aromatic or heterocyclic radical, with a chloride of 1H -tetrazole-5-carbonyl protected in position 1, with then separation of the protective group from this position 1 of the tetrazole and possible conversion into a non-toxic salt, acceptable in pharmacy.

2. Process for the production of a 1H or 2H-tetrazole-5-carbox-amide according to claim 1, characterized in that it comprises:

a) the reaction of this 5-chlorocarbonyl-1-Rs-1H-tetrazole with an aromatic amine of the formula ANH2;

b) separation of the group 1-R5 to obtain the 1H or 2H-tetrazole-5-carboxamide N-substituted corresponding to the formula:

R5 being a member of the group comprising the radicals: benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,6-dimethoxy-benzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl and trichloroethyl, and

A being a member of the group comprising the 2-thiazolyl, 2-pyridyl, 6-lower alkyl-2-pyridyl, 3-cyano-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl radicals, a-naphthyl, ß-naphthyl, phenyl, 2,6-dichlorophenyl, and substituted phenyl radicals having one to three substituents in any of the 2,3,4 and 5 positions of the phenyl ring, these substituents being selected independently in the group comprising lower alkyl, lower alkyl sulfinyl, lower alkoxy, lower hydroxyalkoxy, 2- (lower alkoxy oxalyloxy) -ethoxy, N-mono- and lower dialkoyl lower aminoalkoxy, halogen, sulfamyl, lower polyhaloalkyl, carbamyl, N lower carbamylalkyl, carboxy, lower carbonyl alkyl, cyano, lower carbalkoxy, lower phenoxyalkoxy, lower alkai oxaiamido, lower alkoxy oxalamidophenoxy, and

/ R8

N ^ where R8 and R7 independently of hydro-R7

gene, a lower alkyl or a cycloalkyl of 5 or 6 carbon atoms, or else R8 and R7, considered together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic group chosen from the radicals aziridinyl, azetidinyl, pyrro- lidinyl, piperidino, piperazinyl, 4-lower alkyl piperazinyl, morpholino, thiomorpholino unsubstituted or substituted by lower alkyl radicals.

2

3. Method according to claim 2, characterized in that the amine

R2 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower polyhaloalkyl, lower alkyl carbonyl or lower carbalkoxy;

R9

I

X represents - CH2—, - O—, or - N—, where R9 is lower alkyl, and

R4 represents hydrogen or lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt of this amine.

4. Method according to claim 1, characterized in that the aromatic amine 0 corresponds to the formula:

in which:

R1 represents - CN or --CONH2;

R2 'is lower alkoxy, lower hydroxyalkoxy, lower amino alkyl or lower amino dialkyl;

R3 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower polyhaloalkyl, lower alkyl carbonyl or lower carbalkoxy,

25 or a pharmaceutically acceptable salt of such an amine.

5. Application of the method according to claim 1 to a chloride of 1H, 2H-tetrazole-5-carbonyl protected in position 1 as a raw material which has been obtained by:

a) the reaction of a lower alkyl ester of 30 N-protected oxamic acid with PC15 in the presence of an acid acceptor for

Cl I

forming the imidochloride of formula R602C - C = NR5, in which R6 is a lower alkyl and R5 is a member of group 35 comprising the benzyl 4-methoxybenzyl, 2,4-di-methoxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl radicals, 2,4,6-trimethoxy-benzyl and trichloroethyl;

b) cyclization of this imidochloride with hydrazoic acid to form the lower alkyl ester of 1-R5-5-lower carbalkoxy-1H or 2H-tetrazo;

40 - ~~~

c) saponification of this ester to obtain an alkali metal salt of tetrazole;

d) converting the tetrazole salt to 5-chlorocarbonyl-1-R5-1H-tetrazole by reaction with a chlorinating agent where R5 represents the protective group.

6. Application according to claim 5, characterized in that the reaction of imidochloride with hydrazoic acid takes place in an inert organic solvent.