CH618684A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer tetracydischer Piperidinderivate.

in welcher

Ri und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Alkylthio-(l-6C)- oderTri-fluormethylgruppe,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1-6C)- oder Aralkyl-(7—1 OC)-Gruppe,

r und r' 0,1 oder 2,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe >NR4 oder eine Methylengruppe und

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1—4C)-Gruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide sehr wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen besonders antidepressive Aktivität und sind damit geeignet zur Behandlung von Patienten, die an Depressionen leiden.

Es sind Verbindungen bekannt, die sich von den Verbindungen der Formel I dadurch unterscheiden, dass sie einen Pyrrolidinring anstelle des Piperidinringes besitzen. Diese bekannten Pyrrolidinderivate hemmen die Aktivität des zentralen Nervensystems. Aufgrund verschiedener biologischer Untersuchungen wurde der Schluss gezogen, dass die bekannten Pyrrolidinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung

«Vr wobei X, Rj, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben und Z und Q jeweils zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeuten, unter der Voraussetzung, dass mindestens einer der Substituenten Z und Q ein Sauerstoffatom ist, in die entsprechende -CH2-Gruppe. Diese Reaktion kann nach einem Verfahren durchgeführt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird.

Geeignete Reduktionsmittel sind in diesem Zusammenhang z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Na-triumtrimethoxyborhydrid und vorzugsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid.

Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I

CR2)r'

I

R3 [I]

20 von Stress- und Erregungszuständen oder, in anderen Worten, dass die Verbindungen angewandt werden können als Sedativa oder Tranquillizer.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen neben mässigen se-2s dativen Eigenschaften eine deutliche Antagonismus-Wirkung bei der Untersuchung des Reserpinantagonismus und der Umkehrung der Reserpin-Wirkung zeigen, die charakteristisch ist für eine antidepressive Aktivität während die bekannten Pyrrolidinderivate bei diesen Versuchen eine deutlich unterstüt-30 zende Wirkung zeigen. Diese Kombination von antidepressiven und sedativen Eigenschaften macht die neuen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung von depressiven Patienten mit Selbstmordneigungen.

Die neuen Verbindungen besitzen daneben eine verbes-35 serte Resorption, bezogen auf die bekannten Pyrrolidinverbin-dungen, wodurch geringere orale Dosen ausreichend wirksam sind.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht in der Reduktion einer oder zweier Oxo-Gruppen ei-40 ner Verbindung der allgemeinen Formel IV

Die Ausgangssubstanzen IV können nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es üblicherweise für derartige Verbin-60 düngen angewandt wird.

Die bei der Definition der Gruppen R1; R2 und R3 erwähnte Alkylgruppe kann eine verzweigte oder nichtverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 65 sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl-gruppe. Die gleiche Definition bezieht sich auf die Alkylgruppe der Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bei Rt und R2.

Die Aralkylgruppe, wie sie in der Definition für R3 er

(-R2'1rt

Z R,

[IV]

5

618 684

wähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-propyl- oder 1-Methylphenyläthylgruppe.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden. Geeignete Säuren in diesem Zusammenhang sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykol-säure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Es werden auch quaternäre Ammoniumverbindungen, besonders die niederen (l-4C)-Alkylammonium-Verbindungen, erhalten durch Umsetzung der tertiären Amine der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.

Die Stickstoffoxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Oxidation eines tertiären Amins der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.

Es ist natürlich möglich, die Substituenten Ri und/oder R2 in der erhaltenen Verbindung zu modifizieren.

So kann eine vorhandene Hydroxylgruppe umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe. usw. Vorzugsweise sind diese Substituenten (Rj, R2) jedoch schon in den Ausgangssubstanzen vorhanden.

Obwohl der gewünschte Substituent an dem Stickstoffatom in 2-Stellung des Moleküls I vorzugsweise schon in den Ausgangssubstanzen vorhanden ist, kann dieser Substituent (R3 nicht Wasserstoff) sehr gut später eingeführt werden.

So können unsubstituierte Amine der allgemeinen Formel I (R3 = H) auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Diese Alky-lierung wird jedoch vorzugsweise durchgeführt, indem man das fragliche Stickstoffatom, z. B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, acyliert und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen n-Acylderivats reduziert. Eine Methylgruppe an dem Stickstoffatom (R3 = CH3) wird vorzugsweise nach dem Eschweiler-Clarke-Verfahren eingeführt (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder durch Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril.

Die substituierten Amine der Formel I (R3 =1= H) können ferner umgewandelt werden in die entsprechenden unsubstitu-ierten Amine der Formel I (R = H). Ein sehr bequemes Verfahren hierzu besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aral-kylsubstituierten Amins I mit einem Chlorameisensäureester und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Verbindung.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als antidepressive Mittel oral, rectal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.

Zusammen mit geeigneten Zusätzen und/oder Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragées, verpresst werden. Sie können auch auf übliche Weise in Kapseln eingebracht werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I als Injektionszubereitungen in Form von sterilen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zubereitet werden.

Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind solche, bei denen X ein Sauerstoffatom, die Gruppe >NCH3 oder eine Methylengruppe, R3 eine Methylgruppe, r und r' 0 oder 1 und Rt und/oder R2 eine Methylgruppe, vorzugsweise in 6- und/oder 12-Stellung bedeuten.

In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:

7

6

1,2,3,4-Tetrahydro-9-H-dibenzo-[a,e]-pyridino-[3,4-c] -cyclo-heptatrien

7

6

X = O oder S 1,2,3,4-Tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridi-no-[3,4-d]-oxepin oder

-thiepin

7

6

1,2,3,4-Tetrahydro-

9H-dibenzo-[b,f]-

pyridino-[3,4-d]-

azepin

Beispiel 1

Herstellung von 2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-thie-pin-maleat

10 g 2(N)-Methoxy-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-thiepin wurden zu einer Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, auf 0° C abgekühlt und anschliessend 40 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Der gereinigte Rückstand wurde mit einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man erhielt 7,2 g 2(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-dibenzo-[b,fl-pyridino-[3,4-d]-thiepin-maleat. Schmelzpunkt: 161 bis 162° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 684 6

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden hergestellt:

2(N),6-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-py- 5 ridino-[3,4-c]-cycIoheptatrien-maleat aus der entsprechenden 3-OxoVerbindung; Schmelzpunkt: 177 bis 178°C;

2(N),9(N)-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-py-ridino-[3,4-d]-azepin-maleat aus der entsprechenden 1- und 3-Oxoverbindung; Schmelzpunkt: 178 bis 179° C; 10

2(N)-Methyl-6-methoxy-l,2;3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f] -pyridino-[3,4-d]-oxepin-fumarat aus der entsprechenden 3-Oxoverbindung; Schmelzpunkt: 200 bis 202° C;

2(N)-Methyl- 12-trifluor-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-diben-zo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-thiepin, aus der entsprechenden 3 -Oxo Verbindung ;

2(N)-Propyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-dibenzo-[a,e]-pyridi-no-[3,4-c]-cycloheptatrien aus der entsprechenden 3-Oxover-bindung;

9(N)-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f]-pyridino-[3,4-d]-azepin aus der entsprechenden 3-Oxoverbindung;

2(N)-Methyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-dibenzo-[b,f|-pyridino-[3,4-d]-oxepin aus der 3-Oxoverbindung.

Bei Behandlung der tertiären Amine der Formel I mit Wasserstoffperoxid erhielt man die entsprechenden Stickstoffoxide und mit Methyljodid die entsprechenden Jodmethylate.

Claims (8)

1. 618 684

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer tetracydischer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I

   (Vr-

   [I]

   in welcher 20 X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylen gruppe oder die Gruppe >NR4,

   R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1—4C)-Gruppe und r und r' jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten,

   R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1-6C)- oder Aralkyl- 25 sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass

   Ri und R2 jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Al-kyl-(l-6C)-, Alkoxy-(l-6C)-, Alkylthio-(l-6C)-, oder Tri-fluormethylgruppe,

   (7—1 OC)-Gruppe,

   man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   [IV]

   in welcher X, Rlt R2, R3, r und r' die obige Bedeutung aufweisen und Z und Q jeweils zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom darstellen, wobei jedoch mindestens einer dieser beiden Substituenten Sauerstoff ist, reduziert und anschlies-

   45 send die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

   [Ia]

   in welcher Rl5 R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

   618 684

   in welcher R1; R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen.

   [Ib]
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 20 Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

   [IC]

   in welcher Ri, R2, R3, r und r' die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz dieser Verbindungen.
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 40 Verbindungen der allgemeinen Formel Id

   [Id]

   in welcher X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom, r und r' 0 oder 1 und Rt und R2 jeweils eine Methylgruppe bedeuten, oder deren Säureadditionssalzen.
6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Metallhydrid verwendet.
7. 7. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Her-

   60

   65

   Stellung der entsprechenden quaternären Ammoniumverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
8. 8. Verwendung eines tertiären Amins der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung der entsprechenden Stickstoffoxidverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das tertiäre Amin der Formel I mit Wasserstoffperoxid oder einer Persäure oxidiert.

   618 684

   4