CH618673A5

CH618673A5 -

Info

Publication number: CH618673A5
Application number: CH188076A
Authority: CH
Inventors: Norio Yoshida; Kiichiro Tanaka
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1976-02-16
Publication date: 1980-08-15
Also published as: GB1502689A; NL7601713A; DK66476A; SE7601714L; US4007179A; BE838689A; MX3292E; JPS5740132B2; ES445336A1; FR2301508A1; CA1054630A; FR2301508B1; DE2606789A1; JPS5198255A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer Oxoindanyl- und Indanylpropionsäuren der Formel-

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(VI)

worin R den Äthyl- oder den Isopropylrest darstellt, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Oxoindanylpropionsäure der oben gegebenen Formel I herstellt und diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Zinkamalgam und Salzsäure, Wasserstoff und einen metallischen Katalysator, Hydrazin und eine Base oder ein Alkylmercaptan und einen Desulfurie-rungskatalysator verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallischen Katalysator Palladium auf Kohle verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren in pharmazeutisch zulässige Salze, beispielsweise in Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, in Ammonium- oder Aluminiumsalze oder in Salze von organischen Basen, überführt.

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CH-COOH

I

OH-,

(I)

bzw.

(^^n-CH-COOH

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worin R den Äthylrest oder den Isopropylrest bedeutet.

Es wurde bisher festgestellt, dass gewisse Indanylpropionsäuren starke entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen besitzen. Ein Verfahren zur Herstellung von Indanylpropionsäuren ist im Schweizer Patent Nr. 605 566 beschrieben worden.

Aufgrund von weiteren Versuchen wurde nun festgestellt, dass man Indanylpropionsäuren noch vorteilhafter herstellen kann.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Oxoindanylpropionsäu-ren, welche als Zwischenprodukte für die Synthese von Indanylpropionsäuren, welche entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen besitzen, wertvoll sind.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ferner die Schaffung eines Verfahrens für die Herstellung einer solchen Indanylpropionsäure, welcher die oben erwähnten Eigenschaften eigen sind.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Oxoindanylpro-pionsäuren der obigen Formel I, indem man eine Dicarbonsäure der folgenden Formel:

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H00C-ÇE-CK2—\^f> R

cf^%rCH-COOR

I

CHX

3 (II)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Kondensationsmittel umsetzt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Umsetzung so durchführen, dass man die Dicarbonsäure dem Kondensationsmittel hinzugibt und dann das Gemisch gewöhnlich auf eine Temperatur von 50 bis 120° C erhitzt.

Beispiele von verwendbaren Kondensationsmitteln sind Mineralsäuren, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und Fluorwasserstoffsäure, Phosphorpentoxyd-Methansulfonsäure und Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid und Bortrifhioräthyl-ätherat. Die Reaktionsdauer schwankt je nach Reaktionstemperatur, liegt aber im allgemeinen zwischen 1 und 5 Stunden. Ein Lösungsmittel ist im allgemeinen nicht erforderlich, weil das Kondensationsmittel bereits als Lösungsmittel dienen kann. Verwendet man aber eine Lewissäure, so ist es empfehlenswert, ein Lösungsmittel, wie es gewöhnlich für Friedel-Crafts-Reaktionen Verwendung findet, wie z. B. Schwefelkohlenstoff und Ligroin, zu verwenden.

Nach der Umsetzung lässt sich das erhaltene Produkt der Formel I in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise das Reaktions

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gemisch in Eiswasser giessen und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahieren. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Das so erhaltene Produkt kann nötigenfalls in bekannter Weise, z. B. durch Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie, gereinigt werden. Anderseits kann man das gewünschte Produkt auch durch Umkristallisieren nach Bildung eines Salzes mit einem organischen Amin, z. B. Piperidin, Morpholin, Triäthylamin, Cyclohexylamin oder Dibenzylamin, reinigen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind neue Verbindungen und lassen sich nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:

cooir

R-CH< 5 COOR^

(IV)

COOEt2 (^%rCH-COORl

I

CCOR

(v)

rt^^s-CH-COOH

' HOOC -CH- CH2J\s^ R (II)

I

CH.

Im obigen Reaktionsschema hat R die oben erwähnte Bedeutung, während R1 und R2 jeweils Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X entweder das Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäss obigem Reaktionsschema wird nachstehend ausführlicher beschrieben.

Die Tricarbonsäureester der Formel V können dadurch erhalten werden, dass man ein Benzylhalogenid der Formel III, welches man nach der Methode gemäss J. M. Maillard et al., in Chimie Thérapeutique, Band 8, 487 (1973) herstellen kann, mit einem Malonsäureester der Formel IV in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Beispiele von Alkalimetallverbindungen sind Alkalimetall-alkoholate, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kalium-tert.-butoxyd, Alkalimetallamide, Natriumamid oder Kalium-amid, und Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol und tert.-Butanol; Dialkyl-alkansäureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacet-amid; Dimethylsulfoxyd; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan 50 und 1,2-Dimethoxyäthan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei 0 bis 50° C während 1 bis 5 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt kann hierauf in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So kann 55 man beispielsweise das Gemisch in Eiswasser giessen und dann durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure, sauer stellen, worauf man mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte 60 Produkt der Formel V erhält.

Die Dicarbonsäuren der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man einen Tricarbonsäureester der Formel V hydrolysiert und hierauf decarboxyliert.

Die Hydrolyse kann durchgeführt werden, indem man eine 65 Verbindung der Formel V mit einèr Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in

Gegenwart von Wasser in Berührung bringt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z. B. wässrigem Methanol, Äthanol, n-Propanol, Äthylenglycol, Diäthylenglycol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und 110° C während 1 bis 12 Stunden. Das Produkt lässt sich in bekannter Weise gewinnen.

Die Decarboxylierung kann dadurch bewirkt werden, dass man das erhaltene Produkt in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf 100 bis 200° C erhitzt.

Als Lösungsmittel kann man Dialkylalkansäureamide, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Xylol oder Cymol, verwenden. Verwendet man kein Lösungsmittel, so ist es wünschenswert, die Umsetzung bei vermindertem Druck oder in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffgasatmosphäre, durchzuführen, um das Eintreten von Nebenreaktionen zu verhindern. Die Reaktionsdauer schwankt je nach Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsmaterialien, liegt aber im allgemeinen zwischen ungefähr 15 Minuten und 3 Stunden. Die Reaktionsprodukte der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isolieren. Verwendet man beispielsweise ein Lösungsmittel, so wird dasselbe abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Oxoindanylpropionsäuren der Formel I werden mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels reduziert, wobei man die Indanylpropionsäuren der Formel:

worin R die obige Bedeutung hat, erhält.

Die Reduktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel I mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Berührung bringt. Als Reduktionsmit-

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tel kann man beispielsweise übliche Reduktionsmittel, welche eine Ketogruppe in eine Methylengruppe überzuführen vermögen, ohne aber eine Carboxylgruppe zu reduzieren, verwenden. Geeignete Beispiele solcher Reduktionsmittel sind Zinkamalgam-Salzsäure (Clemmensen-Reduktion), Wasserstoffgas und ein Metallkatalysator, wie z. B. Palladium auf Kohle, Palladiumoxyd, Platinoxyd oder Platinschwarz usw. (katalytische Reduktion), Hydrazin und eine Base, z. B. Natriumhydroxyd, Natriumäthoxyd usw. (Wolff-Kischner-Re-duktion), ein Alkylmercaptan, z. B. 1,2-Äthandithiol, und ein Desulfurierungskatalysator, wie z. B. Raneynickel (Dithio-acetalreduktion) usw. Als Lösungsmittel kann man beliebige Lösungsmittel verwenden, vorausgesetzt, dass sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol und n-Propanol, Äther, wie z. B. Tetra-hydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, Glycole, z. B. Äthylenglycol, Diäthylenglycol oder Triäthylenglycol, organische Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure, und Mischungen der oben erwähnten Lösungsmittel mit Wasser. Für die vorliegende Umsetzung wird als bevorzugter Katalysator Zinkamalgam und Salzsäure oder Wasserstoff und ein Metallkatalysator verwendet. Verwendet man Wasserstoff und einen metallischen Katalysator, z. B. Palladium auf Kohle, so kann die Umsetzung vorzugsweise durch Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder p-To-luolsulfonsäure, in bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Die Reaktion kann gewöhnlich bei Temperaturen im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 200° C durchgeführt werden. Bei der Durchführung der katalytischen Reduktion kann man die Umsetzung bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck oder bei einem Druck von 2 bis 3 atü durchführen. Greift man zu anderen Reduktionsmethoden, so kann man die Umsetzung mit Vorteil durch Erhitzen auf 70 bis 200° C durchführen. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Reaktionstemperatur, der Art des Reduktionsmittels usw., liegt aber im allgemeinen zwischen ungefähr 1 und 24 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt der obigen Formel VI aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewonnen werden. So kann man nach beendeter Umsetzung die unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltrieren, worauf man mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Die entstandene organische Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Das so erhaltene gewünschte Produkt kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation, Säulenchromatographie usw., sofern nötig, weiter gereinigt werden.

Die Indanylpropionsäuren der Formel VI können in pharmazeutisch zulässige Salze in an sich bekannter Weise übergeführt werden. Als pharmazeutisch zulässige Salze kann man beispielsweise Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, z. B. die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, Aluminium- oder Ammoniumsalze oder die Salze von organischen Basen, z. B. von Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzyl-amin, Piperidin oder N-Äthylpiperidin, nennen.

Wegen der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen können in den Verbindungen der obigen Formeln I oder VI auch optische Isomere dieser Verbindungen vorliegen. Erhält man somit die Verbindungen der obigen Formeln I bzw. VI in Form von Mischungen von optischen Isomeren, so kann man jedes Isomer in an sich bekannter Weise durch optische Spaltung isolieren. Die Verbindungen der obigen Formeln I bzw. VI sind in der vorliegenden Beschreibung nur mit einer einzigen Formel wiedergegeben, doch ist selbstverständlich, dass damit auch die optischen Isomeren oder Mischungen davon gedeckt sein sollen.

Sämtliche Verbindungen der obigen Formel VI sind durch pharmakologische Teste hinsichtlich ihrer ausgeprägten entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen bestätigt worden, wobei die Resultate dieser pharmakologischen Teste nachstehend wiedergegeben werden.

Entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen

ID50 (mg/kg entzündungs- analgetische antipyretische p.o.) hemmende Wirkung Wirkung

Arznei Wirkung

2-(2-Äthylindan-

5-yl)-propionsäure 10,3 10,5 1,7

2-(2-Isopropyl-

indan-5-yl)-

propionsäure 7,1 2,5 1,8

Acetylsalicylsäure 133 81 194

Die pharmakologischen Teste wurden nach den folgenden Methoden durchgeführt.

Entzündungshemmende Wirkung Geprüft nach dem Karrageenödemtest an Ratten [C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss; J. Pharmacol. Exp. Therap., 141, 369 (1963)].

Analgetische Wirkung Geprüft nach dem thermischen Schmerztest an Ratten [Y. Iizuka, K. Tanaka; Folia Pharmacol. Japon, 70, 697 (1974)1.

Antipyretische Wirkung Geprüft mit dem Test mittels durch TTG hervorgerufenem Fieber an Meerschweinchen [modifizierte Methode von S. Kobayashi, H. Takagi; Jap. J. Pharmacol., 18, 80 (1968)].

Es ergibt sich daraus, dass die Verbindungen der obigen Formel VI als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel wirksam sind. Die Verabreichung kann oral, beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe, oder anal mittels Suppositorien durchgeführt werden. Die Dosierungen können je nach Bedingungen, Alter, Gewicht usw. schwanken. Bei Erwachsenen liegen die täglichen Dosierungen zwischen ungefähr 50 und 2000 mg, wobei man die Verabreichung einmalig oder in mehreren Malen pro Tag durchführen kann.

Die Indanylpropionsäuren der Formel VI werden in einfacher Weise und bei guter Ausbeute aus den Verbindungen der Formel III über die Oxoindanylpropionsäuren der Formel I erhalten.

Somit stellt das vorliegende Verfahren ein wirtschaftlich interessantes Verfahren für die Herstellung von Indenylpro-pionsäuren der Formel VI dar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Oxoindanylpropionsäuren der Formel I und von Indanylpropionsäuren der Formel VI.

Beispiel 1

2-(2-Isopropyl-l-oxo-indan-6-yl)-propionsäure der Formel I (1) 2-[4-(2,2-Diäthoxycarbonyl-3-methylbutyl)-phenyl]-

propionsäureäthylester der Formel V Ein Gemisch von 8,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 180 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 70 g Isopropylmalonsäurediäthylester bei einer Temperatur von weniger als 30° C versetzt. Dann wird diese Lösung tropfenweise bei 20 bis 30° C mit 40 g 2-(4-Chlormethylphenyl)-propionsäureäthylester versetzt und s

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dann während 2 Stunden bei 40° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 500 ml Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 41 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 159 bis 160° C/0,005 mm Hg als farbloses öl erhält.

Analyse für C22H3206:

Berechnet: C 67,32 H 8,22%

Gefunden: C 67,82 H 8,47%

(2) 2-[4-(2-Carboxy-3-methylbutyl)-phenylj-propionsäure der Formel II Ein Gemisch von 80 g Kaliumhydroxyd und 80 ml Wasser wird tropfenweise mit 40,8 g 2-[4-(2,2-Diäthoxycarbonyl-3-methylbutyl)-phenyl]-propionsäureäthylester bei 105° C versetzt und das Gemisch dann während 7 Stunden zum Rück-fluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Äther gewaschen, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und hierauf mit einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck von 15 mm Hg auf 180 bis 200° C während 1 Stunde erhitzt, wobei man 26 g des gewünschten Produktes als blassgelbes, halbfestes Material erhält.

(3) 2-(2-Isopropyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure der Formel I

120 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt man mit 26 g 2-[4-(2-Carboxy-3-methylbutyl)-phenyl]-propionsäure, worauf man das Gemisch während 3 Stunden auf 100° C erhitzt. Dann wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 15,7 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 184° C/0,002 mm Hg in Form eines farblosen Öls erhält.

Analyse für CiSHi803:

Berechnet: C 73,14 H 7,37%

Gefunden: C 73,08 H 7,51%

Das entsprechende Morpholinsalz schmilzt bei 130 bis 132°C.

Beispiel 2

2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure der Formel VI

(a) Ein Gemisch von 15 g 2-(2-Isopropyl-l-oxo-indan-6-yl)-propionsäure, 40 g Zinkamalgam, 50 ml konzentrierter Salzsäure, 200 ml Dioxan und 30 ml Wasser wird während

15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 9,5 g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90 bis 91,5° C erhält.

Analyse für C15H2o02:

Berechnet: C 77,55 H 8,68%

Gefunden: C 77,62 H 8,73%

(b) Die katalytische Reduktion erfolgt bei Zimmertemperatur durch Schütteln in einer für die katalytische Reduktion geeigneten Vorrichtung unter Atmosphärendruck, wobei man 1 g 2-(2-Isopropyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure, 0,2 g 10%iges Palladium auf Kohle, 0,1 ml konzentrierte Salzsäure und 20 ml Äthanol verwendet. Nachdem die berechnete

Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, werden die unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Hierauf werden das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,7 g des gewünschten Produktes in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90 bis 91,5°C erhält. Die Kristalle zeigen keinerlei Schmelzpunktsdepression im Mischschmelzpunkt mit dem Produkt nach dem obigen Abschnitt (a). Auch das Infrarotspektrum stimmt bei diesen beiden Produkten überein.

Beispiel 3

Aluminium-bis-[2-(2-isopropylindan-5-yl)-propionat Zu 30 ml Toluol gibt man 2,32 g 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure und 1,02 g Aluminiumisopropoxyd hinzu und erhitzt dann das so erhaltene Gemisch während 3 Stunden zum Rückfluss. Hierauf versetzt man mit 10 ml Wasser und 20 ml Isopropanol, worauf man das erhaltene Gemisch während weiteren 1V2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Methanol versetzt. Der so gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,2 g des gewünschten Produktes in Form von weissen Kristallen erhält. Analyse für C3oH39OsA1 • H2Ö:

Berechnet: C 68,68 H 7,87%

Gefunden: C 68,93 H 7,50%

Beispiel 4

2-(2-Äthyl-l-oxo-indan-6-yl)-propionsäure der Formel I (1) 2-[4-(2,2-Diäthoxycarbonylbutyl)-phenyl]-propion-

säureäthylester der Formel V Ein Gemisch von 3,0 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 11,3 g Äthylmalonsäurediäthylester bei einer Temperatur von weniger als 50° C versetzt. Dann wird die Lösung tropfenweise mit 11,3 g 2-(4-Chlormethylphenyl)-propionsäureäthylester bei 20 bis 30° C versetzt, worauf man während 2 Stunden bei 70° C rührt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 14,4 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 140 bis 146° C/0,02 mm Hg in Form eines blassgelben Öls erhält. Analyse für C21H30O6:

Berechnet: C 66,64 H 7,99%

Gefunden: C 66,61 H 7,63%

(2) 2 - [4- (2-Carboxybutyl)-phenyl] -propionsäure der Formel II

Ein Gemisch von 14 g Kaliumhydroxyd, 100 ml Wasser und 10 ml Äthanol wird mit 14 g 2-[4-(2,2-Diäthoxycarbo-nylbutyl)-phenyl]-propionsäureäthylester versetzt und das so erhaltene Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 (2) behandelt, wobei man 11,1 g eines blassgelben Öls erhält. Dieses Öl wird während 3 Stunden auf 160 bis 170° C erhitzt und dann der Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 7,2 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 230° C/0,05 mm Hg in Form eines farblosen Öls erhält.

Analyse für C14H1804:

Berechnet: C 67,18 H 7,25%

Gefunden: C 67,03 H 7,37%

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(3) 2-(2-Äthyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure der Formel I 35 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt man mit 7 g 2-[4-(2-Carboxybutyl)-phenyl]-propionsäure, worauf man das Gemisch während 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 (3) behandelt, wobei man 4,1 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 197 bis 200° C/0,15 mm Hg als farbloses Öl erhält.

Analyse für Ci4H1603:

Berechnet: C 72,39 H 6,94%

Gefunden: C 72,32 H 7,10%

Das entsprechende Piperidinsalz schmilzt bei 85 bis 86° C.

Beispiel 5

2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure der Formel VI Ein Gemisch von 10,5 g 2-(2-Äthyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure, 20 g Zinkamalgam, 30 ml konzentrierter Salzsäure, 150 ml Dioxan und 20 ml Wasser wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 8,2 g des gewünschten Produktes in Form einer farblosen, öligen Substanz vom Siedepunkt 165 bis 166° C/ 1,5 mm Hg erhält.

Analyse für Ci4Hi802:

Berechnet: C 77,03 H 8,31%

Gefunden: C 76,95 H 8,35%

Beispiel 6

Piperidinsalz der 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure In 2 ml Benzol löst man 360 mg 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure und versetzt dann die Lösung mit 200 mg Piperi-s din. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand abgekühlt, wobei man 300 mg eines weissen Pulvers erhält. Das Pulver wird aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form von farblosen Prismen io vom Schmelzpunkt 95 bis 96° C (unter Zersetzung) erhält. Analyse für C19H29O2N:

Berechnet: C 75,20 H 9,63 N 4,62%

Gefunden: C 74,70 H 9,89 N 4,83%

15 Beispiel 7

Natriumsalz der 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure 12,2 g 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure werden mit einer Lösung von 2,2 g Natriumhydroxyd in 9 ml Wasser und 21 ml Äthanol versetzt. Nach vollständiger Auflösung wird 20 das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Dieser so erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 12,9 g eines weissen Pulvers erhält. Dieses Pulver wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther 25 umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 178 bis 1810 C erhält. Analyse für Ci4H17ö2Na:

Berechnet: C 69,98 H 7,13%

Gefunden: C 70,33 H 7,29%

s

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel eine Mineralsäure, Phos-phorpentoxyd und Methansulfonsäure, oder eine Lewissäure verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oxoindanylpropion-säuren der Formel:

r— CK-COOH

V

H3 (i)

worin R den Äthylrest oder den Isopropylrest bedeutet, oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dicarbonsäure der folgenden Formel:

HOOC-CH-CH

E

worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Kondensationsmittel umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Schwefelsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Äthyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure oder 2-(2-Isopropyl-1 -oxoindan-6-yl)-propionsäure herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren in ihre Salze, insbesondere ihre Salze mit einem organischen Amin, überführt.
6. Verfahren zur Herstellung neuer Indanylpropionsäuren der Formel:

-CH-COOH