Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, der im Benzolring durch Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe und an einem nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatom seiner Niederalkylkette durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest oder, falls mindestens eines der Symbole R2,
R3 und R4 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, eine Methylgruppe bedeuten kann, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Arylmethoxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, oder R3 und R4 zusammen, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3 Butadienylenrest bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-i Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicydo[2,2,2]oct-2-ylmethyl-, 1 Adamentylmethyl-, 3-Cyclohexen- 1 -ylmethyl-, 2-Norbornen5-ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Isopropoxy äthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-( 1 -Adamantyloxy)-äthyl-, Tetrahydrofurfuryl-, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2 Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist Rl vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1X, Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalltyl) und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4 Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5 -Trimethoxy-, 3 ,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss- Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt. Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 14, Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Athyl-, Isopropyl-, Tert.-Butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyloder Methoxygruppe. Dieselben Gruppen kommen auch als Substituenten R4 in Betracht. Ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 kann sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 10 bis 70 mg/kg die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie, wie ebenfalls an der Ratte bei subkutaner Applikation von 20-50 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 10-40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 2-Propinyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe, R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 einen definitionsgemässen Substituenten, vorzugsweise Chlor oder die Methyl- oder Methoxygruppe in 5-Stellung, und R4 Wasserstoff als R4, oder R3 + R4 einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolkern bedeuten. Im weiteren sind auch Verbindungen von besonderer Bedeutung, in welchen Rl eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Isopropylgruppe, oder eine Allyl-, 2-Propinyl-, 3-Oxobutyl- oder 3 Hydroxybutylgruppe, R2 eine Methylgruppe oder insbesondere Wasserstoff, und R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Zo ein einwertiges Anion oder das Normal äquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet, und Rl, R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, partiell reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel V in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60 C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35ob, eingehalten wird. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann man durch Quaternierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III herstellen.
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Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2 Benzofuranyl)-pyridin sowie das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)und das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyndin und ihre Hydrochloride bereits in der schweizerischen Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französische Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift Nr. 3 470 192) beschrieben. Das in der schweizerischen Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyndyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird.
Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl) -äthyl] -verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweizerischen Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl.
äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden (o-Methoxy phenyl) -isonicotinoyl-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4- (2-Benzofuranyl) -pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere, zu den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III führende Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIa
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeu tet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl) -pyridin, insbesondere 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel IIIb
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umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben,
und diesen Äther durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind mit Ausnahme der drei obengenannten Vertreter mit Wasserstoffatomen als R2 und R4 und Wasserstoff, einer Methylgruppe oder Chlor als R3 in 5-Stellung neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150ob, vorzugsweise bei ca. 70 100ob, durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel IIIb auf Temperaturen zwischen ca. 240 und 320cd vollzogen.
Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen wäh- rend längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV Rz-OH (III) die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z.B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 1000C durch führt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h.
Salze mit solchen Säuren, deren Anionen be den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemei nen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure venvendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 70 g 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofu ranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35o steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofura- nyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-1180. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2660.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 210 g 5-Chlorsalicylaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 800 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyndyl)-methoxy]-5chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 272 g 2-[(4-Pyndyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300O erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133 .
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2650.
c) 142 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyndin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umloristal- lisation aus Isopropanol schmilzt das 1-Methyl-4-(5-chlor-2- benzofuranyl)-pyndinium-jodid bei 258-2600.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 44,3 g 1-Methyl-4-(5-methoxy-2 benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 350 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 99-101".
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2380.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl) pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 Stunden auf 100o erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methoxy2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 1230.
Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 2280.
b) 29,4 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 200 abgekühlt, mit Aktivkohle gerührt und über gereinigter Diatomeen- erde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyndi- nium-jodid schmilzt bei 210-2120.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 91,0 g 1-Methyl-4-(7-methoxy-2 benzofuranyl)-pyndiniumjodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 40,0 g Natriumborhydrid in 160 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35" steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4 (7-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89920. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 246-2480.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 106,5 g ortho-Vanillin, 116 g 4-(Chlormethyl)-pyridinhydrochlorid, 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf 90-95O erhitzt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand stellt ein Gemisch von 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[4-Pyridyl)methoxy]-3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 140 g des gemäss a) erhaltenen Gemisches werden unter Stickstoff vier Minuten auf 2500 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyndin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation am Äther bei 138-1410.
Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 240-242 .
c) 60 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 3b) werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und die Kristalle abgenutscht. Das so erhaltene 1 -Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium- jodid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 219".
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 125 g 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzo furanyl)-pyridinium-jodid in 750 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 60 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 C steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol in Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofu- ranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 1020.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2430.
Analog erhält man aus der gleichen Menge 1-Methyl-4-(6 methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-(6 methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp. 2640.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 173,8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7 g Kaliumjodid werden in 1000 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80-90o erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit einem Liter 1n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch von 2 [(4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4-(5 Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert.
Die bei 170-190o und 0,1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl) -pyridin.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160-1620.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 173,8 g 4-Methylsalicylaldehyd das 4-(6-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin.
b) 80 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 1 -Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid bei 198-200 .
Analog wird das 1 -Methyl-4-(6-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium-jodid hergestellt.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 65,5 g 1-Methyl-4-(naphtho[2,1 b]furan-2-yl)-pyridinium-jodid in 900 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 27,0 g Natriumborhydrid in 110 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30O steigt. Anschliessend wird die Lösung noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 1 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die ersten mit 2 Liter Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten das 1 Methyl-4-(naphtho[2, 1 -b]furan-2-yl) - 1,2,3 ,6-tetrahydropyri- din. Die freie Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 120-122". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2770.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 83,4 g 2-Hydroxy-naphthaldehyd, 79,3 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 300 g Kaliumcarbonat und 2,5 g Kaliumjodid werden in 800 ml Dimethylformamid unter Rüh- ren 20 Stunden auf 1000 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4 Pyridyl)-methoxy]- 1 -naphthaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 93,0 g 2-[(4-PfTidyl)-methoxy]-1-naphthaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300O erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 137-139".
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 295-300".
c) 51,0 g 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-pyndin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-450 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0" abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1 -Methyl-4-naphtho[2,1- b]furan-2-yl)-pyridinium-jodid bei 310-315" (unter Zersetzung).
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 75 g 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)pyndinium-bromid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 75 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das so erhaltene 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 1380. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Isopropanol bei 237-2380.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridinhydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90o erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit einem Liter 2n Natriumhydroxid und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300O unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4 (2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133".
c) 99 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- pyridinium-bromid schmilzt bei 213-215".
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 100,0 g 1-Methyl-4-(3-methyl-2benzofuranyl)-pyndiniumjodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70,0 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und über 1000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste, mit einem Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(3 methyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3 6-tetrahydropyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 56 580. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff im Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 284-2860.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 64,0 g o-Hydroxyacetophenon, 64,6 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 250 g Natriumcarbonat und 3 g Kaliumjodid werden in einem Liter Dimethylformamid 20 Stunden unter Rühren auf 120" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2n Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 2-[(4 Pyridyl)-methoxy]-acetophenon wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
b) 80 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-acetophenon werden 40 Minuten unter Stickstoff auf 300O erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 1000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 1,5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4 (3-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 55-57". Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 280 .
c) 56,0 g 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 75 ml Methylchlorid 20 Stunden bei 40-45t gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0O abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äthanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 1-Methyl-4-(3 -methyl-2-benzofuranyl)pyridinium-jodid bei 236-2380.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man aus 78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1 -Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6 tetrahydropyndin vom Smp. 1290, aus 66,8 g 1-Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das 1-Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetra- hydropyridin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 2520, und aus 72,5 g 1-Methyl-4-(5-chlor-6-methyl-2-benzofura nyl)-pyridinium-jodid das 1 Methyl-4-(5-chlor-6-methyl-2- benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 262-2659.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
Analog Beispiel la) erhält man aus 269 g 5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2- [(4-Pyridyl)-methoxy] -5 -bromsalicylalde- hyd, weiter, ausgehend von 320 g dieses Rohproduktes analog b), das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 156 1580, und schliesslich analog c) aus 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 -Methyl-4-(5 -brom-2-benzofuranyl)- pyridinium-jodid vom Smp. 266-270 .
f) Ebenfalls analog Beispiel la) und b) erhält man aus 5 Fluorsalicylaldehyd bze. 4-Methyl-5-chlorsalicylaldehyd das 4-(5-Fluor-2-benzofuranyl)-pyridin bzw.
das 4-(5-Chlor-6-methyl-2-benzofuranyl)-pyridin, und aus diesen Verbindungen analog Beispiel 1c) das 1 -Methyl-4-(5-fluor-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bzw.
das 1 -Methyl-4- (5-chlor-6-methyl-2-benzofuranyl) -pyridi- nium-jodid.
Beispiel 9
Analog Beispiel 2 erhält man, ausgehend von 47,9 g 1 Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)pyridiniumjodid, das 1-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin vom Smp. 139-141" und dessen Hydrochlorid vom Smp. 234-236"; und ausgehend von 44,3 g 1-Methyl-4-(6-methoxy-2-benzo furanyl)-pyridiniumjodid das 1 -Methyl-4-(6-methoxy-2- benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyndin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 2790.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Analog Beispiel 3a) erhält man, ausgehend von 127,5 g 4,5-Dimethoxysalicylaldehyd, ein rohes Gemisch von Pyridyl)-methoxy]-4,5-dimethoxybenzaldehyd und dessen Ringschlussprodukt.
b) Dieses Gemisch wird analog Beispiel 3b) vollständig in das 4-(5 ,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl) -pyridin vom Smp. 129-133", Hydrochlorid 241-242 , übergeführt.
c) Analog Beispiel 2b) erhält man unter Verwendung von 33,3 g 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 Rlethyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl vom Smp. 268-270 .
d) Ebenfalls analog Beispiel 3a) und 3b) erhält man, ausgehend von 106,5 g 4-Methoxysalicylaldehyd, das 4-(6-Methoxy2-benzofuranyl)-pyridin, und aus 29,4 g des letzteren das 1 Methyl-4-(6-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine derivatives with valuable pharmacological properties.
The new tetrahydropyridine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
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in which Rl is an aliphatic hydrocarbon radical with 2-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical which is in the benzene ring by halogen up to atom number 35, lower alkyl or alkoxy groups, the methylenedioxy or trifluoromethyl group and on a carbon atom of its lower alkyl chain not directly connected to the ring nitrogen atom can be substituted by a hydroxyl group, or an optionally substituted cinnamyl radical in the benzene ring or, if at least one of the symbols R2 ,
R3 and R4 have a meaning different from hydrogen, can mean a methyl group, R2 hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl or alkoxy groups, halogen atoms up to atom number 35, arylmethoxy or hydroxyl groups, and R3 also a nitro - Or trifluoromethyl group, or R3 and R4 together, corresponding to a fused-on benzene ring, the 1,3-butadienylene radical.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts, of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted according to the definition or interrupted by oxygen, for example an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, Heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl-i cyclohexyl , Cycloheptyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-norbornanylmethyl, bicydo [2.2.2] oct-2-ylmethyl, 1 adamentylmethyl, 3-cyclohexen-1-ylmethyl, 2-norbornen5-ylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl,
2-Hydroxycyclohexyl-, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3-dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2- Ethoxyethoxy) ethyl, 2-cyclohexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl or 2- (2 Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl group or optionally a methyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group according to the definition, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1X, carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of phenyl (lower alltyl) and cinnamyl radicals which are optionally substituted according to the definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4 dichloro, p-methyl -, p-Isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, 3, 4-methylenedioxy and p-trifluoromethylbenzyl groups and the phenethyl, α-methylphenethyl, 2-phenylpropyl, ss- hydroxyphenethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl or cinnamyl groups, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups. As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3 is, as halogen, fluorine, bromine and especially chlorine, and as lower alkyl or alkoxy group is one with 1-7, preferably 14, carbon atoms, for example an ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy , Isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group. The same groups can also be used as substituents R4. A fused-on benzene nucleus R3 + R4 can be in the 5.6 or 6.7, but especially in the 4.5 position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After subcutaneous administration in the dose range from 10 to 70 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, as was also found in rats with subcutaneous administration of 20-50 mg / kg, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart. Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 10-40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which Rl is an alkyl group with at most 4 carbon atoms, the allyl, 2-propynyl or 3-hydroxybutyl group, R2 is hydrogen or the methyl group, R3 is a substituent as defined, preferably chlorine or the methyl group. or methoxy group in the 5-position, and R4 denotes hydrogen as R4, or R3 + R4 denote a benzene nucleus fused on in the 4,5-position. Furthermore, compounds of particular importance are those in which Rl is an alkyl group with 2-4 carbon atoms, in particular the isopropyl group, or an allyl, 2-propynyl, 3-oxobutyl or 3-hydroxybutyl group, R2 is a methyl group or, in particular, hydrogen, and R3 and R4 are hydrogen.
The new tetrahydropyridine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
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in which Zo is a monovalent anion or the normal equivalent of a polyvalent anion, and Rl, R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, partially reduced and, if desired, a compound of the general formula I obtained in an addition salt with an inorganic or organic acid transferred.
The partial reduction of compounds of the general formula II is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example by adding to the initial solution of the starting material of the general formula V in an organic, water-miscible solvent, e.g. in a lower alkanol, such as methanol or ethanol or mixtures thereof with water, gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, maintaining a reaction temperature between about 5 and 60 ° C., preferably room temperature to 35ob . The starting materials of the general formula II can be prepared by quaternizing compounds of the general formula III.
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The unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) -pyridine and 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -pyndine and their hydrochlorides were already described in the Swiss patent No. 451 963 (see also French patent specification No. 5337 M, USA patent specification No. 3,470,192). The manufacturing process specified in the Swiss patent is based on optionally substituted salicylaldehyde, which is initially prepared according to an already known process [J. Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to form the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyndyl) vinyl] phenol.
By addition of bromine, the corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom, which are either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alkoxide in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III are first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula VI.
According to a second reaction sequence described in Swiss Patent No. 501 610, the optionally substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl.
ether is converted, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the optionally substituted (o-methoxyphenyl) acetonitrile, this is condensed with ethyl isonicotinate to the corresponding (o-methoxy phenyl) isonicotinoyl acetonitrile and finally an alkali metal compound of this nitrile cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
Another reaction sequence leading to the starting materials of general formula III has now been found which, in the most important cases, also starts from optionally substituted salicylaldehyde, but is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences. The new process is characterized in that a compound of the general formula IIIa
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in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, but R2 preferably means hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4 (halomethyl) pyridine, in particular 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridine, to an ether of the general formula IIIb
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converts, in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I,
and cyclizing this ether by heating in the presence or absence of a condensing agent. The compounds of general formula III thus obtained are, with the exception of the three above-mentioned representatives with hydrogen atoms as R2 and R4 and hydrogen, a methyl group or chlorine as R3 in the 5-position, new substances.
The reaction of compounds of the general formula IIIa with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) -pyridine can e.g. in an inert organic solvent, e.g.
Dimethylformamide, in the presence of an acid binding agent, e.g. Sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between about 50 and 150ob, preferably at about 70 100ob, and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide. The subsequent ring closure is e.g. by heating the isolated, but not necessarily purified, compounds of the general formula IIIb to temperatures between approx. 240 and 320cd.
The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a longer time and / or to higher temperatures within the specified range, with an excess of acid-binding agent as a condensing agent may work.
The starting materials of the general formula II are obtained from the compounds of the general formula III by quaternizing with reactive esters of hydroxy compounds of the general formula IV Rz-OH (III). The quaternizing can be carried out in the usual way in an inert organic solvent, e.g. in the lower alkanol on which the reactive ester is based, further e.g. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to approx. 1000C.
The present invention also relates to modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ. If the required starting materials are optically active, both the racemates and the isolated antipodes, or in the presence of diastereomerism, either mixtures of racemates or certain racemates or likewise isolated antipodes can be used.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases;
Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid are used.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a solution of 70 g of 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofu ranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol, a solution of 70 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the Reaction temperature does not rise above 35o. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
The 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then melts at 108-1180. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 2660 after recrystallization from ethyl acetate.
The starting material can be prepared in the following way: a) 210 g of 5-chlorosalicylaldehyde, 220 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 3.3 g of potassium iodide are heated to 800 in 2 liters of dimethylformamide with stirring for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first twice with one liter of 2N sodium hydroxide solution each time and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4-pyndyl) methoxy] -5chlorobenzaldehyde that remains is processed further without purification.
b) 272 g of 2 - [(4-pyndyl) methoxy] -5-chlorobenzaldehyde are heated to 300 ° for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 5 liters of methylene chloride is 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) pyridine. The compound melts at 132-133 after recrystallization from ethanol.
The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 2650.
c) 142 g of 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) -pyndin are dissolved in 450 ml of methanol and stirred with 300 ml of methyl iodide at 40450 for 15 hours. The solution is then cooled to 00 and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with 500 ml of isopropanol. After umloristallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5-chloro-2-benzofuranyl) -pyndinium iodide melts at 258-2600.
Example 2
To a solution of 44.3 g of 1-methyl-4- (5-methoxy-2 benzofuranyl) pyridinium iodide in 350 ml of methanol, a solution of 40 g of sodium borohydride in 100 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the The reaction temperature does not rise above 35O. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from cyclohexane and then melts at 99-101 ".
The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 2380.
The starting material can be prepared in the following way: a) 65.6 g of 5-methoxysalicylaldehyde, 74 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 280 g of potassium carbonate and 2 g of potassium iodide are heated to 100 ° in 800 ml of dimethylformamide for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The remaining 4- (5-methoxy2-benzofuranyl) pyridine melts after recrystallization from ethyl acetate at 1230.
The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is recrystallized from ethyl acetate and then melts at 2280.
b) 29.4 g of 4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 250 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide at 40450 for 15 hours. The solution is then cooled to 200, stirred with activated charcoal and filtered through purified diatomaceous earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from isopropanol. The 1-methyl-4- (5-methoxy-2-benzofuranyl) pinnedinium iodide obtained melts at 210-2120.
Example 3
A solution of 40.0 g of sodium borohydride in 160 ml of water is added dropwise to a solution of 91.0 g of 1-methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) -pyndinium iodide in 1500 ml of methanol with stirring and external cooling so that the The reaction temperature does not rise above 35 ". The solution is then stirred for 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of methylene chloride each time, the methylene chloride solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The evaporation residue is evaporated dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 900 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 3 liters of methylene chloride is 1-methyl-4 (7-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. The free base melts after recrystallization from pentane at 89920. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 246-2480.
The starting material can be prepared in the following way: a) 106.5 g of ortho-vanillin, 116 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 420 g of sodium carbonate and 2 g of sodium iodide are heated to 90-95 ° in 1000 ml of dimethylformamide for 15 hours. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The evaporation residue is a mixture of 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) -pyridine and 2- [4-pyridyl) methoxy] -3-methoxybenzaldehyde and is processed further without purification.
b) 140 g of the mixture obtained according to a) are heated to 2500 for four minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyndine. The compound melts after recrystallization on ether at 138-1410.
The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 240-242.
c) 60 g of 4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine (cf. Example 3b) are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 150 ml of methyl iodide at 40450 for 15 hours. The solution is then cooled to 00 and the crystals are suction filtered. The 1-methyl-4- (7-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide thus obtained melts at 219 "after recrystallization from ethanol.
Example 4
To a solution of 125 g of 1-methyl-4- (5-methyl-2-benzo furanyl) pyridinium iodide in 750 ml of methanol, a solution of 60 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the The reaction temperature does not rise above 35 C. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from diisopropyl ether and melts at 1020.
The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 2430 after recrystallization from ethyl acetate.
Analogously, 1-methyl-4- (6 methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine is obtained from the same amount of 1-methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) -pyridinium-iodide and therefrom its hydrochloride with a melting point of 2640.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 173.8 g of 5-methylsalicylaldehyde, 210 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 620 g of potassium carbonate and 7 g of potassium iodide are stirred in 1000 ml of dimethylformamide at 80-90 ° for 20 hours warmed up. The solution is then suction filtered and the filter material is evaporated with 500 ml of dimethylformamide in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first with one liter of 1N sodium hydroxide solution and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and evaporated. The oil that remains is a mixture of 2 [(4-pyridyl) methoxy] -5-methyl-benzaldehyde and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine and is distilled in a high vacuum.
The fraction distilling at 170-190 ° and 0.1 torr is dissolved in a little methylene chloride for further purification and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine.
After recrystallization from pentane, the compound melts at 160-1620.
In an analogous manner, using 173.8 g of 4-methylsalicylaldehyde, 4- (6-methyl-2-benzofuranyl) pyridine is obtained.
b) 80 g of 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 150 ml of methanol and stirred with 150 ml of methyl iodide at 40450 for 15 hours. The solution is then cooled to 00 and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with 500 ml of ethanol. After recrystallization from methanol, the 1-methyl-4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide melts at 198-200.
1-methyl-4- (6-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide is prepared analogously.
Example 5
To a solution of 65.5 g of 1-methyl-4- (naphtho [2.1 b] furan-2-yl) pyridinium iodide in 900 ml of methanol, a solution of 27.0 g of sodium borohydride in 110 ml of water were added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 30O. The solution is then stirred for a further 15 hours at room temperature. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oil thus obtained is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 1 kg of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fractions eluted with 2 liters of methylene chloride contain 1 methyl-4- (naphtho [2, 1 -b] furan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. The free base is recrystallized from hexane and melts at 120-122 ". The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 2770 after recrystallization from ethyl acetate.
The starting material can be prepared in the following way: a) 83.4 g of 2-hydroxynaphthaldehyde, 79.3 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 300 g of potassium carbonate and 2.5 g of potassium iodide are added to 800 ml of dimethylformamide Stir heated to 1000 for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first twice with one liter of 2N sodium hydroxide solution each time and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4 pyridyl) methoxy] - 1 -naphthaldehyde that remains is processed further without purification.
b) 93.0 g of 2 - [(4-PfTidyl) methoxy] -1-naphthaldehyde are heated to 300 ° for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 3 liters of methylene chloride is 4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) pyridine. After recrystallization from ethyl acetate, the compound melts at 137-139 ".
The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 295-300 ".
c) 51.0 g of 4- (naphtho [2,1-b] furan-2-yl) pyndine are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide for 20 hours at 40-450. The solution is then cooled to 0 "and the precipitated salt is filtered off with suction and washed with 150 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4-naphtho [2,1-b] furan-2-yl) -pyridinium- iodide at 310-315 "(with decomposition).
Example 6
To a solution of 75 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) pyndinium bromide in 500 ml of methanol, a solution of 75 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 35O. The mixture is then stirred at room temperature for a further 20 hours. The methanol is then evaporated in vacuo, the aqueous phase that remains is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The 1 -benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine thus obtained melts after recrystallization from diethyl ether at 1380. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from acetone-isopropanol at 237-2380.
The starting material can be prepared in the following way: a) 146.4 g of salicylaldehyde, 196.8 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 2 g of potassium iodide are heated in 3 liters of dimethylformamide with stirring to 80-90 ° for 15 hours . The solution is then suction filtered and the filter material is washed with one liter of chloroform.
The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is washed first with one liter of 2N sodium hydroxide and then with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and evaporated. The crude o - [(4-pyridyl) methoxy] benzaldehyde that remains is processed further without purification.
b) 290 g of o - [(4-pyridyl) methoxy] benzaldehyde are heated for 30 minutes at 300 ° under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4 (2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 132-133 ".
c) 99 g of 4- (2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 1600 ml of methanol and refluxed with 120 g of benzyl bromide for 15 hours. The solution is then cooled to 20, stirred with 50 g of activated charcoal for 10 minutes and filtered through purified diatomaceous earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from acetone. The 1 -benzyl-4- (2-benzofuranyl) pyridinium bromide obtained melts at 213-215 ".
Example 7
A solution of 70.0 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise to a solution of 100.0 g of 1-methyl-4- (3-methyl-2benzofuranyl) -pyndinium iodide in 500 ml of methanol with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 35O. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The evaporation residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 1000 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with one liter of methylene chloride is 1-methyl-4- (3 methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3 6-tetrahydropyridine. The compound melts after recrystallization from pentane at 56,580. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 284-2860.
The starting material can be prepared in the following way: a) 64.0 g of o-hydroxyacetophenone, 64.6 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 250 g of sodium carbonate and 3 g of potassium iodide are heated to 120 for 20 hours with stirring in one liter of dimethylformamide The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with 500 ml of dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is first twice with one liter of 2N sodium hydroxide solution each time and then with one liter Washed water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4 pyridyl) methoxy] acetophenone which remains is processed further without further purification.
b) 80 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxy] acetophenone are heated to 300 ° for 40 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 1000 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 1.5 liters of methylene chloride is 4 (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 55-57 ". The hydrochloride prepared from it with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 280 after recrystallization from ethyl acetate.
c) 56.0 g of 4- (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of methanol and stirred with 75 ml of methyl chloride for 20 hours at 40-45t. The solution is then cooled to 0O and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with ethanol. After recrystallization from methanol, the 1-methyl-4- (3-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide melts at 236-2380.
Example 8
Analogously to Example 1, 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1.2 is obtained from 78.2 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridinium iodide, 3.6 tetrahydropyndin of m.p. 1290, from 66.8 g of 1-methyl-4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide 1-methyl-4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride with a melting point of 2520, and 1-methyl from 72.5 g of 1-methyl-4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide -4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride of m.p. 262-2659.
The raw materials are produced as follows:
Analogously to example la) one obtains the crude 2- [(4-pyridyl) methoxy] -5 -bromosalicylaldehyde from 269 g of 5-bromosalicylaldehyde, further, starting from 320 g of this crude product analogously to b), the 4- (5- Bromo-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 156 1580, and finally, analogously to c), 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) from 168 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine ) - pyridinium iodide of m.p. 266-270.
f) Likewise analogous to example la) and b), bze is obtained from 5 fluorosalicylaldehyde. 4-methyl-5-chlorosalicylaldehyde 4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) pyridine or
4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) -pyridine, and from these compounds analogously to Example 1c) the 1-methyl-4- (5-fluoro-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide or
1-methyl-4- (5-chloro-6-methyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide.
Example 9
Analogously to Example 2, starting from 47.9 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide, 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) -1 is obtained , 2,3,6-tetrahydropyridine of m.p. 139-141 "and its hydrochloride of m.p. 234-236"; and starting from 44.3 g of 1-methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide the 1-methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) -1,2,3,6- tetrahydropyndin and its hydrochloride of m.p. 2790.
The starting materials are prepared as follows: a) Analogously to Example 3a), starting from 127.5 g of 4,5-dimethoxysalicylaldehyde, a crude mixture of pyridyl) methoxy] -4,5-dimethoxybenzaldehyde and its ring closure product are obtained.
b) This mixture is completely converted into 4- (5, 6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridine with a melting point of 129-133 ", hydrochloride 241-242, as in Example 3b).
c) Analogously to Example 2b), using 33.3 g of 4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl) pyridine, 1-methyl-4- (5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl with a melting point of 268) is obtained -270.
d) Likewise analogously to Example 3a) and 3b), starting from 106.5 g of 4-methoxysalicylaldehyde, 4- (6-methoxy2-benzofuranyl) pyridine is obtained, and from 29.4 g of the latter the 1-methyl-4- (6-methoxy-2-benzofuranyl) pyridinium iodide.