Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuem l-Veratryl-4-methyl-5-äthyl-7,8- -dimethoxy-2,3 -diazabicyclo [5,4,0]undecapentaen-(1 3,6,8,10), oder dessen Salzen, welche therapeutisch wirksam sind. Die neue Verbindung kann durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.
Das erfindungsgemäss herstellbare l-Veratryl-4-methyl-5- -äthyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo[5,4,0] weist die folgende Formel auf
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 -Veratrvl-3 -methyl-4-äthyl- 6,7dime- thoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.
Setzt man das Hydrazin oder Hydrazinhydrat in beträchtlichem Überschuss ein, so erhält man direkt die freie Verbindung der Formel I.
Falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Uber- schuss verwendet wurde, kann das erhaltene Salz mit einem Säurebindungsmittel in die freie Verbindung überführt werden.
Schliesslich kann die freie, bzw. freigesetzte Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Es ist zweckmässig, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchzuführen. Die Freisetzung des Salzes wird vorzugsweise in wässrigem Medium durchgeführt.
Wie oben erwähnt, besitzt die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung basische Eigenschaften und bildet saure Additionssalze. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische, als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mandelsäure, Salizylsäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbaren Säuren angewendet werden.
Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmässig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren, und die erwünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.
Die freie erfindungsgemäss herstellbare Verbindung kann sich mit einem Mol Kristallwasser ausscheiden, und dieses Monohydrat schmilzt bei 95-115"C, doch verliert es sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmässig unter vermindertem Druck, oder durch Umkristallisierung aus einem Alkohol. Die freie Verbindung ohne Kristallwasser schmilzt bei 156-157"C.
Die neue Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie weisen eine ausgezeichnete tranquillisierende Wirkung auf. Der ED,, per os Wert der freien Base beträgt 45 mg/kg, wobei derselbe Wert Meprobamat etwa 200 mg/kg und von Trimethoxin etwa 130 mg/kg beträgt.
Die erfindungsgemässe neue Verbindung sowie ihre Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und/ oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw. Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien, usw. übergeführt werden.
Die Herstellungsmethode des als Ausgangsstoff verwendeten Isobenzylpyrilium-Salzes ist in der technischen Literatur z.B. in den folgenden Stellen beschrieben: Ber. 77, Seiten 6 und 12 (1944); J. Org. Chem. 19, 472 (1954).
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
4,41 g (0,01 Mol) l-Veratryl-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium-chlorid-hydrochlorid (o22H26C12o5) werden in 35 ml 400C-igem Methanol gelöst. Nach Abkühlen auf 20-250C werden 0,75 g (0,015 Mol) 100%-iges Hydrazin -hydrat gelöst in 5 ml Methanol zugegeben, worauf die orangefarbige Lösung eine hellgelbe Farbe aufnimmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 ml Wasser digeriert, auf 0 C gekühlt und filtriert.
Das gelbe 1 -Veratrvl-4-methyl-5-äthyl-7,8 -dimethoxy-2,3- -diazabicyclo[5,4,0]-undecapentaen-(1,3,6,8,10)-chlorhydrat zersetzt sich bei 2050C. Das Produkt zerfällt nach Digestion mit Äthylacetat bei 217,5"C.
Analysen-Angaben für C22H27ClN204 (418,92)
Berechnet: N 6,69 Cl 8,46
Gefunden: N 6,52 Cl 8,21
2 g des auf diese Weise hergestellten salzsauren Salzes werden in 15 ml Wasser gelöst. Das pH der Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung von Ammonia oder NaOH auf einen Wert von 11-12 eingestellt, worauf sich ein voluminöser, weisser Niederschlag ausscheidet. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 30"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 1,6 g Produkt Analysen-Angaben für C22H26N2O4. H2O (400,46)
Berechnet: C 65,98 H 7,05 N 7,00
Gefunden: C 65,59 H 7,29 N 6,95
Das Produkt verliert sein Kristallwasser schon während der Umkristallisierung. 0,5 g Produkt werden in 5 ml heissem Isopropanol gelöst, die Lösung wird auf die Hälfte seines
Volumens eingedampft und dann in einen Kühlschrank gelegt. Die ausgeschiedenen cremefarbigen, durchsichtigen, körnigen Kristalle schmelzen bei 156-1570C. Das Gewicht des Produktes beträgt 0,45 g.
Dasselbe Endprodukt wird erhalten, falls l-Veratryl-3 -methyl-4-äthyl-6,7.dimethoxy-isobenzpynliumhydrogensul fat (C22H26OgS) als Ausgangsstoff auf die obenbeschriebene Weise behandelt wird.
Beispiel 2
0,01 Mol des einen der nach Beispiel 1 angewendeten Isobenzpyrilium-Salze wird in 50 ml lauwarmem Methanol gelöst. Es werden 1,25 g (0,025 Mol) 100%-iges Hydrazinhydrat der dunkelgelben Lösung zugesetzt, worauf die Farbe der Lösung heller wird. Das Reaktionsgemisch wird beinahe zur Trockene eingedampft. Es werden 20 ml Wasser zugegeben. Das Kristallwasser enthaltende Salz wird filtriert und mit 2x2 ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt (3,3 g) wird aus 10-fachem Volumen Isopropanol nach Reinigung mit Tierkohle kristallisiert.
The present invention relates to a process for the preparation of new l-veratryl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo [5.4.0] undecapentaene (1 3.6 , 8,10), or its salts, which are therapeutically effective. The new compound can be converted into the corresponding acid addition salts by reaction with an acid.
The l-veratryl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo [5,4,0] which can be prepared according to the invention has the following formula
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The process according to the invention is characterized in that a 1-veratrvl-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium salt is reacted with hydrazine or hydrazine hydrate.
If the hydrazine or hydrazine hydrate is used in a considerable excess, the free compound of the formula I is obtained directly.
If the hydrazine has not been used in a considerable excess, the salt obtained can be converted into the free compound with an acid-binding agent.
Finally, the free or released compound can be converted into an acid addition salt by reaction with an acid.
It is convenient to carry out the reaction in a solvent, e.g. to be carried out in a lower aliphatic alcohol or in a mixture of such alcohols. The release of the salt is preferably carried out in an aqueous medium.
As mentioned above, the novel compound which can be prepared according to the invention has basic properties and forms acidic addition salts. These salts can conveniently be prepared by reacting the free base with the corresponding acid in the presence of a solvent which enables isolation. Both inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, mandelic acid, salicylic acid, citric acid and other pharmaceutically acceptable acids can be used for this purpose.
If you want to convert an acid addition salt into the free base, it is advisable to dissolve the salt in an appropriate solvent, to neutralize the solution with a basic substance such as sodium hydroxide, and to separate the desired base by suction, extraction or a similar method .
The free compound which can be prepared according to the invention can precipitate with one mole of water of crystallization, and this monohydrate melts at 95-115 ° C, but it loses its water of crystallization by heating, advantageously under reduced pressure, or by recrystallization from an alcohol. The free compound melts without water of crystallization at 156-157 "C.
The new compound of the formula I and its acid addition salts have valuable pharmacological properties.
They have an excellent tranquillising effect. The ED 1 per os value of the free base is 45 mg / kg, the same value of meprobamate being about 200 mg / kg and of trimethoxin about 130 mg / kg.
The novel compound according to the invention and its acid addition salts can be converted into pharmaceutically usable products in a manner known per se, optionally together with other pharmacologically active compounds and / or carriers, binders, wetting agents, fillers, flavorings, etc. in the form of tablets, Pills, capsules, solutions, emulsions, suspensions, suppositories, etc. are transferred.
The production method of the isobenzylpyrilium salt used as the starting material is described in the technical literature e.g. described in the following places: Ber. 77, pages 6 and 12 (1944); J. Org. Chem. 19, 472 (1954).
The method according to the invention is explained in more detail using the following examples:
example 1
4.41 g (0.01 mol) of 1-veratryl-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isobenzpyrilium chloride hydrochloride (o22H26C12o5) are dissolved in 35 ml of 400C methanol. After cooling to 20-250C, 0.75 g (0.015 mol) of 100% hydrazine hydrate dissolved in 5 ml of methanol are added, whereupon the orange-colored solution takes on a light yellow color. The reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is digested with 3 ml of water, cooled to 0 C and filtered.
The yellow 1 -veratrvl-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo [5,4,0] -undecapentaene (1,3,6,8,10) -chlorohydrate decomposes itself at 2050C. The product disintegrates after digestion with ethyl acetate at 217.5 "C.
Analysis data for C22H27ClN204 (418.92)
Calculated: N 6.69 Cl 8.46
Found: N 6.52 Cl 8.21
2 g of the hydrochloric acid salt prepared in this way are dissolved in 15 ml of water. The pH of the solution is adjusted to a value of 11-12 with a concentrated solution of ammonia or NaOH, whereupon a voluminous, white precipitate separates out. The precipitate is filtered off, washed with water and dried at 30 ° C. to constant weight.
In this way, 1.6 g of product analysis data for C22H26N2O4 are obtained. H2O (400.46)
Calculated: C 65.98 H 7.05 N 7.00
Found: C 65.59 H 7.29 N 6.95
The product already loses its water of crystallization during recrystallization. 0.5 g of product are dissolved in 5 ml of hot isopropanol, the solution is half its
Evaporated in volume and then placed in a refrigerator. The precipitated cream-colored, transparent, granular crystals melt at 156-1570C. The weight of the product is 0.45 g.
The same end product is obtained if 1-veratryl-3-methyl-4-ethyl-6,7.dimethoxy-isobenzpynliumhydrogensul fat (C22H26OgS) is treated as the starting material in the manner described above.
Example 2
0.01 mol of one of the isobenzpyrilium salts used according to Example 1 is dissolved in 50 ml of lukewarm methanol. 1.25 g (0.025 mol) of 100% hydrazine hydrate are added to the dark yellow solution, whereupon the color of the solution becomes lighter. The reaction mixture is evaporated almost to dryness. 20 ml of water are added. The salt containing water of crystallization is filtered and washed with 2 × 2 ml of water. The dry crude product (3.3 g) is crystallized from 10 times the volume of isopropanol after cleaning with animal charcoal.