La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un composé hydroxylé alicyclique insaturé de formule
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contenant une double ou triple liaison dans la position indiquée par les pointillés, et dans laquelle l'indice n vaut zéro ou I et chacun des symboles R1 et R2 représente un reste alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule
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dans laquelle les pointillés, les symboles R' et R2 et l'indice n sont définis comme ci-dessus, à un réarrangement sous l'action d'une base forte, suivie de celle d'un solvant protique.
Les composés alicycliques de formule I sont appréciés à double titre dans Industrie des arômes et la parfumerie. Ils possédent en effet d'intéressantes propriétés organoleptiques et peuvent être ainsi avantageusement utilisés en tant qu'ingrédients parfumants ou aromatisants.
Les composés I peuvent être en outre utilisés à titre de produits intermédiaires, dans la synthése de composés cétoniques de formule
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dans laquelle les pointillés, les symboles Rl et R2 et l'indice n sont définis comme précédemment, pour la formule I. Les composés VI sont en effet reconnus comme ingrédients parfumants et aromatisants de valeur (voir à ce sujet le brevet suisse N" 513094).
Une hydrogénation des composés cétoniques acétyléniques VIa permet d'obtenir les dérivés éthyléniques correspondants VIb (voir à ce sujet le brevet suisse NO 493795), ces derniers pouvant comporter une double liaison de configuration cis ou trans.
Ladite hydrogénation peut s'effectuer selon les méthodes usuelles, en présence d'un catalyseur dit de Lindlar [catalyseur Pd/C désactivé - Helv. Chim. Acta 35, 446 (1952)]. Selon la méthode ci-dessus, on obtient alors le composé VIb sous forme d'un mélange d'isoméres cis/trans (rapport pondéral environ 4: 1).
Ces derniers peuvent être ensuite isolés séparément au moyen des techniques usuelles, par chromatographie en phase gazeuse préparative ou par distillation fractionnée par exemple.
La réduction partielle de la triple liaison du composé de formule I par exemple, à l'aide de réactifs tels que Hydrure mixte de lithium et aluminium par exemple, conduit par contre à la formation quasi exclusive du composé de structure trans.
C'est ainsi que, par réduction de 2-méthylène-6,6-diméthyl-1- (t-hydroxy-but-2-ynyl)-cyclohexane, on obtient le trans-2-méthyléne- 6,6-diméthyl- i -(1 -hydroxy-but-2-ényl)- cyclohexane.
Comme indiqué précédemment, les composés I sont obtenus par réarrangement d'un composé II sous l'action d'une base forte, suivie de celle d'un solvant protique.
Comme base forte on peut utiliser un composé organométallique dissous ou en suspension dans un solvant inerte, tel un alkyl-lithium comme le n-butyl-, l'hexyl- ou l'isopropyl-lithium par exemple dans un solvant éthéré tel l'éther éthylique, le monoglyme, le diglyme, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne par exemple ou encore un hydrocarbure comme le cyclohexane, I'hexane, le benzène ou le toluène par exemple.
Comme solvant protique, on peut utiliser un alcool comme le méthanol, risopropanol ou Méthanol par exemple, ou encore l'eau.
La réaction entre le composé de formule II et la base forte peut s'effectuer à une température comprise entre environ -90 et environ + SOC. On a cependant remarqué que de bons rendements en produit final sont obtenus lorsqu'on opère à des températures comprises entre environ - 80 et - SOC, de préférence à - 75 C.
Comme base forte, on utilise de préférence le n-butyl-lithium en solution dans l'éther ou le tétrahydrofuranne, et comme solvant protique, I'eau.
Il est en outre avantageux, lors du traitement du composé II par le n-butyl-lithium, d'opérer en présence d'un catalyseur destiné à augmenter la vitesse de réarrangement. Comme catalyseur, on peut utiliser les substances actuellement connues pour augmenter l'efficacité des réactifs organo-lithiés, tels par exemple la tétraméthyléthylène-diamine [voir par exemple J. Org. Chem., 29, 2928 (1964)] ou le t-butylate de potassium [voir par exemple
J. Organometallic Chem., 8, 9 (1967)].
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention, peuvent être obtenus par un traitement d'un alcool de formule
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dans laquelle Ri et R2 possèdent le sens donné pour la formule I, avec une base telle que le n-butyl-, I'hexyl- ou l'isopropyllithium par exemple, suivi de l'éthérification du produit ainsi obtenu au moyen d'un halogénure de 2-butényle ou 2-butynyle.
Selon une modification de la méthode décrite ci-dessus, on traite un alcool de formule CH3 - CHnw CHAN - CH2- OH IV contenant une double ou triple liaison dans la position indiquée par les pointillés et dans laquelle l'indice n vaut zéro ou 1, par un réactif organolithié tel que ceux mentionnés ci-dessus, puis on éthérifie le produit ainsi obtenu au moyen d'un halogénure cycloaliphatique de formule
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dans laquelle R l et R2 sont définis comme pour la formule I et dans laquelle le symbole X représente un halogène tel que le brome ou le chlore par exemple.
La présente invention est illustrée de façon plus détaillée par les exemples ci-après. Dans lesdits exemples, les températures sont données en degrés centigrades.
Exemple 1: 2-Méthylè)?e-6,6-diméthyl-1- (1-hydroxy-but-2-ényl) -
cyclohexane
Sous atmosphère d'azote, on a mis en agitation un mélange de
0,97 g d'éther 3,3-diméthyl-cyclohex-1-ényl-méthyl but-2-énylique dans 10 ml d'éther diéthylique et 1,75 ml de tétraméthyléthylénediamine. On a ensuite refroidi à - 800 et, en 40 minutes, on a ajouté goutte à goutte 9,4 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane.
On a maintenu le mélange réactionnel durant 3 h à 25 , puis on a refroidi à 800 et ajouté goutte à goutte 10 ml d'eau, et le tout a été laissé sous agitation jusqu'à ce que la température atteigne environ 20 . On a séparé la phase organique et extrait la phase aqueuse par deux portions successives de 25 ml de pentane. On a lavé les extraits organiques par 3 x 100 ml d'eau,
puis on les a séchés sur K2CO3 anhydre. Les parties volatiles ont
été éliminées par distillation sur une colonne en spirale de 20 cm
et on a finalement distillé le résidu sous pression réduite.
Par chromatographie en phase gazeuse préparative (col. 2,3 m, 15% Carbowax, 135") ou (col. Sm, 15% Carbowax, 1400)
on a isolé, du produit réactionnel brut, 30% de (A) dont les
caractéristiques sont les suivantes:
IR: 3460, 2860-3080, 1670, 1640, 1450, 1380, 1160, 1120, 960,
890, 870, 800, 740, 680 cm -1
RMN: 0,88, 1,01 (s), 1,45, 1,66, 2,11, 4,20, 4,45, 4,79, 5,46 (m) 6 ppm;
SM: m/e: 194, 139, 124, 109, 95, 81, 71, 55, 41, 27.
A partir du mélange réactionnel on a également isolé 17%
de 6,6-diméthyl-2-(1-hydroxy-2-méthyl-but-3-ényî)- cyclohex-l-éne (B), dont l'isomère (1) possède les constantes suivantes: 1. IR: 3440,2840-3080, 1640, 1450, 1360, 1280, 1200, 1130,
970-1040, 910, 870, 780 cl¯';
RMN: 0,97 (s), 1,20-2,10 (m), 2,29 (m), 3,51 (d large),
4,70-6,10 (m) 6 ppm;
SM: m/e: 176, 139, 121, 109, 95, 81, 69, 55, 43, 29; et 42% de l'isomère (2) du 6,6-diméthyl-2-(1-hydroxy-2-méthyl but-3-ényl)-cyclohex- 1 -éne (B), dont les constantes sont les suivantes: 2.
IR: 3400, 3080, 2820-3000, 1640, 1450, 1360, 1275, 1200,
1130, 970-1040, 940, 910, 870, 770 cm1;
RMN: 0,95 (s large), 1,25-1,60 (m), 3,0 (s large), 3,60 (d large),
4,63-6,20 (m) 6 ppm;
SM: m/e: 176, 139, 121, 95, 81, 69, 55, 43, 29.
L'éther 3,3-diméthyl-cyclohex- 1 -ényl-méthyl but-2-énylique, utilisé comme produit de départ dans la préparation décrite ci-dessus a été obtenu de la manière suivante:
On a refroidi à - 80" une solution de 7 g de 3,3-diméthyl-cyclohex1-ényl-méthanol [préparé selon Helv. Chim. Acta 34, (1951), 728 et J. Am. Chem. Soc. 69, 1361] dans 30 ml d'éther. A cette solution on a ajouté goutte à goutte en 10 minutes 31 ml de n-butyl-lithium 1,6 N dans l'hexane. On agité encore 5 minutes à - 80", puis on a laissé reposer 20 minutes à température ambiante.
On a concentré sous pression réduite et ajouté 25 ml de sulfoxyde de diméthyle et 7,5 moi (10 g) de bromure de but-2-ényle au résidu obtenu. On a encore agité pendant 3 h, puis on a refroidi périodiquement au bain de glace pour maintenir le mélange au voisinage de la température ordinaire. On a ensuite versé le tout dans l'eau, extrait au pentane et traité les extraits organiques selon les méthodes de lavage et de séchage usuelles. On a distillé le pentane à pression ambiante, sur une colonne Vigreux. On a recueilli 7,6 g (78%) de l'éther désiré, Eb. 107-112 /12 torrs; pureté environ 93% d'après l'analyse par chromatographie en phase gazeuse (col. 2,3 m, 15% Carbowax, 1500).
RMN: 0,96 (s), 1,20-2,10, 3,70 (m), 5,27 (s large), 5,48 (t large)
6 ppm.
Le réarrangement de l'éther 3,3-diméthyl-cyclohex-1-ényl- méthyl but-2-énylique décrit dans le présent exemple a été répété dans des conditions variées, mais cependant toujours basées sur la méthode générale mentionnée ci-dessus. Le tableau ci-après résume lesdites conditions réactionnelles, ainsi que les résultats obtenus.
Dans ledit tableau, on a employé les signes conventionnels suivants:
E (g) = quantité d'éther crotylique mise en jeu ME (ml) = réactif organométallique en solution dans l'hexane ou le pentane
S (ml) = solvant utilisé tp (h)= temps de réaction
Et = éther diéthylique t ( centigrades)=température de réaction
THF = tétrahydrofuranne n = normalité
MON = diméthoxyéthane nB = butyl-lithium normal
C (ml), (g)=catalyseur sB = butyl-lithium secondaire
TMEDA = tétraméthyléthylènediamine
Conditions de réaction Rendements en produits %
Essai E S C ME tp/t A B (1) B (2)
1 0s97 Et (10) TMEDA (1,7) 20 sB; 0,73 n 2,75/-25 25 18 36
2 0,097 THF (1) - 0,95 nB; 1,6 n 7/-25 32 25 25
3 0,097 MON (1) - nB;
1,6 n 5/-25 13,5 - 53
4 0,097 Et (1) 2 2sB;0,73n 8/-25 9 20 34
5 0,097 THF (1) 2 2sB:0,73n 4,5/-25 20 25 27
6 0,097 MON (1) - 2 sB; 0,73 n 6,5/-25 13,5 14,5 17 7 0,097 Et(1) - 0,95 nB; 1,6 n 6,5/-25 2 1 1
8 0,3 THF (4) t. BuOK (0,39) 2 nB; 1,6 n 3/-22 31 12 14,5
9 0,3 Et (4) t. BuOK (0,39) 2 nB; 1,6 n 3/-22 28 20 15 Exemple 2: 2-Méthylène-6,6-diméthyl-1- ( J4iydroxy-but-2-yîyi)-
cyclohexane
On a agité, sous atmosphère d'azote, un mélange de 7,68 g d'éther 3,3-diméthyl-cyclohex-cyclohex-1-ényl-méthyl but 2-ynilique, (40mM), 40 ml d'éther anhydre et 4 ml de tétraméthyléthylénediamine.
On a refroidi à -75' et on y a ajouté goutte à goutte 40 ml d'une solution 1,7 N de n-butyl-lithium dans l'hexane (68 mM). On a maintenu 2h à -75- puis 2h à -30- et ajouté goutte à goutte 10 ml d'eau. On a laissé le tout sous agitation jusqu'à ce que la température atteigne environ 20'. On a séparé la phase organique et extrait la phase aqueuse par deux portions successives de pentane (50 ml). On a lavé les extraits organiques avec de l'eau puis on les a séchés sur du MgSO4, et on a enfin éliminé les parties volatiles par distillation sur une colonne en spirale, sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par distillation fractionnée; Eb. 50520/0,03 torr; 4,85 g (63%).
L'analyse par chromatographie en phase gazeuse (1,25 m; 15% Carbowax, 125-) a montré que le distillat consistait en un mélange 3: 5 des deux diastéréoméres du produit désiré, de formule
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Isomère 1
IR: 3400, 2920, 2860, 1710, 1660, 1630, 1440, 1380, 1360, 1020,
1000, 900 cl¯1;
RMN: 0,92 (s), 1,00 (s), 1,78 (d, J=2 cps), 4,5 (m), 4,82 (m), 4,98 (m) bppm;
SM: 192, 149, 124, 123, 122, 121, 109, 107, 95, 93, 91, 81, 79, 69,
67, 55. 44, 43, 41, 39.
Isomère 2
IR: identique à celui de L'isomère 1:
RMN: 0,95 (s), 1,08 (s), 1,80 (d, J = 2 cps), 4,48 (m), 4,67 (m), 4,82 (m) Gppm;
SM: identique à celui de l'isomère 1.
L'éther 3,3-dimethyl-cyclohex-1-ényl-méthyl but-2-ynilique, utilisé comme produit de départ dans la préparation décrite ci-dessus, peut être obtenu de la manière suivante:
a) On a refroidi a -20" une solution de 1,4 g de 3,3-diméthylcyclohex-l-ényl-méthanol [préparé selon Helv. Chim. Acta 34, 728 (1951) et J. Am. Chem. Soc. 69, 1361 (1947)] (10 mM) dans 5 ml de pentane. A cette solution, on a ajouté sous forte agitation 2,71 g (10 mM) de tribromure de phosphore. On a maintenu le mélange réactionnel sous agitation jusqu'à ce qu'il atteigne la température ambiante, le maintenant ainsi durant 30 mn.
La phase organique a été ensuite séparée, lavée à l'eau, au bicarbonate de sodium, à nouveau à l'eau, et finalement séchée sur MgSO4. Après évaporation des parties volatiles, on a obtenu un résidu directement utilisé pour l'étape suivante:
RMN: 0,95 (s), 3,76 (s), 5,45 (s, bande large) 6 ppm.
b) On a refroidi à - 800 une solution de 2,76 g de but-2-ynol (34mM) dans 20 ml d'éther, puis on y a ajouté goutte à goutte 20,25 ml (34 mM) d'une solution 1,65 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Le mélange réactionnel ainsi obtenu a ensuite été maintenu sous agitation pendant 5 mn à - 80, puis 20 mn à température ambiante. Les parties volatiles ont été évaporées sous pression réduite et le résidu solide blanc ainsi obtenu a été dissous dans 15 ml de diméthyl-sulfoxyde. A la solution ainsi obtenue, on a ajouté 7 g (34 mM) de bromure de 6,6-diméthyl-cyclohex-2-ényl-méthyle [préparé selon la méthode indiquée au paragraphe a) ci-dessus] et le tout a été agité pendant 2 h à température ambiante.
La phase organique a été séparée et la phase aqueuse extraite au pentane. Les extraits organiques combinés ont été lavés à reau, séchés sur MgSO4 et évaporés. Le résidu a été ensuite distillé au moyen d'une colonne Vigreux. On a ainsi obtenu 5,3 g d'éther désiré (81%); Eb. 116-7 /12 torrs. Un échantillon analytique a été obtenu par purification au moyen de chromatographie en phase gazeuse (2,3 m, 15% Carbowax, 140 ).
RMN: 0,95 (s), 1,69 (t, J = 2 cps), 3,91 (s), 4,07 (q, J = 2 cps),
5,50 (s, bande large) 8 ppm.
The present invention relates to a process for the preparation of an unsaturated alicyclic hydroxyl compound of formula
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containing a double or triple bond in the position indicated by the dotted lines, and in which the index n is zero or I and each of the symbols R1 and R2 represents a lower alkyl residue, characterized in that a compound of formula is subjected
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in which the dotted lines, the symbols R 'and R2 and the index n are defined as above, to a rearrangement under the action of a strong base, followed by that of a protic solvent.
The alicyclic compounds of formula I are popular for two reasons in the flavoring and perfumery industry. They indeed have interesting organoleptic properties and can thus be advantageously used as perfuming or flavoring ingredients.
The compounds I can also be used as intermediates, in the synthesis of ketone compounds of formula
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in which the dotted lines, the symbols R1 and R2 and the index n are defined as above, for formula I. The compounds VI are in fact recognized as valuable perfuming and flavoring ingredients (see on this subject Swiss patent No. 513094 ).
Hydrogenation of the acetylenic ketone compounds VIa makes it possible to obtain the corresponding ethylenic derivatives VIb (see Swiss patent No. 493795 on this subject), the latter possibly comprising a double bond of cis or trans configuration.
Said hydrogenation can be carried out according to the usual methods, in the presence of a so-called Lindlar catalyst [deactivated Pd / C catalyst - Helv. Chim. Acta 35, 446 (1952)]. According to the above method, the compound VIb is then obtained in the form of a mixture of cis / trans isomers (weight ratio approximately 4: 1).
The latter can then be isolated separately by means of the usual techniques, by preparative gas chromatography or by fractional distillation, for example.
The partial reduction of the triple bond of the compound of formula I for example, using reagents such as mixed lithium and aluminum hydride for example, leads on the other hand to the almost exclusive formation of the compound of trans structure.
Thus, by reduction of 2-methylene-6,6-dimethyl-1- (t-hydroxy-but-2-ynyl) -cyclohexane, we obtain trans-2-methylene-6,6-dimethyl- i - (1 -hydroxy-but-2-enyl) - cyclohexane.
As indicated above, compounds I are obtained by rearrangement of a compound II under the action of a strong base, followed by that of a protic solvent.
As a strong base, an organometallic compound dissolved or suspended in an inert solvent, such as an alkyl-lithium such as n-butyl-, hexyl- or isopropyl-lithium, for example in an ethereal solvent such as ether, can be used. ethyl, monoglyme, diglyme, dioxane or tetrahydrofuran for example or else a hydrocarbon such as cyclohexane, hexane, benzene or toluene for example.
As protic solvent, it is possible to use an alcohol such as methanol, risopropanol or methanol for example, or else water.
The reaction between the compound of formula II and the strong base can take place at a temperature between about -90 and about + SOC. It has, however, been observed that good yields of final product are obtained when operating at temperatures between about -80 and -OCC, preferably at -75 C.
As strong base, n-butyllithium in solution in ether or tetrahydrofuran is preferably used, and as protic solvent, water.
It is also advantageous, during the treatment of compound II with n-butyllithium, to operate in the presence of a catalyst intended to increase the rate of rearrangement. As catalyst, it is possible to use substances currently known to increase the efficiency of organolithium reagents, such as for example tetramethylethylenediamine [see for example J. Org. Chem., 29, 2928 (1964)] or potassium t-butoxide [see for example
J. Organometallic Chem., 8, 9 (1967)].
The compounds of formula II, used as starting materials in the process of the invention, can be obtained by treatment of an alcohol of formula
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in which R 1 and R 2 have the meaning given for formula I, with a base such as n-butyl-, hexyl- or isopropyllithium for example, followed by etherification of the product thus obtained by means of a 2-butenyl or 2-butynyl halide.
According to a modification of the method described above, an alcohol of formula CH3 - CHnw CHAN - CH2- OH IV containing a double or triple bond in the position indicated by the dotted lines and in which the index n is zero or 1 is treated. , with an organolithium reagent such as those mentioned above, then the product thus obtained is etherified by means of a cycloaliphatic halide of formula
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in which R 1 and R2 are defined as for formula I and in which the symbol X represents a halogen such as bromine or chlorine for example.
The present invention is illustrated in more detail by the examples below. In said examples, temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1: 2-Methylé)? E-6,6-dimethyl-1- (1-hydroxy-but-2-enyl) -
cyclohexane
Under a nitrogen atmosphere, a mixture of
0.97 g of 3,3-dimethyl-cyclohex-1-enyl-methyl-2-enyl ether in 10 ml of diethyl ether and 1.75 ml of tetramethylethylenediamine. It was then cooled to -800 and, over 40 minutes, 9.4 ml of a 1.6 N solution of n-butyllithium in hexane was added dropwise.
The reaction mixture was kept for 3 h at 25, then cooled to 800 and 10 ml of water added dropwise, and the whole was left under stirring until the temperature reached about 20. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with two successive 25 ml portions of pentane. The organic extracts were washed with 3 x 100 ml of water,
then they were dried over anhydrous K2CO3. The volatile parts have
were removed by distillation on a 20 cm spiral column
and the residue was finally distilled under reduced pressure.
By preparative gas chromatography (col. 2.3 m, 15% Carbowax, 135 ") or (col. Sm, 15% Carbowax, 1400)
30% of (A) were isolated from the crude reaction product, the
characteristics are as follows:
IR: 3460, 2860-3080, 1670, 1640, 1450, 1380, 1160, 1120, 960,
890, 870, 800, 740, 680 cm -1
NMR: 0.88, 1.01 (s), 1.45, 1.66, 2.11, 4.20, 4.45, 4.79, 5.46 (m) 6 ppm;
SM: m / e: 194, 139, 124, 109, 95, 81, 71, 55, 41, 27.
From the reaction mixture was also isolated 17%
of 6,6-dimethyl-2- (1-hydroxy-2-methyl-but-3-eny) - cyclohex-1-en (B), whose isomer (1) has the following constants: 1. IR: 3440,2840-3080, 1640, 1450, 1360, 1280, 1200, 1130,
970-1040, 910, 870, 780 cl¯ ';
NMR: 0.97 (s), 1.20-2.10 (m), 2.29 (m), 3.51 (broad d),
4.70-6.10 (m) 6 ppm;
MS: m / e: 176, 139, 121, 109, 95, 81, 69, 55, 43, 29; and 42% of the (2) isomer of 6,6-dimethyl-2- (1-hydroxy-2-methyl but-3-enyl) -cyclohex-1 -ene (B), the constants of which are as follows: 2.
IR: 3400, 3080, 2820-3000, 1640, 1450, 1360, 1275, 1200,
1130, 970-1040, 940, 910, 870, 770 cm1;
NMR: 0.95 (broad s), 1.25-1.60 (m), 3.0 (broad s), 3.60 (broad d),
4.63-6.20 (m) 6 ppm;
SM: m / e: 176, 139, 121, 95, 81, 69, 55, 43, 29.
3,3-Dimethyl-cyclohex-1 -enyl-methyl-2-enyl ether, used as starting material in the preparation described above was obtained as follows:
A solution of 7 g of 3,3-dimethyl-cyclohex1-enyl-methanol [prepared according to Helv. Chim. Acta 34, (1951), 728 and J. Am. Chem. Soc. 69, was cooled to 80 ". 1361] in 30 ml of ether. To this solution was added dropwise over 10 minutes 31 ml of 1.6 N n-butyllithium in hexane. The mixture was stirred for a further 5 minutes at -80 ", then the mixture was stirred. let stand 20 minutes at room temperature.
It was concentrated under reduced pressure and 25 ml of dimethyl sulfoxide and 7.5 ml (10 g) of but-2-enyl bromide were added to the residue obtained. Stirred for a further 3 h, then cooled periodically in an ice bath to keep the mixture near room temperature. The whole was then poured into water, extracted with pentane and the organic extracts treated according to the usual washing and drying methods. The pentane was distilled off at ambient pressure on a Vigreux column. 7.6 g (78%) of the desired ether, Eb. 107-112 / 12 torr; purity about 93% based on gas chromatographic analysis (col. 2.3 m, 15% Carbowax, 1500).
NMR: 0.96 (s), 1.20-2.10, 3.70 (m), 5.27 (broad s), 5.48 (broad t)
6 ppm.
The rearrangement of the 3,3-dimethyl-cyclohex-1-enyl-methyl-2-enyl ether described in the present example was repeated under various conditions, but still based on the general method mentioned above. The table below summarizes the said reaction conditions, as well as the results obtained.
In said table, the following conventional signs have been used:
E (g) = quantity of crotyl ether involved ME (ml) = organometallic reagent in solution in hexane or pentane
S (ml) = solvent used tp (h) = reaction time
Et = diethyl ether t (centigrade) = reaction temperature
THF = tetrahydrofuran n = normality
MON = dimethoxyethane nB = normal butyllithium
C (ml), (g) = catalyst sB = secondary butyllithium
TMEDA = tetramethylethylenediamine
Reaction conditions Product yields%
Test E S C ME tp / t A B (1) B (2)
10s97 Et (10) TMEDA (1.7) 20 sB; 0.73 n 2.75 / -25 25 18 36
2 0.097 THF (1) - 0.95 nB; 1.6 n 7 / -25 32 25 25
3 0.097 MON (1) - nB;
1.6 n 5 / -25 13.5 - 53
4 0.097 Et (1) 2 2sB; 0.73n 8 / -25 9 20 34
5 0.097 THF (1) 2 2sB: 0.73n 4.5 / -25 20 25 27
6 0.097 MON (1) - 2 sB; 0.73 n 6.5 / -25 13.5 14.5 17 7 0.097 Et (1) - 0.95 nB; 1.6 n 6.5 / -25 2 1 1
8 0.3 THF (4) t. BuOK (0.39) 2 nB; 1.6 n 3 / -22 31 12 14.5
9 0.3 And (4) t. BuOK (0.39) 2 nB; 1,6 n 3 / -22 28 20 15 Example 2: 2-Methylene-6,6-dimethyl-1- (J4iydroxy-but-2-yîyi) -
cyclohexane
A mixture of 7.68 g of 3,3-dimethyl-cyclohex-cyclohex-1-enyl-methyl but 2-ynilic ether (40 mM), 40 ml of anhydrous ether was stirred under a nitrogen atmosphere. and 4 ml of tetramethylethylenediamine.
Cooled to -75 'and 40 ml of a 1.7 N solution of n-butyllithium in hexane (68 mM) was added dropwise thereto. Was maintained for 2 h at -75- then 2 h at -30- and 10 ml of water were added dropwise. The whole was left under stirring until the temperature reached about 20 '. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with two successive portions of pentane (50 ml). The organic extracts were washed with water and then dried over MgSO4, and the volatile parts were finally removed by distillation on a spiral column under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by fractional distillation; Eb. 50520 / 0.03 torr; 4.85 g (63%).
Analysis by gas chromatography (1.25 m; 15% Carbowax, 125-) showed that the distillate consisted of a 3: 5 mixture of the two diastereomers of the desired product, of formula
EMI3.1
Isomer 1
IR: 3400, 2920, 2860, 1710, 1660, 1630, 1440, 1380, 1360, 1020,
1000, 900 cl¯1;
NMR: 0.92 (s), 1.00 (s), 1.78 (d, J = 2 cps), 4.5 (m), 4.82 (m), 4.98 (m) bppm;
SM: 192, 149, 124, 123, 122, 121, 109, 107, 95, 93, 91, 81, 79, 69,
67, 55. 44, 43, 41, 39.
Isomer 2
IR: identical to that of Isomer 1:
NMR: 0.95 (s), 1.08 (s), 1.80 (d, J = 2 cps), 4.48 (m), 4.67 (m), 4.82 (m) Gppm;
MS: identical to that of isomer 1.
3,3-dimethyl-cyclohex-1-enyl-methyl-2-ynilic ether, used as the starting material in the preparation described above, can be obtained as follows:
a) A solution of 1.4 g of 3,3-dimethylcyclohex-1-enyl-methanol [prepared according to Helv. Chim. Acta 34, 728 (1951) and J. Am. Chem. Soc. 69, 1361 (1947)] (10 mM) in 5 ml of pentane To this solution was added with vigorous stirring 2.71 g (10 mM) of phosphorus tribromide The reaction mixture was kept under stirring until 'until it reaches room temperature, keeping it that way for 30 minutes.
The organic phase was then separated, washed with water, sodium bicarbonate, again with water, and finally dried over MgSO4. After evaporation of the volatile parts, a residue was obtained which was used directly for the following step:
NMR: 0.95 (s), 3.76 (s), 5.45 (s, broadband) 6 ppm.
b) A solution of 2.76 g of but-2-ynol (34mM) in 20 ml of ether was cooled to - 800, then 20.25 ml (34 mM) of a mixture was added dropwise thereto. 1.65 N solution of n-butyllithium in hexane. The reaction mixture thus obtained was then kept under stirring for 5 min at -80, then 20 min at room temperature. The volatile parts were evaporated under reduced pressure and the white solid residue thus obtained was dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide. To the solution thus obtained, 7 g (34 mM) of 6,6-dimethyl-cyclohex-2-enyl-methyl bromide [prepared according to the method indicated in paragraph a) above] were added and the whole was stirred for 2 h at room temperature.
The organic phase was separated and the aqueous phase extracted with pentane. The combined organic extracts were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated. The residue was then distilled using a Vigreux column. There was thus obtained 5.3 g of the desired ether (81%); Eb. 116-7 / 12 torr. An analytical sample was obtained by purification using gas chromatography (2.3m, 15% Carbowax, 140).
NMR: 0.95 (s), 1.69 (t, J = 2 cps), 3.91 (s), 4.07 (q, J = 2 cps),
5.50 (s, broadband) 8 ppm.