Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydro-2/ss-isopropylergopeptin der Formel I
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und seiner Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu 9, lO-Dihydro-2/P-isopro- pylergopeptin der Formel I und seinen Säureadditionssalzen, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel II
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in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines säurebindenden Agens mit der Verbindung der Formel III
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in Form ihres Salzes umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der Umsetzung der Säure der Formel II mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel und einem N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel II verwendet. Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel II eingesetzt werden, wie z.B. das Säurechloridhydrochlorid, das Säureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel II mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agentien tertiäre Amine, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin. Als Chlorierungs- oder Bromierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid eingesetzt werden.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa -30 bis O C durchgeführt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man zu einer Suspension von Oxalylchlorid und Dimethylformamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei -20"C die Säure der Formel II gibt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird 1/2Stunde bei - 15"C gerührt und anschliessend zu dieser Lösung bei gleicher Temperatur das Hydrochlorid von (2R,5S,10aS,10bS) -2- Amino 3,6-dioXo-lOb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (Formel III) unter Zusatz eines säurebindenden Agens, beispielsweise Pyridin, gegeben, auf OoC erwärmt und noch eine Stunde gerührt.
Der entstandene Brei wird durch Zugabe des verwendeten Lösungsmittels in Lösung gebracht und eine weitere Stunde gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Pufferlösung pH 4 versetzt, mit 2N Natriumcarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den organischen Phasen wird auf bekannte Weise die Verbindung der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,lOaS,lObS)- 2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-SH oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (Formel III) in Form seines Salzes ist neu und kann nach folgendem Verfahren, das ebenfalls Gegenstand vorliegender Erfindung bildet, hergestellt werden:
Glycyl-L-prolin-lactam (Formel IV) wird mit S(+)-2 Benzyloxy-2-isopropylmalonsäure-monoäthylester-chlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie N-Äthyl-diiso propylamin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 90"C zur Verbindung der
Formel V acyliert.
Aus dieser Verbindung der Formel V wird nach Lösen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie
Essigsäureäthylester, Methanol, Äthanol, Eisessig oder
Eisessig/Wasser, vorzugsweise unter Verwendung von auf
Aluminiumoxid aufgezogenem Palladium (5% Palladium) die Benzylgruppe hydrogenolytisch entfernt, wobei spon tane Cyclisierung zum (2R,SS, 10aS,1 ObS)-2-Äthoxycarbonyl-
3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (Formel VI) stattfindet.
Anschliessend wird diese Verbindung durch Einwirkung von verdünnter wässriger Lauge, vorzugsweise 3N Natronlauge, zur Verbindung der Formel VII verseift.
Die Säure der Formel VII, gelöst in einem inerten or ganischen Lösungsmittel respektive Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Methylenchlorid/Acetonitril, wird durch
Behandlung mit abs. Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceto nitril, bei -15 bis OoC in ein reaktionsfähiges Derivat übergeführt und die resultierende Lösung mit Natriumazid versetzt.
Durch Erhitzen des auf diese Weise erhaltenen (2R,5S, 10aS, 10bS)-2-Azidocarbonyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy- 2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyr azins (Formel VIII) mit einem geringen Überschuss Benzyl alkohol in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform, auf Siedetemperatur gelangt man über die inter mediär entstehenden Isocyanate zum (2R,5S,10aS,1ObS)-2- Benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo- 10b-hydroxy-2-isopropyl- octahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyrazin (Formel IX),
aus der die Benzyloxycarbonylgruppe in saure Lösung hydrogenolytisch abgespalten wird unter Bildung eines Salzes von (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Amino-3,6-dioxo-lOb hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin (Formel III).
Die Verbindung der Formel I zeichnet sich in der pharma kologischen Prüfung durch ausgeprägte adrenolytische Aktivität aus, wie durch in-vitro-Versuche und durch in-vivo-Versu che am Hund festgestellt werden konnte.
Zudem weist die Verbindung serotonin-antagonistische Wirkung auf, wie am Rattenuterus in vitro gezeigt werden konnte.
Die neue Verbindung zeigt ausserdem eine deutliche Blut drucksenkung, wie durch Infusionsversuche an Hund und
Katze festgestellt werden konnte.
Hinzu kommt eine deutliche Hemmung zentraler Kreislaufreflexe, wie durch Infusionsversuche an der Katze gezeigt werden konnte.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,5 bis
10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa
0,25 bis 2,5 mg der Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Hervorzuheben für die Selektivität der Verbindung ist die gegenüber Dihydroergotoxin deutlich abgeschwächte vasokonstriktorische Aktivität. Zudem ist die akute Toxizität beim Kaninchen sehr gering.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Heilmittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sol erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar
Die Bezeichnung der Formel list vom Grundgerüst der Formel X, das Ergopeptin genannt werden soll, abgeleitet.
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Beispiel 9,10-Dihydro-2'ss-isopropyl-ergopeptin
Zu 116 ml abs. Dimethylformamid wird bei -20 eine Lösung von 3,66 ml (42,6 mMol) Oxalylchlorid in 12 ml Acetonitril zugetropft und die weisse Suspension nach 15 Minuten bei - 15 weitergerührt. Darauf werden 11,5 g (42,5 mMol) Dihydrolysergsäure eingestreut und 1/2 Stunde bei -15 weitergerührt. In einem Guss werden 46 ml Pyridin zugegeben und anschliessend 6,5 g (21,4 mMol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-iso- propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyrazin- hydrochlorid eingestreut. Es wird auf 00 erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde weitergerührt. Dem dicken Brei werden 75 ml Acetonitril zugefügt, anschliessend wird noch eine Stunde gerührt.
Zur Aufarbeitung wird mit 70 ml Pufferlösung pH 4 versetzt, mit300 ml 2N Soda verdünnt und dreimal mit je einem Liter Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingedampft. 9,10- Dihydro-2/P-isopropyI-ergopeptin kristallisiert aus Methanol Methylenchlorid in Form farbloser Kristalle, Smp. 177 (Zers.), [a}20 = + 10,8 (c = 1,182, Dimethylsulfoxid).
Hydrogenphosphat
7,03 g (13,5 mMol) 9,10-Dihydro-2/P-isopropylergopeptir werden in 100 ml Äthanol unter Zugabe von wenig Methylenchlorid gelöst und mit 135 ml 1M äthanolischer Phosphorsäure versetzt. Das Salz kristallisiert voluminös aus. Filtration und Waschen mit Äther, Aceton und Petroläther ergibt nach Trocknen ein feinkristallines Produkt vom Smp. 1890 (Zers.), [ai20 = + 1,28 (c = 0,5, Methanol :
Methylenchlorid 1 : 1) Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,10aS,10bS) 2-Amino-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H- oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyrazin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: a) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b- hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin (VI)
Eine Suspension von 50 g (0,324 Mol) Glycyl-L-prolinlactam (IV) in 56,5 ml N-Äthyldiisopropylamin wird in einem Guss mit einer Lösung von 115 g (0,385 Mol) S(+)-Isopropyl.
benzyloxymalonsäure-monoäthylester-chlorid in 160 ml Dioxan versetzt, und das Gemisch 2,5 Stunden bei 70 weitergerührt, wobei sich das Lactam nach 2 Stunden löst. Nach dem Abkühlen wird mit 1,5 Liter Äther verdünnt und die organische Phase einmal mit 500 ml 1N HCI, zweimal mit einem Liter konz. Kochsalzlösung, viermal mit einem Liter gesättigter Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 1,5 Liter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit 800 ml Äther nachextrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen zur Trockne am Rotationsverdampfer und zweistündiges Trocknen am Hochvakuum bei 400 ergibt das Acylierungsprodukt der Formel V.
Dieses wird in 1,2 Liter Eisessig gelöst, mit 60 g Palladium auf Aluminiumoxid (5 % Palladium) versetzt und bei 250 hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Nach dem Trocknen am Hochvakuum verbleibt ein viskoses Ö1, das aus Isopropyläther kristallisiert, Smp. 991020. Umkristallisation aus Isopropyl äther ergibt analysenreines Kristallisat vom Smp. 1080 (HV), [opoo = 5,9 (c = 1,0, Äthanol).
b) (2R,5S, 10aS, 10bS)-2-Carboxy-3 ,6-dioxo-1 Ob-hydroxy- 2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-ajpyrwlo[2, 1-c]- pyrazin (VII)
72,5 g (0,222 Mol) der unter a) hergestellten Verbindung VI werden bei 250 2 Stunden in 148 ml (0,444 Mol) 3N NaOH gerührt. Zur Aufarbeitung wird bei 0" mit 11,4 ml 4N HCI versetzt. Die Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit einem Liter Methylenchlorid/Äthanol 4 : 1 extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet.
Eindampfen zur Trockne am Rotationsverdampfer und Trocknen während 2 Tagen am Hochvakuum bei 25o ergibt ein farbloses, amorphes Produkt, [a]20 = - 25,30 (c = 1,0, Methylenchlorid).
c) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Azidocarbonyl-3,6-dioxo-lOb-hydr- oxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]- pyrazin (VIII)
Zu 12,8 ml abs. Dimethylformamid und 64 ml abs. Acetonitril wird bei - 15 eine Lösung von 11,7 ml (0,136 Mol) Oxalylchlorid in 32 ml Acetonitril während 15 Minuten zugetropft.
Der sich bildende Kristallbrei wird noch 10 Minuten bei -100 gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 26,2 g (0,08 Mol) der unter b) gewonnenen Cyclolcarbonsäure (VII) in 40 ml abs. Acetonitril und 130 ml Methylenchlorid zugegeben.
Bei 50 bis 0" wird eine Stunde gerührt. Es wird auf - 150 abgekühlt und unter turbulentem Rühren in einem Guss mit einer Lösung von 20,8 g (0,32 Mol) Natriumazid in 80 ml Wasser versetzt. Es wird noch 10 Minuten bei - 15" weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 50 ml 20 %iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit 200 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert.
Die organischen Phasen werden einmal mit ges. Kaliumcarbonatlösung und einmal mit ges. Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Einengen bei 250 am Rotationsverdampfer ergibt ein öliges Produkt, das aus Äther kristallisiert wird. Man erhält die farblose Azidocarbonyl-Verbindung vom Smp. 113-1150 (Zers.), [a]20 = 34o (c = 0,477, Methylenchlorid).
d) (2R,5S, 10aS, 1 0bS)-2-Carbobenzoxyamino-3,6-dioxo- lOb- hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin (IX)
14,3 g (44,2 mMol) der Azidocarbonyl-Verbindung (VIII) werden in 135 ml abs. Chloroform gelöst, mit 8,3 ml Benzylalkohol und einem Tropfen konz. Salzsäure versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Hochvakuum entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropyläther kristallisiert. Nochmalige Kristallisation ergibt die analysenreine Verbindung der Formel IX, Smp. 1990(11V), [a]D = +29,5e (c = 1,0, Äthanol).
e) (2R,5S, lOaS, lObS)-2-Amino-3,6-dioxo- lOb-hydroxy-2- isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3 ,2-.a]pyrrolo[2, 1-c]pyr- azin-hydrochlorid
5 g (12,39 mMol) der unter d) hergestellten Verbindung IX werden in 150 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Palladium auf Kohle (10% Palladium) und 4,89 ml (14,87 mMol) 3,04N Salzsäure in Tetrahydrofuran versetzt. Es wird bei 250 und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 485 ml Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand gut mit Tetrahydrofuran und Äthanol/Methylenchlorid gewaschen.
Einengen zur Trockne am HV bei 25e ergibt ein leicht gelbes, amorphes Produkt, welches aus Acetonitril und Äthanol farblose Kristalle liefert vom Smp. 1510 (Zers.), [a]D = -25 (c = 1,0, Methanol).
The invention relates to a process for the preparation of 9,10-dihydro-2 / ss-isopropylergopeptin of the formula I.
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and its acid addition salts.
According to the invention, 9, 10-dihydro-2 / P-isopropylergopeptin of the formula I and its acid addition salts are obtained by adding a reactive, functional derivative of the acid of the formula II
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in an organic solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions in the presence of an acid-binding agent with the compound of the formula III
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is reacted in the form of its salt and the compound of the formula I thus obtained is optionally subsequently converted into its pharmacologically acceptable salts with acids.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, the reaction product formed during the reaction of the acid of the formula II with a chlorinating or brominating agent and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms, such as dimethylformamide or dimethylacetamide reactive derivative of the acid of the formula II used. However, other reactive derivatives of the acid of formula II can also be used, e.g. the acid chloride hydrochloride, the acid azide, the addition product with carbodiimide or mixed anhydrides of the acid of the formula II with sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
For the reaction according to the invention, for example, chloroform, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide are suitable as inert organic solvents, and tertiary amines as acid-binding agents, such as e.g. Pyridine or triethylamine. Examples of chlorinating or brominating agents that can be used are thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or oxalyl chloride.
The reaction can be carried out at temperatures between about -30 to OC.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in adding the acid of the formula II to a suspension of oxalyl chloride and dimethylformamide in an inert organic solvent, preferably acetonitrile, at -20 ° C. However, the reaction is basically independent of the order of addition of the reagents. It is stirred for 1/2 hour at -15 "C and then the hydrochloride of (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino 3,6-dioXo-lOb-hydroxy-2- is added to this solution at the same temperature. isopropyloctahydro-8H-oxazolo- [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine (formula III) with the addition of an acid-binding agent, for example pyridine, added, warmed to OoC and stirred for a further hour.
The resulting paste is brought into solution by adding the solvent used and stirring is continued for a further hour.
For working up, the reaction mixture is mixed with pH 4 buffer solution, diluted with 2N sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The compound of the formula I is isolated from the organic phases in a known manner, optionally in the form of its salts.
The (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-SH oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine used as starting material (Formula III) in the form of its salt is new and can be prepared by the following process, which is also the subject of the present invention:
Glycyl-L-proline-lactam (formula IV) is mixed with S (+) - 2 benzyloxy-2-isopropylmalonic acid monoethyl ester chloride in the presence of a tertiary amine, such as N-ethyl-diisopropylamine, and in an organic under the reaction conditions Solvent, such as dioxane, preferably at temperatures of -10 to 90 "C for the connection of the
Formula V acylated.
This compound of the formula V, after dissolving in a solvent or solvent mixture which is inert under the reaction conditions, such as
Ethyl acetate, methanol, ethanol, glacial acetic acid or
Glacial acetic acid / water, preferably using on
Palladium on aluminum oxide (5% palladium) removes the benzyl group by hydrogenolysis, with spontaneous cyclization to (2R, SS, 10aS, 1 ObS) -2-ethoxycarbonyl-
3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine (Formula VI) takes place.
This compound is then saponified by the action of dilute aqueous alkali, preferably 3N sodium hydroxide solution, to give the compound of the formula VII.
The acid of the formula VII, dissolved in an inert or ganischen solvent or solvent mixture, for example methylene chloride / acetonitrile, is by
Treatment with abs. Dimethylformamide and oxalyl chloride are converted into a reactive derivative in an inert organic solvent such as aceto nitrile at -15 to OoC and the resulting solution is mixed with sodium azide.
By heating the (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-azidocarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2, 1 -c] pyr azines (formula VIII) with a small excess of benzyl alcohol in an inert organic solvent, such as
Chloroform, at boiling point the intermediate isocyanates give (2R, 5S, 10aS, 1ObS) -2-benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo [3, 2 -a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazine (Formula IX),
from which the benzyloxycarbonyl group is split off hydrogenolytically in acidic solution to form a salt of (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino-3,6-dioxo-10b hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2- a] pyrrolo [2,1-c] pyrazine (Formula III).
The compound of the formula I is distinguished in the pharmacological test by pronounced adrenolytic activity, as could be determined by in vitro tests and by in vivo tests on dogs.
In addition, the compound has a serotonin-antagonistic effect, as was shown in vitro on the rat uterus.
The new compound also shows a significant reduction in blood pressure, as demonstrated by infusion attempts on dogs and
Cat could be detected.
In addition, there is a significant inhibition of central circulatory reflexes, as has been shown by infusion experiments on cats.
For larger mammals, the daily dose is around 0.5 to
10 mg. For oral applications, the doses contain about
0.25 to 2.5 mg of the compound of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
For the selectivity of the compound, the vasoconstrictive activity, which is clearly weakened compared to dihydroergotoxine, should be emphasized. In addition, the acute toxicity in rabbits is very low.
The compound prepared according to the invention or its physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicaments alone or in corresponding medicinal forms with pharmacologically inert auxiliaries for oral, enteral or parenteral administration.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail, but in no way limit its scope, all temperatures are given in degrees Celsius. If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se
The name of the formula list is derived from the basic structure of the formula X, which is to be called ergopeptin.
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Example 9,10-dihydro-2'ss-isopropyl-ergopeptin
To 116 ml abs. A solution of 3.66 ml (42.6 mmol) of oxalyl chloride in 12 ml of acetonitrile is added dropwise to dimethylformamide at -20 and the white suspension is further stirred at -15 after 15 minutes. 11.5 g (42.5 mmol) of dihydrolysergic acid are sprinkled on this and the mixture is stirred for a further 1/2 hour at -15. 46 ml of pyridine are added in one pour and then 6.5 g (21.4 mmol) of (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino-3,6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-isopropyloctahydro -8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2, 1-c] pyrazine hydrochloride. It is warmed to 00 and stirred for a further hour at this temperature. 75 ml of acetonitrile are added to the thick paste, and the mixture is then stirred for a further hour.
For work-up, 70 ml of pH 4 buffer solution are added, the mixture is diluted with 300 ml of 2N soda and extracted three times with one liter of methylene chloride each time. The organic phases are washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. 9,10-Dihydro-2 / P-isopropyl-ergopeptin crystallizes from methanol, methylene chloride in the form of colorless crystals, m.p. 177 (decomp.), [A} 20 = + 10.8 (c = 1.182, dimethyl sulfoxide).
Hydrogen phosphate
7.03 g (13.5 mmol) of 9,10-dihydro-2 / P-isopropylergopeptir are dissolved in 100 ml of ethanol with the addition of a little methylene chloride, and 135 ml of 1M ethanolic phosphoric acid are added. The salt crystallizes out voluminously. Filtration and washing with ether, acetone and petroleum ether give, after drying, a finely crystalline product with a melting point of 1890 (decomp.), [Ai20 = + 1.28 (c = 0.5, methanol:
Methylene chloride 1: 1) The (2R, 5S, 10aS, 10bS) 2-amino-3, 6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo [2R, 5S, 10aS, 10bS] used as starting material , 1-c] pyrazine hydrochloride can be prepared as follows: a) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-ethoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo- [2,1-c] pyrazine (VI)
A suspension of 50 g (0.324 mol) of glycyl-L-proline lactam (IV) in 56.5 ml of N-ethyldiisopropylamine is poured in one go with a solution of 115 g (0.385 mol) of S (+) - isopropyl.
benzyloxymalonic acid monoethyl ester chloride in 160 ml of dioxane was added, and the mixture was stirred for a further 2.5 hours at 70, the lactam dissolving after 2 hours. After cooling, it is diluted with 1.5 liters of ether and the organic phase once with 500 ml of 1N HCl, twice with one liter of conc. Saline solution, washed four times with one liter of saturated sodium carbonate solution and twice with 1.5 liters of saturated sodium chloride solution. The aqueous phases are re-extracted twice with 800 ml of ether. The combined ether fractions are dried with sodium sulfate. Evaporation to dryness on a rotary evaporator and drying for two hours in a high vacuum at 400 gives the acylation product of the formula V.
This is dissolved in 1.2 liters of glacial acetic acid, 60 g of palladium on aluminum oxide (5% palladium) are added and the mixture is hydrogenated at 250 °. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and evaporated to dryness on a rotary evaporator. After drying in a high vacuum, a viscous oil remains which crystallizes from isopropyl ether, m.p. 991020. Recrystallization from isopropyl ether gives analytically pure crystals with a melting point of 1080 (HV), [opoo = 5.9 (c = 1.0, ethanol).
b) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-carboxy-3, 6-dioxo-1 Ob-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3,2-ajpyrwlo [2, 1-c] - pyrazine ( VII)
72.5 g (0.222 mol) of the compound VI prepared under a) are stirred in 148 ml (0.444 mol) of 3N NaOH at 250 for 2 hours. For workup, 11.4 ml of 4N HCl are added at 0 ". The solution is saturated with sodium chloride and extracted three times with one liter of methylene chloride / ethanol 4: 1. The organic phases are washed once with 200 ml of saturated sodium chloride solution and then dried with sodium sulfate .
Evaporation to dryness on a rotary evaporator and drying for 2 days in a high vacuum at 25o gives a colorless, amorphous product, [a] 20 = -25.30 (c = 1.0, methylene chloride).
c) (2R, 5S, lOaS, lObS) -2-azidocarbonyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3,2-a] pyrrolo [2,1-c] - pyrazine (VIII)
To 12.8 ml abs. Dimethylformamide and 64 ml of abs. Acetonitrile, a solution of 11.7 ml (0.136 mol) of oxalyl chloride in 32 ml of acetonitrile is added dropwise over 15 minutes.
The crystal slurry that forms is stirred for a further 10 minutes at -100. A solution of 26.2 g (0.08 mol) of the cyclolcarboxylic acid (VII) obtained under b) in 40 ml of abs. Acetonitrile and 130 ml of methylene chloride were added.
The mixture is stirred at 50 to 0 "for one hour. The mixture is cooled to -150 and, with turbulent stirring, a solution of 20.8 g (0.32 mol) of sodium azide in 80 ml of water is added in one pour. It is then continued for 10 minutes at - 15 "continued. For work-up, 50 ml of 20% strength potassium carbonate solution are added and the mixture is extracted three times with 200 ml of methylene chloride.
The organic phases are once with sat. Potassium carbonate solution and once with sat. Washed sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate. Concentration at 250 on a rotary evaporator gives an oily product which is crystallized from ether. The colorless azidocarbonyl compound with a melting point of 113-1150 (decomp.), [A] 20 = 34o (c = 0.477, methylene chloride) is obtained.
d) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-carbobenzoxyamino-3,6-dioxo- lOb-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo- [2,1-c] pyrazine (IX)
14.3 g (44.2 mmol) of the azidocarbonyl compound (VIII) are abs in 135 ml. Dissolved chloroform, concentrated with 8.3 ml of benzyl alcohol and one drop. Added hydrochloric acid and refluxed for one hour. The volatile constituents are then removed in a high vacuum and the residue is crystallized from methylene chloride / isopropyl ether. Repeated crystallization yields the analytically pure compound of the formula IX, mp 1990 (11V), [a] D = + 29.5e (c = 1.0, ethanol).
e) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-.a] pyrrolo [2, 1-c] pyr - azine hydrochloride
5 g (12.39 mmol) of the compound IX prepared under d) are dissolved in 150 ml of abs. Dissolved tetrahydrofuran and treated with 5 g of palladium on carbon (10% palladium) and 4.89 ml (14.87 mmol) of 3.04N hydrochloric acid in tetrahydrofuran. It is hydrogenated at 250 and normal pressure. When 485 ml of hydrogen have been taken up, the hydrogenation is terminated. For working up, the catalyst is filtered off and the residue is washed thoroughly with tetrahydrofuran and ethanol / methylene chloride.
Concentration to dryness on HV at 25e gives a slightly yellow, amorphous product which, from acetonitrile and ethanol, gives colorless crystals with a melting point of 1510 (decomp.), [A] D = -25 (c = 1.0, methanol).