Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Diketone der Formel I (siehe Formelblatt), worin X für Sauerstoff oder Schwefel und A für einen Naphthylrest oder für einen Rest der Formel II, wobei R, und R2 je für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, eine niedere Alkylgruppe, die Nitrogruppe, die Acetylgruppe, eine
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eine COORoder OR-Gruppe, worin R niederes Alkyl bedeutet, stehen und Rl und R2 gleich oder verschieden sein können, R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4 für eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei R3 und R4, wenn R3 nicht für Wasserstoff steht, stets gleich sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel III, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, und Me für ein Alkalimetall steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin X und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. folgendermassen ausgeführt werden: Zu der Aufschlämmung einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, setzt man eine Verbindung der Formel IV zu und lässt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren. Nach Beendigung der Reaktion, z. B. nach 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise nach 3 bis 6 Stunden, isoliert man das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch Versetzen mit einer Säure, Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen im Vakuum. Anschliessend kann es noch gegebenenfalls gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Die durch R, R1, R2, R3 oder R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie stellen wertvolle Chemotherapeutika dar und entfalten ihre Hemmwirkung gegen Bakterien bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen ca. 1 bis 25 ,ag/ml. Weiters zeigen die erfindungsgemässen Substanzen auch eine antimykotische Wirksamkeit, die sich bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen ca. 0,6 bis 50,ug/ml manifestiert.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 2-(3,4-Dichlorphenyl) -carbamoyl-5 - methylcyclohexandion-1,3
Eine Aufschlämmung von 14,8 5 -Methyldihydroresorcin- Natriumsalz in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 20 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zerkleinert und in 1500 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird 15 Minuten gekocht, heiss filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Propanol-1 schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 126-128".
Beispiel 2 2-(4-Nitrophenyl)carbamoyl -5 -methylcyclo- hexandion-1,3
44,4 g 5-Methyldihydroresorcin-Natriumsalz und 65,6 g 4-Nitrophenylisocyanat in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, werden 4 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. Anschliessend verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Schmp. 203-204 (aus Propanol-1 umkristallisiert).
Beispiel 3
2 -(4 -Bromphenyl)carbamoyl-5 -methylcyclo hexandion-1,3
9 g 5-Methyldihydroresorcin-Natriumsalz werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, mit 12 g 4-Bromphenylisocyanat versetzt, und das Gemisch 3 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet, anschliessend mit 300 ml Chloroform bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt und der kristalline Rückstand aus Propanol-1 umkristallisiert. Schmp. 144-146 .
Beispiel 4 2 -(3 -Chlor-4 -methylphenyl)thiocarbamoyl -5- methylcyclohexandion-1,3
14,8 g 5-Methyldihydroresorcin-Natriumsalz werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert, mit 18,4 g 3-Chlor-4methylphenylisothiocyanat versetzt und das Gemisch 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die im Titel genannte Verbindung kristallin ausfällt. Die Verbindung wird abgenutscht, gewaschen, getrocknet und aus Propanol-1 umkristallisiert. Schmp. 105 bis 106O.
Beispiel 5
2 -(4 -Dimethylaminophenyl) thiocarbamoyl-5 methylcyclohexandion -1,3
Eine Suspension von 14,8 g 5-Methyldihydroresorcin Natriumsalz in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 16,4 g 4 Dimethylaminophenylisothiocyanat versetzt und das Gemisch 36 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in heissem Wasser aufgenommen, filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert.
Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Propanol-1 umkristallisiert. Zers. ab 140".
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:
Beispiel 6
2-Phenylcarbamoyl-5 -methylcyclohexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit Phenyliso cyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp.
100-102".
Beispiel 7
2-(3 -Chlorphenyl)carbamoyl-5 -methylcyclo hexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 3-Chlorphenylisocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 102-104".
Beispiel 8 2 -(4 -Chlorphenyl)carb amoyl-5 -methylcyclo- hexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Chlorphenylisocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 121-123 .
Beispiel 9
2-(1 -Naphthyl)carbamoyl-5-methylcyclo hexandion-1,3
Man setzt 5 -Methyldihydroresorcinnatrium mit 1 -Naphthyl- isocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp.
149-155".
Beispiel 10
2-(4-Fluorphenyl)carbamoyl-5 -methylcyclo hexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Fluorphenylisocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 129-131".
Beispiel 11
2-(4-Carboxymethyl-3 -chlorphenyl)carbamoyl-5 methylcyclohexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Carboxy methyl3 -chlorphenylisocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 155-158 .
Beispiel 12 2-(4-Bromphenyl)thiocarbamoyl-5 -methylcyclo hexandion 1,3
Man setzt 5 -Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Bromphenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 136-138 .
Beispiel 13 2-(4-Chlorphenyl)thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Chlorphenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 127-129 .
Beispiel 14 2-(2,4-Dichlorphenyl)thiocarbamoyl-5 - methylcyclohexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit 2,4-Dichlorphenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 10P107".
Beispiel 15 2-Phenylthiocarbamoyl-5 -methylcyclo hexandion-1,3
Man setzt 5-Methyldihydroresorcinnatrium mit Phenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp.
113-115 .
Beispiel 16 2-(4-Fluorphenyl)thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexandion-1,3
Man setzt 5 -Methyldihydroresorcinnatrium mit 4-Fluorphenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 126-130 .
Beispiel 17 2 -(3 -Fluorphenyl)thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexandion-1,3
Man setzt 5 -Methyldihydroresorcinnatrium mit 3-Fluorphenylisothiocyanat um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 125-127 .
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A-X- C-X IV
The invention relates to a process for the preparation of new 1,3-diketones of the formula I (see formula sheet), in which X is oxygen or sulfur and A is a naphthyl radical or a radical of the formula II, where R and R2 are each hydrogen or chlorine , Bromine, iodine, fluorine, a lower alkyl group, the nitro group, the acetyl group, a
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a COOR or OR group, in which R is lower alkyl, and Rl and R2 can be the same or different, R3 is hydrogen or a lower alkyl group and R4 is a lower alkyl group, where R3 and R4, if R3 is not hydrogen, are always the same.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reacting a compound of the formula III, in which R3 and R4 have the above meaning and Me is an alkali metal, with a compound of the formula IV, in which X and A have the above meaning.
The inventive method can, for. B. carried out as follows: To the slurry of a compound of formula III in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic ether such as tetrahydrofuran, a compound of formula IV is added and allowed to react at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. After completion of the reaction, e.g. B. after 2 to 10 hours, preferably after 3 to 6 hours, the reaction product is isolated by methods known per se, for. B.
by adding an acid, filtering off the precipitate and drying in vacuo. It can then be cleaned if necessary, e.g. B. by recrystallization from a suitable solvent.
The lower alkyl groups symbolized by R, R1, R2, R3 or R4 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group.
If the production of the starting products is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their pharmacologically acceptable salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They represent valuable chemotherapeutic agents and develop their inhibitory effect against bacteria at minimal inhibitory concentrations between approx. 1 to 25. ag / ml. Furthermore, the substances according to the invention also show an antimycotic activity which manifests itself at minimal inhibitory concentrations between approximately 0.6 to 50 μg / ml.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 2- (3,4-Dichlorophenyl) -carbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
A suspension of 14.8 5-methyldihydroresorcinol sodium salt in 200 ml of absolute tetrahydrofuran is mixed with 20 g of 3,4-dichlorophenyl isocyanate and the mixture is refluxed for 5 hours with exclusion of moisture.
The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is comminuted and introduced into 1500 ml of water. The mixture is boiled for 15 minutes, filtered while hot and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. After cooling, the precipitate is filtered off with suction, washed and dried. After recrystallization from 1-propanol, the compound mentioned in the title melts at 126-128 ".
Example 2 2- (4-nitrophenyl) carbamoyl -5 -methylcyclohexanedione-1,3
44.4 g of 5-methyldihydroresorcinol sodium salt and 65.6 g of 4-nitrophenyl isocyanate suspended in 300 ml of absolute tetrahydrofuran are refluxed for 4 hours with exclusion of moisture. Then proceed as described in Example 1. Mp. 203-204 (recrystallized from 1-propanol).
Example 3
2 - (4-Bromophenyl) carbamoyl-5 -methylcyclohexanedione-1,3
9 g of 5-methyldihydroresorcinol sodium salt are suspended in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, 12 g of 4-bromophenyl isocyanate are added, and the mixture is refluxed for 3 hours with exclusion of moisture. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is suspended in 500 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo, then stirred with 300 ml of chloroform at room temperature for 10 minutes and then filtered. The filtrate is completely concentrated under reduced pressure and the crystalline residue is recrystallized from 1-propanol. 144-146.
Example 4 2 - (3-chloro-4-methylphenyl) thiocarbamoyl -5-methylcyclohexanedione-1,3
14.8 g of 5-methyldihydroresorcinol sodium salt are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran, 18.4 g of 3-chloro-4methylphenyl isothiocyanate are added and the mixture is refluxed for 6 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 500 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid, the compound mentioned in the title precipitating in crystalline form. The compound is suction filtered, washed, dried and recrystallized from 1-propanol. M.p. 105-106O.
Example 5
2 - (4-Dimethylaminophenyl) thiocarbamoyl-5 methylcyclohexanedione -1.3
A suspension of 14.8 g of 5-methyldihydroresorcinol sodium salt in 100 ml of tetrahydrofuran is mixed with 16.4 g of 4-dimethylaminophenyl isothiocyanate and the mixture is refluxed for 36 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in hot water and filtered, the filtrate is cooled and neutralized with dilute hydrochloric acid.
The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from 1-propanol. Decomp. from 140 ".
As described in Example 1, the following compounds of the formula I can also be obtained:
Example 6
2-phenylcarbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcinnatrium is reacted with Phenyliso cyanate and the title compound is obtained with mp.
100-102 ".
Example 7
2- (3-chlorophenyl) carbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 3-chlorophenyl isocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 102-104 ".
Example 8 2 - (4-Chlorophenyl) carbamoyl-5 -methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-chlorophenyl isocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 121-123.
Example 9
2- (1-naphthyl) carbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5 -Methyldihydroresorcin sodium is reacted with 1-naphthyl isocyanate and the title compound is obtained with a melting point.
149-155 ".
Example 10
2- (4-Fluorophenyl) carbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-fluorophenyl isocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 129-131 ".
Example 11
2- (4-carboxymethyl-3-chlorophenyl) carbamoyl-5 methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-carboxymethyl3-chlorophenyl isocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 155-158.
Example 12 2- (4-Bromophenyl) thiocarbamoyl-5 -methylcyclohexanedione 1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-bromophenylisothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 136-138.
Example 13 2- (4-Chlorophenyl) thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-chlorophenylisothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 127-129.
Example 14 2- (2,4-Dichlorophenyl) thiocarbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 2,4-dichlorophenylisothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 10P107 ".
Example 15 2-Phenylthiocarbamoyl-5-methylcyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with phenyl isothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point.
113-115.
Example 16 2- (4-Fluorophenyl) thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexanedione-1,3
5-methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 4-fluorophenyl isothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 126-130.
Example 17 2 - (3-Fluorophenyl) thiocarbamoyl-5 -methyl cyclohexanedione-1,3
5-Methyldihydroresorcin-sodium is reacted with 3-fluorophenylisothiocyanate and the title compound is obtained with a melting point of 125-127.
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