Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Jod-substituierten Benzodiazepinderivaten der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, bzw. von Säureadditionssalzen davon.
Die Verbindungen der obigen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Glycin oder einem Ester davon behandelt. Erwünschtenfalls wird eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Die Umsetzung kann in der Weise. erfolgen, dass man eine Verbindung der obigen Formel II unter schwach sauren Bedingungen mit Glycin oder einem Ester davon (vorzugsweise dem Methyl- oder Äthylester) umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II unter schwach sauren Bedingungen mit einem Glycinester der Formel NH2-CH2-COO-Ni ederalkyl III zur Reaktion gebracht; man erhält ein Zwischenprodukt der Formel
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<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> NH
<tb> <SEP> jM1 <SEP> C=N-- <SEP> Iy
<tb> N-- <SEP> CK2 <SEP> COO-Nieder
<tb> <SEP> 2 <SEP> ? <SEP> alkyl
<tb> worin R1 obige Bedeutung besitzt, das in situ zu der erwünschten Verbindung der Formel I cyclisiert.
Bei der Durchführung der oben beschriebenen Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einem Glycinester wird der Ester vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids eingesetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Alkohole mit einer Kette von mindestens 3 Kohlenstoffatomen, wie Propanol, Butanol u. dgl., oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl. Von den Säuren, mit welchen das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise leicht sauer gemacht wird, seien die Pivalinsäure und die p-Toluolsulfonsäure erwähnt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Die Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze erfolgt nach allgemein üblichen Methoden.
Die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
In einer dieser Methoden behandelt man eine Verbindung der Formel
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worin RX obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet, mit Jodmonochlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei man das gewünschte Jod-substituierte Benzophenon der Formel erhält.
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Die Behandlung der Verbindung der obigen Formel V mit Jodmonochlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck eignen sich als Lösungsmittel Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Essigsäure bzw. Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Chloroform, Essigsäure oder Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Bei der Behandlung der Verbindung der Formel V mit Jodmonochlorid können die Reaktionsbedingungen variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Belang sind. So eignen sich Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100" C, wobei die Wahl der bevorzugten Temperatur in erster Linie von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. So wird die Reaktion beispielsweise bei Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, wogegen sie bei Verwendung von entweder Essigsäure bzw. Eisessig zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen erfolgt, vorzugsweise zwischen etwa 60 und 100" C, insbesondere bei etwa 80" C. Gleicherweise wird die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Molverhältnisse der bei der Jodierung von Ketonen der Formel V mit Jodmonochlorid eingesetzten Reaktionspartner werden je nach ihrer Auswahl, insbesondere nach der Auswahl der Lösungsmittel und je nach den Reaktionsbedingungen variieren. Wenn man bei dieser Monojodierung Chloroform als Lösungsmittel einsetzt, so verwendet man in der Reaktion vorzugsweise 2 Mol Jodmonochlorid, da dieses Molverhältnis die besten Ausbeuten liefert. Verwendet man anderseits unter den gleichen Umständen als Lösungsmittel Essigsäure, so verwendet man vorzugsweise 1 Mol Jodmonochlorid.
Anderseits können die Verbindungen der obigen Formel VI auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel V in Gegenwart eines geeigneten Oxydationsmittels mit Jod behandelt.
Bei der Durchführung dieser Jodierung einer Verbindung der Formel V mit Jod kann man irgendein geeignetes Oxydationsmittel verwenden. Repräsentativ für die Oxydationsmittel, welche für diesen Zweck verwendet werden können, sind Natriumpersulfat, Salpetersäure, Jodsäure, Quecksilberoxid, Bleioxid, Silberoxid u. dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Oxydationsmittel Natriumpersulfat.
Die Jodierung einer Verbindung der obigen Formel V mit Jod unter oxydativen Bedingungen ist möglicherweise das Resultat einer Entfernung des bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildeten Jodidions durch Oxydation. Somit ist irgendein Oxydationsmittel, welches so gebildete Jodwasserstoffsäure oder Jodidionen zu Jod oxydiert, für den vorliegenden Zweck geeignet. Die weiter oben genannten Oxyda tionsmittel repräsentieren bevorzugte Beispiele, doch ist zu beachten, dass irgendein geeignetes Oxydationsmittel in Frage kommt; es ist lediglich erforderlich, dass das Oxyda tionsmiftel unter den verwendeten Reaktionsbedingungen die Bildung von Jod herbeiführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Jod unter oxydativen Bedingungen erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl., Aceton, Äther, Petrol äther, Schwefelkohlenstoff und Eisessig. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Eisessig als Lösungsmittel verwendet.
Die bei der Jodierung einer Verbindung der Formel V mit Jod in Gegenwart eines Oxydationsmittels verwendeten Reaktionsbedingungen können variieren, da Temperatur, Druck und Reaktionszeit für das Verfahren nicht von Bedeutung sind. So sind Temperaturen innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis etwa 100" C geeignet. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten werden jedoch vorzugsweise Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur verwendet. Gleichermassen verwendet man Reaktionszeiten, welche eine Beendigung der Reaktion erlauben, gewöhnlich zwischen 12 und 36 h. Der Einfachheit halber wird die Reaktion bei Atmosphärendruck ausgeführt.
Die als Vorprodukte verwendeten Verbindungen der obigen Formel V sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen erhalten werden.
Falls in den Verbindungen der obigen Formel VI der Substituent R5 eine Acetylgruppe ist, so kann die Überführung dieser Verbindung in eine Verbindung der Formel II so erfolgen, dass man diese Verbindung zwecks Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert.
2' -Fluor-5 -jod-2-methylaminobenzophenon kann aus 2 -Amino-2' -fluor-5 -jodbenzophenon durch Tosylierung, Methylierung und Abspaltung der Tosylgruppe durch saure Hydrolyse hergestellt werden.
die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind nützlich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. Somit können diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente verwendet werden.
Sie können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Bei der Verabreichung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze wird die Dosierung den individuellen Erfordernissen und dem pharmazeutischen Bedürfnis der Situation angepasst. Zweckmässiger.
weise liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1 mg pro Tag.
Wie oben erwähnt, sind die Verfahrensprodukte der For m el 1 und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze nützlich als Sedativa, Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in zahlreichen Versuchen beobachtet werden. In den nachfolgend beschriebenen Versuchen verwendete man als Untersuchungssubstanzen die Verbindungen der obigen For mehl 1, d. h. 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,3 -dihydro-1 -methyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung A) und 5-(2 Fluorphenyl)-7-jod-1,3 -dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B).
Die sedative und muskelrelaxierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgenden Versuchsanordnungen beobachtet werden:
Versuch an der geneigten Ebene: Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg p.o.
an männliche Mäuse, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 h, ob sie auf Grund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten.
Man ermittelt die PD50 nach der Methode von Behrens [Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 140, 237 (1929)] auf der Basis von 6 Mäusen pro Dosis und mindestens 2 Punkten zwischen 100 und 0%. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PD50 von 1 mg/kg und Verbindung B eine PD50 von 3,5 mg/kg.
Versuch an der wachen Katze: Man behandelt normale Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob wesentliche Veränderungen in ihrem Verhalten auftreten. Die minimale wirksame Dosis (M.E.D.) ist die niedrigste Dosis, bei welcher Symptome beobachtet werden. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine M.E.D. von 0,05 mg/kg und Verbindung B eine M.D.D. von 0,1 mg/kg.
Kampf-Test: Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Man wählt Mäusepaare, welche unter diesen Umständen während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Weg und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hiebei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ig hemmende Dosis (PD1oo) diejenige Dosis, welche 3 von 3 Mäusepaaren während 1 h jeglichen Kampf verhindert. In diesem Versuch zeigt Verbindung A eine PDloo von 1,0 mg/kg und Verbindung B eine PDloo von 2 mg/kg.
Die antikonvulsive Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann in folgendem Versuch demonstriert werden:
Maximaler Elektroschock: Dieser Versuch erfolgt nach der Methode von Swinyard, Goodman und Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], jedoch mit folgenden Modifikationen. Man verwendet männliche Mäuse und versetzt ihnen den Schock in gleicher Weise und Dauer wie in der oben beschriebenen Methode; der Stromstoss beträgt jedoch nicht 50 mA, sondem 30 mA. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz erhalten die Tiere den erwähnten Elektroschock. Kriterium für die Wirksamkeit der Versuchssubstanz ist das Ausbleiben des Streckkrampfs der Hinterpfote. In diesem Test zeigt Verbindung A eine EDso von 1,6 mg/kg und Verbindung B eine EDso von 1,3 mg/kg.
7-Halogen-1,4-benzodiazepin-2-one gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die ganz besonders ausgeprägten sedativen, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Eigenschaften der 5-(2-Fluorphenyl)-7-jod-1,4-benzodiaze- pin-2-one der Formel I, auf Grund welcher diese Verbindungen ausserordentlich nützlich als Tranquillizer sind, sind jedoch bisher noch nicht erkannt worden. Die Entdeckung dieser bisher nicht beschriebenen Verbindungen innerhalb einer bekannten Verbindungsklasse und ihre ungewöhnliche Fähigkeit, als besonders wirksame Sedativa zu dienen, machen den Hauptteil der vorliegenden Erfindung aus.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,9 g 2'-Fluor-5-jod-2-methylamino- benzophenon, 0,9 g Glycinäthylester-hydrochlorid, 3 g Pivalinsäure und 300 ml Toluol wird während 48 h am Rückfluss gekocht, wobei ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert wird.
Am Anfang werden 15 ml Toluol abdestilliert und ersetzt, und nach 24 h wird das abgekühlte Reaktionsgemisch zwischen Toluol und 10 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 20 g Kieselgel und verwendet zur Elution zuerst Methylenchlorid und dann 20% Essigester in Methylenchlorid. Kristallisation der reinen Fraktionen liefert 5-(2-Fluorphenyl) 1,3 -dihydro-7 -jod-methyl -2H-1 ,4-benzodiazepin-2 -on vom Schemlzpunkt 106-109".
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gerührten Lösung von 43 g (0,2 Mol) 2-Amino2' -fluorbenzophenon in 1 Liter Chloroform gibt man bei Raumtemperatur 65 g (0,4 Mol) Jodmonochlorid in 50 ml Chloroform. Man rührt dieses Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur und zerstört hierauf das überflüssige Jodmonochlorid durch Zugabe von 1 Liter gesättigter Natriumbisulfitlösung. Hierauf neutralisiert man mit konz. Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes mit Hexan erhält man 2-Amino-2' -fluor-5 -jodbenzophenon vom Schmelzpunkt 93-96 . Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser liefert orangefarbige Nadeln vom Schmelzpunkt 102-105".
2-Amino-2' -fluor-5 -jodbenzophenon kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 12 g (55 mMol) 2-Amino-2' -fluor- benzophenon, 125 ml Eisessig, 12,7 g (50 mMol) Jod und 47,6 g (200 mMol) Natriumpersulfat wird während 3 Tagen bei 20-25 gerührt, dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml 10%der Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz.
Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und nochmals mit der organischen Phase geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei man rohes 2 -Amino-2' -fluor-5 -jodbenzophenon erhält. Beim Umkristallisieren aus Gemischen von Äthanol und Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 102-105".
Ein Gemisch von 34,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-2'-fluor5-jodbenzophenon, 22,9 g (0,12 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid und 250 ml trockenem Pyridin wird während 1 h am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Das pH der wässerigen Phase wird mittels konz.
Ammoniumhydroxid auf 7 gebracht. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert, wobei man zur Elution 1 Liter Methylenchlorid verwendet. Man dampft das Eluat im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält 2'-(2-Fluorbenzoyl) 4'-jod -p -toluolsulfonanilid vom Schmelzpunkt 146-1490. Zur weiteren Reinigung löst man 1 g in Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch 20 g Aluminiumoxyd. Der beim Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand wird aus Äther kristallisiert und hierauf umkristallisiert, indem man aus einer Lösung dieser Substanz in Methanol und Methylenchlorid das Methylenchlorid abdestilliert; man erhält weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 151-153 .
Zu einer Lösung von 9,9 g (0,02 Mol) 2'-(2-Fluor benzoyl)4' -jod-p-toluolsulfonanilid in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 0,6 g (0,0125 Mol) Natriumhydrid (50% in Mineralöl). Man rührt das Gemisch während 10 min und gibt dann 1,87 ml (0,03 Mol) Methyljodid zu.
Das Gemisch wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen.
Das als Festkörper anfallende rohe 2'-(2-Fluorbenzoyl) 4' -jod-N -methyl -p -toluolsulfonanilid wird gesammelt und schmilzt bei 162-164 . Beim Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 146-148".
Man erhitzt 100 ml 70%ige Schwefelsäure auf 105 und gibt 5 g 2' -(2-Fluorbenzoyl)-4' -jod-N-methyl-p-toluol- sulfonanilid zu. Die Temperatur wird innerhalb von etwa 10 min auf 145 erhöht. Bei 125 beginnen sich purpurfarbige Dämpfe zu entwickeln, welche Verlust von Jod anzeigen. Die Lösung wird auf 1 kg zerkleinertes Eis gegossen.
Das Gemisch wird mit 3x250 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml kochendem Hexan erhält man rohes 2' -Fluor-5 -jod-2-methylaminobenzophenon vom Schmelzpunkt 93-96 . Umkristallisieren aus Hexan liefert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 97-100 .
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann 5 -(2-Fluorphenyl) -1,3 -dihydro-7 -jod-2H-1,4 -benzodiazepin2-on, Smp. 222-224", hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of iodine-substituted benzodiazepine derivatives of the formula
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in which R1 is hydrogen or methyl, or acid addition salts thereof.
The compounds of the above formula I or their acid addition salts can be prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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wherein R, has the above meaning, treated with glycine or an ester thereof. If desired, a compound of the formula I obtained is converted into an acid addition salt.
Implementation can be done in the way. take place that a compound of the above formula II is reacted under weakly acidic conditions with glycine or an ester thereof (preferably the methyl or ethyl ester).
In a preferred embodiment of this process, a compound of the formula II is reacted under weakly acidic conditions with a glycine ester of the formula NH2-CH2-COO-Ni ederalkyl III; an intermediate of the formula is obtained
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<tb> <SEP> R
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> NH
<tb> <SEP> jM1 <SEP> C = N-- <SEP> Iy
<tb> N-- <SEP> CK2 <SEP> COO-Nieder
<tb> <SEP> 2 <SEP>? <SEP> alkyl
<tb> wherein R1 has the above meaning, which cyclizes in situ to give the desired compound of the formula I.
When carrying out the above-described reaction between a compound of the formula II and a glycine ester, the ester is preferably used in the form of its hydrochloride. This reaction is conveniently carried out in the presence of an inert solvent, such as alcohols with a chain of at least 3 carbon atoms, such as propanol, butanol and the like. The like. Or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like. Like. Of the acids with which the reaction mixture is conveniently made slightly acidic, pivalic acid and p-toluenesulfonic acid may be mentioned. The reaction is preferably carried out at elevated temperatures, in particular at the reflux temperature of the reaction mixture.
The compounds of the above formula I obtainable according to the invention can be converted into acid addition salts, in particular into pharmaceutically acceptable acid addition salts, with organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, acetic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid u. The preparation of the pharmaceutically acceptable acid addition salts is carried out by generally customary methods.
The starting products of the process according to the invention can be produced by various methods.
One of these methods involves treating a compound of the formula
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where RX has the above meaning and R5 is hydrogen or acetyl, with iodine monochloride in the presence of an inert organic solvent, the desired iodine-substituted benzophenone of the formula being obtained.
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The treatment of the compound of the above formula V with iodine monochloride is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose are alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetic acid or glacial acetic acid. In a preferred embodiment, chloroform, acetic acid or glacial acetic acid is used as the solvent.
When treating the compound of the formula V with iodine monochloride, the reaction conditions can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. For example, temperatures within a range from about 10 to about 100 ° C. are suitable, the choice of the preferred temperature primarily depending on the solvent system used. For example, when chloroform is used as the solvent, the reaction is expediently carried out at room temperature, whereas when it is used Either acetic acid or glacial acetic acid is expediently used at elevated temperatures, preferably between about 60 and 100 "C., in particular at about 80" C. Likewise, for the sake of simplicity, the reaction is preferably carried out at atmospheric pressure.
The molar ratios of the reactants used in the iodination of ketones of the formula V with iodine monochloride will vary depending on their selection, in particular on the selection of the solvent and depending on the reaction conditions. If chloroform is used as the solvent in this monoiodination, 2 moles of iodine monochloride are preferably used in the reaction, since this molar ratio gives the best yields. If, on the other hand, acetic acid is used as the solvent under the same circumstances, then preferably 1 mole of iodine monochloride is used.
On the other hand, the compounds of the above formula VI can also be prepared by treating a compound of the above formula V with iodine in the presence of a suitable oxidizing agent.
Any suitable oxidizing agent can be used in carrying out this iodination of a compound of Formula V with iodine. Representative of the oxidizing agents that can be used for this purpose are sodium persulfate, nitric acid, iodic acid, mercury oxide, lead oxide, silver oxide and the like. Like. In a preferred embodiment, sodium persulfate is used as the oxidizing agent.
The iodination of a compound of the above formula V with iodine under oxidative conditions is possibly the result of removal by oxidation of the iodide ion formed as a by-product in the reaction. Thus, any oxidizing agent which oxidizes hydriodic acid or iodide ions so formed to iodine is suitable for the present purpose. The oxidizing agents mentioned above represent preferred examples, but it should be noted that any suitable oxidizing agent can be used; it is only necessary that the oxidizing agent induces the formation of iodine under the reaction conditions used.
The treatment of a compound of the formula V with iodine under oxidative conditions is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents for this purpose include alcohols such as methanol, ethanol and the like. Like., hydrocarbons such as benzene, toluene and the like. Like., halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and the like. Like., acetone, ether, petroleum ether, carbon disulfide and glacial acetic acid. In a preferred embodiment, glacial acetic acid is used as the solvent.
The reaction conditions used in the iodination of a compound of formula V with iodine in the presence of an oxidizing agent can vary, since temperature, pressure and reaction time are not important for the process. Thus, temperatures within a range of about 10 to about 100 ° C. are suitable. However, temperatures above room temperature are preferably used to achieve optimum yields. Likewise, reaction times are used which allow the reaction to complete, usually between 12 and 36 hours. For convenience sake the reaction is carried out at atmospheric pressure.
The compounds of the above formula V used as precursors are known compounds or can be obtained in analogy to the preparation of known compounds.
If the substituent R5 in the compounds of the above formula VI is an acetyl group, this compound can be converted into a compound of the formula II in such a way that this compound is hydrolyzed to remove the acetyl group.
2 '-Fluoro-5-iodo-2-methylaminobenzophenone can be prepared from 2-amino-2' -fluoro-5-iodobenzophenone by tosylation, methylation and cleavage of the tosyl group by acid hydrolysis.
the compounds of the above formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful as anticonvulsants, muscle relaxants and sedatives. Thus, these compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments.
You can find in the form of pharmaceutical preparations use which they or their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
When the compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts are administered, the dosage is adapted to the individual requirements and the pharmaceutical needs of the situation. More expedient.
wisely, the dosage will range from about 0.05 to about 1 mg per day.
As mentioned above, the products of the process of Formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts are useful as sedatives, muscle relaxants and anticonvulsants. The usefulness of the compounds obtainable according to the invention can be observed in numerous experiments. In the experiments described below, the compounds of the above For flour 1, ie. H. 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,3-dihydro-1 -methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Compound A) and 5- (2 fluorophenyl) -7-iodo-1 , 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (compound B).
The sedative and muscle-relaxing activity of the compounds obtainable according to the invention can be observed in the following test arrangements:
Experiment on the inclined plane: The test substance is administered in doses of up to a maximum of 500 mg / kg p.o.
on male mice, place the animals on an inclined plane and observe for at least 4 hours whether they slide off the plane because of symptoms of paralysis.
The PD50 is determined using the Behrens method [Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 140, 237 (1929)] on the basis of 6 mice per dose and at least 2 points between 100 and 0%. In this experiment, compound A shows a PD50 of 1 mg / kg and compound B a PD50 of 3.5 mg / kg.
Experiment on the awake cat: treat normal cats orally and observe whether there are any significant changes in their behavior. The minimum effective dose (M.E.D.) is the lowest dose at which symptoms are observed. In this experiment Compound A shows an M.E.D. of 0.05 mg / kg and compound B an M.D.D. of 0.1 mg / kg.
Combat test: 2 mice are placed under an inverted 1-liter beaker on a grid through which they are hit on the feet. Pairs of mice are selected which have fought at least five times under these circumstances during a 2-minute test period, the test substance is administered to them orally and the test is repeated after one hour. In this case, doses increasing logarithmically up to a maximum of 100 mg / kg are used. The 100% inhibitory dose (PD100) is defined as the dose which prevents 3 out of 3 pairs of mice from fighting for one hour. In this experiment, compound A shows a PDloo of 1.0 mg / kg and compound B a PDloo of 2 mg / kg.
The anticonvulsant activity of the compounds obtainable according to the invention can be demonstrated in the following experiment:
Maximum electric shock: This test is carried out according to the method of Swinyard, Goodman and Brown [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)], but with the following modifications. Male mice are used and shocked in the same manner and duration as in the method described above; the current surge is not 50 mA, but 30 mA. One hour after administration of the test substance, the animals receive the mentioned electric shock. The criterion for the effectiveness of the test substance is the absence of stretching cramps in the hind paw. In this test, compound A shows an ED 50 of 1.6 mg / kg and compound B an ED 50 of 1.3 mg / kg.
7-Halo-1,4-benzodiazepin-2-ones belong to a known class of compounds. The particularly pronounced sedative, muscle-relaxing and anticonvulsant properties of 5- (2-fluorophenyl) -7-iodo-1,4-benzodiazepin-2-ones of the formula I, on the basis of which these compounds are extremely useful as tranquillizers, are however, it has not yet been recognized. The discovery of these previously undisclosed compounds within a known class of compounds and their unusual ability to serve as particularly effective sedatives constitute the bulk of the present invention.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 0.9 g of 2'-fluoro-5-iodo-2-methylamino-benzophenone, 0.9 g of glycine ethyl ester hydrochloride, 3 g of pivalic acid and 300 ml of toluene is refluxed for 48 h, with part of the solvent is distilled off.
At the beginning, 15 ml of toluene are distilled off and replaced, and after 24 hours the cooled reaction mixture is partitioned between toluene and 10% aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is washed with sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 20 g of silica gel and first methylene chloride and then 20% ethyl acetate in methylene chloride are used for elution. Crystallization of the pure fractions gives 5- (2-fluorophenyl) 1,3-dihydro-7-iodo-methyl -2H-1, 4-benzodiazepin-2-one with a melting point of 106-109 ".
The starting product can be produced as follows:
65 g (0.4 mol) of iodine monochloride in 50 ml of chloroform are added at room temperature to a stirred solution of 43 g (0.2 mol) of 2-amino2'-fluorobenzophenone in 1 liter of chloroform. This mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the excess iodine monochloride is then destroyed by adding 1 liter of saturated sodium bisulfite solution. Then neutralize with conc. Ammonium hydroxide. The chloroform layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. When the residue is crystallized with hexane, 2-amino-2 '-fluoro-5-iodobenzophenone with a melting point of 93-96 is obtained. Recrystallization from ethanol / water gives orange needles with a melting point of 102-105 ".
2-Amino-2 '-fluoro-5-iodobenzophenone can also be made as follows:
A mixture of 12 g (55 mmol) of 2-amino-2 '-fluorobenzophenone, 125 ml of glacial acetic acid, 12.7 g (50 mmol) of iodine and 47.6 g (200 mmol) of sodium persulfate is for 3 days at 20- Stirred 25, then diluted with 500 ml of water and extracted with 3 x 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases are shaken with 200 ml of 10% sodium bisulfite solution. The aqueous phase is concentrated with.
Ammonium hydroxide made alkaline and shaken again with the organic phase. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from hexane to give crude 2-amino-2 '-fluoro-5-iodobenzophenone. When recrystallizing from mixtures of ethanol and water, a pure product with a melting point of 102-105 "is obtained.
A mixture of 34.1 g (0.1 mol) of 2-amino-2'-fluoro5-iodobenzophenone, 22.9 g (0.12 mol) of p-toluenesulfonyl chloride and 250 ml of dry pyridine is refluxed for 1 hour and then evaporated in vacuo. 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water are added to the residue. The pH of the aqueous phase is adjusted using conc.
Ammonium hydroxide brought to 7. The methylene chloride phase is separated off, dried over sodium sulfate and filtered through 300 g of aluminum oxide, 1 liter of methylene chloride being used for the elution. The eluate is evaporated in vacuo, the residue is crystallized from ether and 2 '- (2-fluorobenzoyl) 4'-iodo-p -toluenesulfonanilide with a melting point of 146-1490 is obtained. For further purification, 1 g is dissolved in methylene chloride and the solution is filtered through 20 g of aluminum oxide. The residue remaining on evaporation of the eluate is crystallized from ether and then recrystallized by distilling off the methylene chloride from a solution of this substance in methanol and methylene chloride; whitish prisms with a melting point of 151-153 are obtained.
To a solution of 9.9 g (0.02 mol) of 2 '- (2-fluoro benzoyl) 4' -iodo-p-toluenesulfonanilide in 125 ml of dry dimethylformamide is added 0.6 g (0.0125 mol) of sodium hydride ( 50% in mineral oil). The mixture is stirred for 10 minutes and then 1.87 ml (0.03 mol) of methyl iodide are added.
The mixture is stirred at room temperature for 18 h and then poured into 300 ml of water and 75 ml of ether.
The crude 2 '- (2-fluorobenzoyl) 4' -iodo-N -methyl-p -toluenesulfonanilide obtained as a solid is collected and melts at 162-164. When recrystallizing from chloroform / petroleum ether, colorless prisms with a melting point of 146-148 "are obtained.
100 ml of 70% strength sulfuric acid are heated to 105 and 5 g of 2 '- (2-fluorobenzoyl) -4'-iodo-N-methyl-p-toluenesulfonanilide are added. The temperature is increased to 145 in about 10 minutes. At 125, purple vapors begin to evolve, indicating loss of iodine. The solution is poured onto 1 kg of crushed ice.
The mixture is extracted with 3 × 250 ml of methylene chloride.
The extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. When the residue is recrystallized from 100 ml of boiling hexane, crude 2'-fluoro-5-iodo-2-methylaminobenzophenone with a melting point of 93-96 is obtained. Recrystallization from hexane gives yellow needles with a melting point of 97-100.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, 5 - (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, melting point 222-224 ", can be prepared.