Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolo-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel 1,
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alk oxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie der Additionssalze solcher Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.
R2 und R3 sind beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen.
Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthyliden-, 1-Methyl äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe, verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2 Dimethyl-propoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. imPentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca.
0,4 mg/kg per os feststellen. Die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems geht z. B. aus der Narkose-potenzierenden Wirkung und aus dem test de la traction nach oraler Verabreichung an der Maus hervor. Die Wirkung in diesen beiden Tests ist jedoch bei einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie dem 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor- 4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin, im Vergleich zur starken antikonvulsiven Wirksamkeit weniger ausgeprägt. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für therapeutische Präparate zur Behandlung psychoneurotischer und psychosomatischer Krankheiten, wie Stressund Anpassungs-Störungen, die von Beklemmungszuständen (anxiety) begleitet sind. Hierbei ist keine oder nur geringe Beeinträchtigung der Vigilität zu erwarten.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als Rl, Äthylgruppen und vor allem Methylgruppen als R2 und R3 und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, und unsubstituierten oder in ortho Stellung durch Chlor oder Fluor substituiertem 6-Phenylrest, insbesondere das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6- phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-aj[1 ,4jbenzodiazepin sowie die entsprechenden 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)-verbindungen,
wie das 1 -(Dimethylamino)- methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin und das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin.
Das erfindungsgemässe Vefahren zur Herstellung der neuen Triazolo-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher A und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und R2 Wasserstoff oder die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer entsprechenden gesättigten aliphatischen Oxoverbidung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einer zum Ersatz aller an das Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Wasserstoffatome ausreichenden Menge umsetzt,
und das Reaktionsprodukt im gleichen Arbeitsgang reduziert und ein erhaltenes Reduktions produkt in Form der freien Base oder ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als gesättigte aliphatische Oxoverbindung kann man z. B.
Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, Hexanal, und vor allem Formaldehyd einsetzen, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel. Als Reduktionsmittel verwendet man z. B. Ameisensäure, die vorzugsweise zugleich als Lösungsmittel dient. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 30 bis 100ob.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II stellt man beispielsweise her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, vorzugsweise die Methylthiogruppe, oder eine gegebenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie die Methylamino-, Dimethylamino- oder Benzylaminogruppe bedeutet, Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2 und A die unter der Formel II angegebene Bedeutung haben, kondensiert.
Diese Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von zirka 80 bis 1800C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N',N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u. a. L. H. Sternbach und E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell et al., J.Med.Chem. 5, 63 (1962) und G. A. Archer und L. H.
Sternbach, J. Org.Chem. 29, 231(1964).
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III können analog zu den bekannten hergestellt werden. Beispielsweise erhält man weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen 4-Oxide.
Ferner erhält man auch Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, indem man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R4-O-A-CO-NH-NH2 ,(V) in welcher R4 Wasserstoff oder eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe, insbesondere die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- bzw.
Diphenylmethylgruppe bedeutet und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, nötigenfalls im erhaltenen Reaktionsprodukt den Rest R4 durch Wasserstoff ersetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI,
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in welcher A und Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, in einen reaktionsfähigen Ester überführt und letzteren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
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in welcher Ra die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt ganz analog zu derjenigen mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel V sind einige, wie das 2-Benzyloxyessigsäurehydrazid und das Glykolsäurehydrazid, bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar. Die nötigenfalls an die Kondensation anschliessende Spaltung von Reaktionsprodukten, in denen R4 eine Arylmethyl- oder Diarylmethyl-Gruppe ist, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, z. B. in einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 150 C, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid und gegebenenfalls anschliessend mit Kaliumjodid in als reaktionsfähige Ester geeignete Sulfonsäureester bzw. Halogenide übergeführt.
Anstatt die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel VI direkt mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII umzusetzen, kann man sie auch zunächst mit Alkalimetallaziden, wie Natriumazid, in inerten organischen oder wässrig-organischen Lösungsmitteln, wie z. B. in wasserhaltigem Aceton, zu entsprechenden Azidoverbindungen umsetzen und die letzteren zu Verbindungen der allgemeinen Formel II reduzieren, in denen R2 ein Wasserstoffatom ist.
Die Reduktion der vorgenannten Azide kann sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Als chemische Methode kommt insbesondere die Reduktion mit Zinn(II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalilauge, wie z. B. Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca.OoC und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. OoC und Raumtemperatur, in Betracht.
Ferner kann man reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel VI auch zunächst mit Phthalimidkalium, z. B. in Dimethylsulfoxid bei mässig erhöhten Temperaturen, umsetzen und aus den erhaltenen Phthalimidoverbindungen die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R2 ein Wasserstoffatom ist, z. B. durch Einwirkung von Hydrazin und/oder einer starken Säure freisetzen. Die Freisetzung der primären Aminogruppe kann z. B.
durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, welche vorzugsweise im Überschuss angewendet werden, in einem gegenüber Hydrazin inerten organischen Lösungsmittel, wie Athanol oder Methanol, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen. Eine Nachbehandlung in einem sauren Medium ist oft unnötig, falls jedoch die Einwirkung des Hydrazins nicht bereits zur völligen Spaltung der Phthalimidogruppe führte, kann man diese z. B. durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit überschüssiger Salzsäure und kurzes Kochen unter Rückfluss vervollständigen. Andererseits kann man zur Spaltung der Phthalimido-verbindungen dieselben auch ohne Vorbehandlung mit Hydrazin in saurem Medium, z.
B. in äthanolischer Salzsäure oder in Bromwasser stoffsäure zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder nötigenfalls im geschlossenen Gefäss auf noch höhere Temperaturen erhitzen.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorgani schen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abge trennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,02 mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dra gees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petrol äther wird stets solcher vom Siedebereich 40-65 verwendet.
Beispiel 1
Man gibt 3,23 g (0,01 Mol) 1-(Aminomethyl)-6-phenyl 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][14]benzodiazepin zu 5 ml (ca. 0,1 Mol) 80 %iger Ameisensäure, fügt dann 2 ml (ca.
0,025 Mol) 37%ige Formaldehydlösung hinzu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad.
Dann stellt man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Natronlauge alkalisch und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Ather-Petroläther ergibt das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8 -chlor-4H-s- triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 165-166.
In analoger Weise erhält man das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor- 4H-s-triazolof4,3-a][1 ,4]benzodiazep in vom Smp. 198-200 unter Verwendung von 3,58 g (0,01 Mol) 1-(Aminomethyl) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin, und das 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor 4H-s-triazolo[4,3-al[1,4]benzodiazepin vom Smp. 143,5144,50 unter Verwendung von 3,41 g (0,01 Mol) 1 -(Aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8 -chlor-4H-s-tri- azolo [4,3-a][1 ,4]benzodiazepin.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 15,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin [vgl. G. A. Archer et al., J.
Org. Chem. 29, 231(1964)] und 11,5 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 10 Stunden auf 1400 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumchlorid getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1-[(p-Methoxybenzyloxy) methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin vom Smp. 157-159o erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 16,7 g 2- (Methyl- thio)-5-(o-chlorphenyl) 7-chlor-3H- 1,4-benzodiazepin das 1 -[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp.
200-2030 (aus Äthylacetat).
Ebenfalls analog, jedoch mit 14 Stunden Reaktionsdauer, erhält man unter Verwendung von 15,9 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluor phenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[(p-Methoxy benzyloxy)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8 -chlor-4H-s-tri- azolot4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 163,5-1650 (aus Äthylacetat-Petroläther);
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J. Org.
Chem. 29, 231(1964) beschriebenen, substituierten 1,3 Dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthio)-5 -phenyl7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
Das in allen Fällen als zweite Reaktionskomponente verwendete 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid wird durch Umsetzung von 58 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-äthylester [vgl. A. Viout und H. Gault, Compt. rend. 237, 1162 (1953)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat in abs. Äthanol bei Raumtemperatur und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.
b) Eine Lösung von 3,0 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy) methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin in 30 ml Eisessig wird bei 25o mit 24 ml 48%ihrer wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30%iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Die Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat-Äther-Petroläther ergibt 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin- 1- methanol vom Smp. 209-211 .
In analoger Weise erhält man ausgehend von 3,23 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin bei 200 Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri azolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom S,p. 235-2370 (aus Äthylacetat-Petroläther), und ausgehend von 3,12 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo- diazepin bei 200 Reaktionstemperatur und 15 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-l -methanol vom Smp. 195-197 (aus Athylacetat-Petroläther).
Zur Lösung von 3,25 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-1 -methanol in 30 ml abs. Chloroform werden 3,03 g Triäthylamin und hierauf 3,44 g Methansulfochlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 200 gerührt und dann zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der rohe Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-8 -chlor-4H-s- triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1 -methanols zurückbleibt.
Dieses Rohprodukt wird in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung bei 0 bis 5o zu einer Lösung von zirka 2 ml flüssigem Ammoniak Diäthylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird die Lösung 2 Stunden bei 200 gerührt. Hierauf wird sie in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylace- tat-Petroläther erhält man das 1-(Aminomethyl)-6-phenyl-8chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin vom Smp. 164-1660.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 3,43 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri azolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiazepin-1-methanol das 1-(Amino methyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiazepin, und ausgehend von 3,59 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri azolo[4,3 -a] [1 ,4]benzodiazepin-1-methanol das 1 -(Amino- methyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin.
Beispiel 2
10,0 g 1 -[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden in 100 ml Methanol gelöst, 2,73 g Methansulfonsäure zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 20 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und mit Äther versetzt. Das dabei ausgefallene Salz wird abfiltriert und dreimal aus Methanoläther umkristallisiert. Man erhält das 1-[(Dimethyl amino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-methansulfonat vom Smp. 230-244'.
Die Methansulfonate der weiteren, im vorangehenden Beispiel beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können analog hergestellt werden, wobei gegebenenfalls die Mengen des am Anfang und nach dem Einengen vorhandenen Methanols sowie des Äthers zu variieren sind.
The present invention relates to a process for the preparation of new triazolo-benzodiazepine derivatives of the general formula 1,
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in which R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R2 and R3 is alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, and A is an alkylene group with 1 to 3 carbon atoms, and rings B and C by halogen up to atom number 35, trifluoromethyl groups, nitro groups or Alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms can be substituted, as well as the addition salts of such compounds with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl as an alkyl group z. B. the methyl, ethyl or propyl group.
R2 and R3 are, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl groups.
An alkylene group A is understood to mean any divalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms, such as the methylene, ethylidene, 1-methyl ethylidene, ethylene, propylene or trimethylene group; Of particular importance among these groups is the methylene group.
Halogen atoms as substituents of the rings B and C are fluorine, chlorine or bromine atoms, while as alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, for. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2 dimethyl-propoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring B is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and, above all, chlorine. The ring C is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central damping effect, especially anticonvulsant and anti-aggressive, and they also inhibit somatic reflexes. The anticonvulsant effectiveness can be z. B. in the pentetrazole convulsive test on mice with doses from approx. 0.3 mg / kg per os and in the psychomotor electric shock test on mice with doses from approx.
Determine 0.4 mg / kg orally. The general attenuation of the central nervous system goes e.g. B. from the narcosis-potentiating effect and from the test de la traction after oral administration to the mouse. The effect in these two tests is, however, with some compounds of the general formula I, such as 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 , 4] benzodiazepine, less pronounced compared to the strong anticonvulsant effectiveness. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard experiments [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for therapeutic preparations for the treatment of psychoneurotic and psychosomatic diseases, such as stress and adjustment disorders caused by states of anxiety ( anxiety) are accompanied. No or only slight impairment of vigility is to be expected here.
Of particular importance are compounds of the general formula I with hydrogen as R1, ethyl groups and especially methyl groups as R2 and R3 and an alkylene group, especially the methylene group as A, and among these compounds especially those with a chlorine atom in the 8-position and unsubstituted or 6-phenyl radical substituted in the ortho position by chlorine or fluorine, in particular 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-aj [1,4jbenzodiazepine as well as the corresponding 6- (o-fluorophenyl) - and 6- (o-chlorophenyl) compounds,
like 1 - (dimethylamino) - methyl] -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine and 1 - [(dimethylamino) -methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
The process according to the invention for the preparation of the new triazolo-benzodiazepine derivatives of the general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids is characterized in that a compound of the general formula II
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in which A and R3 have the meaning given under formula I and R2 has hydrogen or the meaning given under formula I and the rings B and C, as given under formula I, can be substituted with a corresponding saturated aliphatic oxo compound Converts 1 to 6 carbon atoms in an amount sufficient to replace all hydrogen atoms bound to the nitrogen atom of the side chain,
and reducing the reaction product in the same operation and isolating a reduction product obtained in the form of the free base or its addition salt with an inorganic or organic acid.
The saturated aliphatic oxo compound can be, for. B.
Acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, valeraldehyde, hexanal, and especially formaldehyde use, for example in an organic solvent. The reducing agent used is, for. B. formic acid, which preferably also serves as a solvent. The reaction temperature is about 30 to 100ob.
The starting materials of the general formula II are prepared, for example, by adding a compound of the general formula III,
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in which X is the mercapto group, a lower alkoxy or alkylthio group, preferably the methylthio group, or an optionally mono- or disubstituted amino group, such as the methylamino, dimethylamino or benzylamino group, Rl has the meaning given under the formula I and the rings B and C, as indicated under the formula I, can be substituted with a compound of the general formula IV,
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in which R2 and A have the meaning given under formula II, condenses.
This condensation is preferably carried out at a reaction temperature of about 80 to 180 ° C. in an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethereal liquids such as diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether or dioxane, amides, in particular N, N, N ', N', N ", N" -hexamethyl-phosphoric acid triamide or N, N-dimethyl-acetamide, sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, and alcohols, such as n-butanol. The reaction times are preferably between about one and 24 hours.
Compounds falling under the general formula III are described in the literature, see u. a. L. H. Sternbach and E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962) and G. A. Archer and L. H.
Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964).
Further compounds of the general formula III can be prepared analogously to the known ones. For example, further starting materials of the general formula III with an optionally substituted amino group X are obtained by reducing the corresponding 4-oxides described in the literature.
In addition, starting materials of the general formula II are also obtained by first combining a compound of the general formula III with a compound of the general formula V,
R4-O-A-CO-NH-NH2, (V) in which R4 is hydrogen or an arylmethyl or diarylmethyl group, in particular the benzyl, p-methoxybenzyl or
Is diphenylmethyl group and A has the meaning given under formula I, condenses, if necessary in the reaction product obtained the radical R4 is replaced by hydrogen, the obtained compound of the general formula VI,
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in which A and Rl have the meaning given under the formula I and the rings B and C, as given under the formula I, can be substituted, converted into a reactive ester and the latter with a compound of the general formula VII,
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in which Ra has the meaning given under formula II, converts.
The condensation of compounds of the general formula III with compounds of the general formula V is carried out in a very analogous manner to that with compounds of the general formula IV.
Some of the compounds of the general formula V, such as 2-benzyloxyacetic acid hydrazide and glycolic acid hydrazide, are known and others can be prepared analogously to the known ones. The cleavage of reaction products in which R4 is an arylmethyl or diarylmethyl group, if necessary following the condensation, to give the corresponding compounds of the general formula II is preferably carried out with the aid of hydrohalic acids such as hydrogen chloride, hydrogen iodide or, in particular, hydrogen bromide in a solvent, e.g. . B. in a lower alkanoic acid, such as acetic acid, at temperatures between about 20 and about 150 C, optionally in a closed vessel.
The compounds of general formula VI are in a manner known per se, for. B. by reaction with a sulfonic acid chloride, such as methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride, in an inert organic solvent such as methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine or ethyl diisopropylamine, or by reaction with thionyl chloride or phosphorus tribromide and optionally then with potassium iodide in sulfonic acid esters or halides suitable as reactive esters.
Instead of reacting the reactive esters of compounds of general formula VI directly with compounds of general formula VII, they can also first be used with alkali metal azides, such as sodium azide, in inert organic or aqueous-organic solvents, such as. B. in hydrous acetone to convert to corresponding azido compounds and reduce the latter to compounds of the general formula II in which R2 is a hydrogen atom.
The reduction of the aforementioned azides can be carried out both by chemical methods and by catalytic hydrogenation, e.g. in the presence of palladium-carbon catalysts, platinum oxide or Raney nickel, in an organic solvent such as dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran, at room temperature and normal pressure. The chemical method used is, in particular, reduction with tin (II) chloride in a lower alkanolic-aqueous, in particular ethanolic-aqueous alkali solution, such as. B. sodium hydroxide solution, at temperatures between about OoC and the boiling point of the reaction mixture, preferably between about OoC and room temperature, into consideration.
Furthermore, reactive esters of compounds of the general formula VI can also initially be mixed with phthalimide potassium, e.g. B. in dimethyl sulfoxide at moderately elevated temperatures, and convert the resulting phthalimido compounds to the corresponding compounds of general formula II in which R2 is a hydrogen atom, z. B. release by exposure to hydrazine and / or a strong acid. The release of the primary amino group can e.g. B.
by reaction with hydrazine or hydrazine hydrate, which are preferably used in excess, in an organic solvent which is inert towards hydrazine, such as ethanol or methanol, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture. Post-treatment in an acidic medium is often unnecessary, but if the action of the hydrazine has not already led to complete cleavage of the phthalimido group, this can be done, for. B. complete by adding excess hydrochloric acid to the reaction mixture and briefly refluxing. On the other hand, the phthalimido compounds can also be cleaved without pretreatment with hydrazine in an acid medium, e.g.
B. in ethanolic hydrochloric acid or in hydrobromic acid to the boiling point of the reaction mixture or, if necessary, in a closed vessel to even higher temperatures.
The compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. Organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration is preferably chosen for the reaction. Such solvents are e.g. B. methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. Daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.02 mg / kg and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as drapes, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-25 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. Petroleum ether with a boiling range of 40-65 is always used.
example 1
3.23 g (0.01 mol) of 1- (aminomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [14] benzodiazepine are added to 5 ml (approx Mol) 80% formic acid, then add 2 ml (approx.
0.025 mol) 37% formaldehyde solution was added and the mixture was heated under reflux on the steam bath for 12 hours.
Then one sets the reaction mixture with 2-n. Caustic soda alkaline and extracted it with methylene chloride. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution and evaporated. The crystallization of the residue from ethyl acetate-ether-petroleum ether gives the 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of mp 165-166.
The 1 - [(dimethylamino) methyl] -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolof4,3-a] [1,4] benzodiazep is obtained in an analogous manner in a melting point of 198- 200 using 3.58 g (0.01 mol) 1- (aminomethyl) 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- diazepine, and the 1 - [(dimethylamino) methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro 4H-s-triazolo [4,3-al [1,4] benzodiazepine, m.p. 143.5144.50 using 3.41 g (0.01 mol) of 1- (aminomethyl) -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
The starting materials are prepared as follows: a) A solution of 15.0 g of 2- (methylthio) -5-phenyl7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine [cf. G.A. Archer et al., J.
Org. Chem. 29, 231 (1964)] and 11.5 g of 2- (p-methoxybenzyloxy) acetic acid hydrazide in 100 ml of hexamethylphosphoric acid triamide are heated to 1400 for 10 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium chloride and evaporated.
The crude product is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, the 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo- diazepine of m.p. 157-159o.
Using 16.7 g of 2- (methylthio) -5- (o-chlorophenyl) 7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine, 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6 is obtained analogously - (o-Chlorophenyl) 8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p.
200-2030 (from ethyl acetate).
Similarly, but with a reaction time of 14 hours, using 15.9 g of 2- (methylthio) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine, 1 - [(p -Methoxy benzyloxy) -methyl] -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolot4,3-a] [1,4] benzodiazepine of m.p. 163.5-1650 (from ethyl acetate- Petroleum ether);
The substituted 2- (methylthio) -5-phenyl-3H-1,4benzodiazepines required as starting materials for the aforementioned end products are available from the corresponding, in J. Org.
Chem. 29, 231 (1964) described substituted 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-thiones analogous to that there for 2- (methylthio) -5-phenyl7-chloro-3H -1,4-benzodiazepine processes described can be prepared.
The 2- (p-methoxybenzyloxy) -acetic acid hydrazide used as the second reaction component in all cases is obtained by reacting 58 g of 2- (p-methoxybenzyloxy) -acetic acid ethyl ester [cf. A. Viout and H. Gault, Compt. rend. 237, 1162 (1953)] with 22.7 g of hydrazine hydrate in abs. Obtain ethanol at room temperature and evaporate the solvent.
b) A solution of 3.0 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine in 30 ml of glacial acetic acid is mixed with 24 ml of 48% of its aqueous hydrobromic acid at 25 °. The reaction mixture is stirred for 20 minutes, then neutralized with 30% strength sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crystallization of the residue from ethyl acetate-ether-petroleum ether gives 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine-1-methanol of m.p. 209-211.
In an analogous manner, starting from 3.23 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4 ] benzodiazepine at 200 reaction temperature and 55 minutes reaction time the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-tri azolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol from S, p. 235-2370 (from ethyl acetate-petroleum ether), and starting from 3.12 g of 1 - [(p-methoxybenzyloxy) methyl] 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3- a] [1,4] benzodiazepine at 200 reaction temperature and 15 minutes reaction time the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1 -methanol with a melting point of 195-197 (from ethyl acetate-petroleum ether).
To dissolve 3.25 g (0.010 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol in 30 ml of abs. To chloroform, 3.03 g of triethylamine and then 3.44 g of methanesulfonyl chloride are added. The reaction mixture is stirred for 90 minutes at 200 and then washed twice with water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated, the crude methanesulfonic acid ester of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1, 4] benzodiazepine-1-methanol remains.
This crude product is dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide and the solution is added dropwise at 0 to 50 to a solution of about 2 ml of liquid ammonia diethylamine in 10 ml of dimethyl sulfoxide with stirring. The solution is then stirred at 200 for 2 hours. It is then taken up in methylene chloride, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate petroleum ether gives 1- (aminomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with a melting point of 164-1660 .
In an analogous manner, starting from 3.43 g of 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-tri azolo [4,3 -a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol the 1- ( Amino methyl) -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3 -a] [1,4] benzodiazepine, and starting from 3.59 g 6- (o-chlorophenyl) - 8-chloro-4H-s-triazolo [4,3 -a] [1, 4] benzodiazepine-1-methanol the 1 - (amino-methyl) -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
Example 2
10.0 g of 1 - [(dimethylamino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine are dissolved in 100 ml of methanol, 2.73 g methanesulfonic acid was added and the mixture was stirred at 20 for 15 minutes. The mixture is then concentrated to approximately half its volume in a rotary evaporator and ether is added. The thereby precipitated salt is filtered off and recrystallized three times from methanol ether. The 1 - [(dimethyl amino) methyl] -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine methanesulfonate with a melting point of 230-244 'is obtained.
The methanesulfonates of the other compounds of the general formula I described in the preceding example can be prepared analogously, the amounts of the methanol present at the beginning and after the concentration, as well as of the ether, optionally being varied.