CH551975A - Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-88- (ureidomethyl)ergolen-Derivaten der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R2 für einen Methyl- oder n-Butylrest steht und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und umfasst auch die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat mit einem Amin der Formel III, worin Rl und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt. Als aprotische Lösungsmittel können beispielsweise Benzol, Chloroform oder Toluol verwendet werden; die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von 50-80 , zweckmässig arbeitet man in Chloroform bei dessen Siedetemperatur. Auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden 1-3 Mol einer Verbindung der Formel III eingesetzt. Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Säureazid der Formel II in Chloroform löst. Die Lösung wird 15 Min. am Rückfluss gekocht, mit einer Verbindung der Formel III versetzt und noch ca. 30 Min. auf Rückflusstemperatur gehalten. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze. Das Säureazid der Formel II kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel IV wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch mit einem Alkaliazid in das Säureazid der Formel II übergeführt. Vorzugsweise verwendet man das bei der Umsetzung der Säure der Formel IV mit einem Chlorierungs- oder Bromie rungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid, und einem N-di (nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel IV. Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel IV eingesetzt werden, wie z.B. das Säurechlorid-hydrochlorid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel IV mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung eines reaktionsfähigen funktionellen, Ije- rivates der Säure der Formel IV mit einem Alkaliazid wird bei -25 bis + 100 vorgenommen; als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid bzw. Gemische davon geeignet. Vorzugsweise verfährt man dabei so, dass man zu dem Reaktionsprodukt von Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, die in einem Gemisch von Acetonitril und Methylenchlorid aufgeschlämmte Säure der Formel IV bei -15 zusetzt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 0 gerührt und anschliessend mit wässriger Natriumazidlösung versetzt. Es wird auf -5" abgekühlt und 5 Min. turbulent gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Methylenchlorid gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gut durchgeschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird auf bekannte Weise weiterbehandelt. Das so erhaltene Säureazid der Formel II kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Die neuen Verbindungen der Formel I zeigen antihypertensive Wirkung, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt werden konnte. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist aufgrund dieser Wirkung angezeigt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres erreicht; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis für grössere Säugetiere liegt bei etwa 1 bis 200 mg. Für orale Anwendungen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln. Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. EMI1.1 EMI2.1 Beispiel I 6-Methyl-8p-(3-d imethylureidomethyl)ergolen 10,91 g (35,6 mMol) 6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäureazid werden in 200 ml abs. Chloroform gelöst und während 15 Min. am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 3,5 g Dimethylamin in 90 ml Chloroform wird zugegeben und noch weitere 35 Min. rückflussiert. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der braune Schaum in 400 ml Aceton gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Eindampfen auf kleines Volumen ergibt ein kristallines Produkt, das nach nochmaliger Kristallisation aus Aceton bei 191-192 (Zers., HV) schmilzt, [lD20 = + 67,3 (c = 0,508 in Methanol). Beispiel 2 6-Methyl-8p,-(n-butyl-ureidomethyl)ergolen 9,1 g (29,6 mMol) 6-Methyl-9-ergolen-8p-essigsäureazid werden in 300 ml Chloroform 15 Min. verkocht, mit 2,95 ml (30 mMol) n-Butylamin versetzt und während 30 Min. rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdrängen des Lösungsmittels am Wasserstrahlvakuum verbleibt die rohe Base, die durch Kristallisation aus Aceton rein erhalten wird, Smp. 1730. Das aus Äthanol kristallisierte Hydrochlorid zeigt den Smp. 2740 (Zers.), []D20 = je 104" (c = 1,0 in Methanol). Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-9-ergolen -8p-essigsäureazid kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 160 ml Dimethylformamid und 80 ml Acetonitril werden bei -15" 13,6 ml (0,159 Mol) Oxalylchlorid gelöst in 20 ml Acetonitril zugetropft. Der gebildete Komplex wird noch 10 Min. bei -15" gerührt und dann mit 40 g (0,142 Mol) 6-Methyl-9-ergolen-83-essigsäure versetzt, die vorher in 250 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril aufgeschlämmt werden. Nach einer Stunde Rühren bei 0 wird eine Lösung von 35,2 g (0,54 Mol) Natriumazid gelöst in 144 ml Wasser zugegeben. Bei -5" wird während 5 Min. turbulent gerührt und dann auf 2 1 Methylenchlorid gegossen. Zu dieser Lösung gibt man 800 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt gut durch. Übliches Ausschütteln mit Methylenchlorid ergibt nach dessen Verdrängen am Wasserstrahlvakuum bei 30 und Trocknen am Hochvakuum das gewünschte Azid als hellen Schaum.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung neuer 6-Methyl-8p-(ureido- methyl)ergolen-Derivate der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R für einen Methyl- oder n-Butylrest steht und ihrer Säureadditionsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat mit einem Amin der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R2 für einen Methyl- oder n-Butylrest steht, und ihre Säureadditionssalze.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als aprotisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Chloroform verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Temperaturbereich von 50-800 arbeitet.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Chloroform bei dessen Siedetemperatur vornimmt.
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| CH (1) | CH551975A (de) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4713457A (en) * | 1985-02-21 | 1987-12-15 | Maruko Seiyaku Co., Ltd. | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof |
-
1971
- 1971-05-19 CH CH738071A patent/CH551975A/de not_active IP Right Cessation
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