CH533079A

CH533079A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-12-acyloxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazenen

Info

Publication number: CH533079A
Application number: CH149472A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Walter Dr Riess
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-03-25
Filing date: 1969-03-25
Publication date: 1973-01-31
Also published as: CH539602A; SU414792A3; ES388318A1; CH532553A; AT302285B; JPS5017070B1; ES388314A1; FR2100578B1; SE370944B; ES388319A1; AT304490B; AT299224B; SU400078A3; FR2100578A1; GB1266890A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9-(Aminoalkyl)- 12-acyloxy-9,10-dihydro-9, lO-äthanoanthrazenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9, 1O-dihydro- 9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthylen-(1,2)-, Äthyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)oder Butylen-(1,4)-rest.

Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituerte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyloder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Tri fluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.

Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Hetpylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Hepty len-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,

wie 3-Methyl-3-azapentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl) -3-azapenty- len-( 1,5)-, wie 3 -(ss-Hydroxyäthyl)-3 -aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -äthylreste.

Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N' -Nieder- lkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.

Acylierte Hydroxylgruppen sind durch Carbonsäurereste, 7. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substi ruierte Hydroxylgruppen, wie z. B. durch Benzoesäuren ver zsterte Hydroxylgruppen, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere niedere Alkanoyloxygruppen, vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem Acetoxygruppen.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.

Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 weitere Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.

Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R einen niederen Alkanoylrest, z. B. den Acetylrest, oder ein Wasserstoffatom, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-,

N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N' -Methyl- oder N'-(8-HydroxyäthyD-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und vor allem das 9-(Di methylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthanoanthrazen, das beispielsweise bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung besitzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)anthrazen einen Acyloxy-äthanorest durch Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol einführt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen die Acyloxygruppe in 12-Stellung reduktiv zur Hydroxylgruppe spaltet.

Das Umsetzen mit einem entsprechenden, das heisst gegebenenfalls weiter substituierten, z. B. alkylierten, O-acylierten Vinylalkohol erfolgt z. B. nach der Methode von Diels-Alder, d. h. durch thermische Cycloaddition.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, und zweckmässig unter Erhitzen, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

Die Reduktion der 12-Acyloxygruppe zur freien Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit einem Ester-Reduktionsmittel, wie Natrium in einem niederen Alkanol, einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupferchromitkatalysators.

Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Substituenten einführen. Dies kann insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd, wie z. B. Äthylenoxyd, oder reduktiv geschehen.

Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Konden sationsmitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur.

In erhaitenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, aufweisen, kann dieser nach bekannten Methoden z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumoder Platinkatalysators, abgespalten werden.

Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination vorgenommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-.

Anthranil-, p-Hydroxy benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Aminoverbindungen werden je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.

Salze und freie Verbindungen können, z. B. wie oben beschrieben, ineinander umgewandelt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und je nach Anzahl dieser, als optische Antipoden, Racemate oder Isomerengemische vorliegen. Isomerengemische und Racemate können, wenn erwünscht, wie oben beschrieben aufgespalten werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g 9-(Dimethylaminomethyl)anthracen und 30 g Vinylacetat in 100 ml Toluol wird während 15 Stunden auf 1800 erwärmt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert mehrmals aus Äthanol um. Man erhält das 9-(Dimethylaminomethyl) 12-acetoxy-9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
EMI3.1
in Kristallen vom F. 166169O.

In analoger Weise kann man das 9-(Cyclopropylamino methyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthanoanthrazen erhalten.

Beispiel 2
Durch Reduktion der entsprechenden 12-Acetoxyverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(Äthylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 142", F. des Hydrochlorids 246 ; b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116 , F. des Hydrochlorids 239-240 ; c) 9-(B enzylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121", F. des Hydrochlorids 278-2790; d) 9-(Dimethylaminomethyl)- 12-hydroxy-9 , 10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 150-154", F. des Methansulfonats 213-214";

; e) 9-(y-Methylaminopropyl)- 12-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, F. 132-135",F. des Methansulfonats 168-170 ; f) 9-(y-Dimethylaminopropyl)- 12-hydroxy-9,10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid; g) 9-[y-(N' -[y-Hydroxyäthyl] -piperazino) -propyl]- 12-hydroxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen-dihydro- chlorid; h) 9-(y-Morpholinopropyl) - 12-hydroxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat;

i) 9-(y-Pyrrolidinopropyl)- 12-hydroxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen; k) 9-(y-Piperidinopropyl)-12-hydrosy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat;
1) 9-(Cyclopropylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen; m) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl- 12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, sowie n) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen, die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)-anthrazen einen Acyloxyäthanorest durch Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol einführt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol durch thermische Cycloaddition vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, mittels eines a-Epoxyds oder eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols oder reduktiv unter Verwendung einer Oxoverbindung N-substituiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen a-Aralkylrest aufweisen, diesen durch katalytische Reduktion abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin R einen niederen Alkanoylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Mor pholino- Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl) -piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze, herstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(Dimethylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen oder seine Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische auftrennt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Acyloxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Acyloxyverbindungen die Acyloxygruppe reduktiv zur Hydroxylgruppe spaltet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. k) 9-(y-Piperidinopropyl)-12-hydrosy-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat; 1) 9-(Cyclopropylaminomethyl)- 12-hydroxy-9,10-di- hydro-9,10-äthano-anthrazen; m) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-methyl- 12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, sowie n) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12-hydroxy- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen, die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein entsprechendes N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)-anthrazen einen Acyloxyäthanorest durch Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzen mit einem entsprechenden O-acylierten Vinylalkohol durch thermische Cycloaddition vornimmt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, mittels eines a-Epoxyds oder eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols oder reduktiv unter Verwendung einer Oxoverbindung N-substituiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen a-Aralkylrest aufweisen, diesen durch katalytische Reduktion abspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin R einen niederen Alkanoylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ro für eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Mor pholino- Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxyniederalkyl) -piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, oder ihre Salze, herstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin Ro eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoff stehen.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(Dimethylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen oder seine Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische auftrennt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 12-Acyloxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in den 12-Acyloxyverbindungen die Acyloxygruppe reduktiv zur Hydroxylgruppe spaltet.