CH529710A

CH529710A - 2-(substd-phenyl)-propionic acid derivs

Info

Publication number: CH529710A
Application number: CH234072A
Authority: CH
Inventors: Sanders Adams Stewart; John Armitage Bernard; Stuart Nicholson John; Gordon Tantum James
Original assignee: Boots Co Ltd
Priority date: 1970-03-16
Filing date: 1971-03-16
Publication date: 1972-10-31

Abstract

2-(Substd. phenyl)-propionic acid dervis. Cpds. (I), useful as anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agents : (where Y is COOH, CONH2 or CH2OH) or their salts and esters (when Y = COOH) are prepd. either by forming the carbooxylic acid gp. by standard methods, introducing the F atom, ether formation, methylation, reduction of an alpha-methylene deriv. or amide, ester or salt formation.

Description

  

  Procédé de préparation d'acides 2-(phényle substitué) propioniques    La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux acides 2-(phényle     substitué)propioni-          ques    et des sels qui en dérivent, qu'on a trouvés posséder des propriétés biologiques avantageuses.  



  Ces nouveaux     composés    sont de     formule    générale I  
EMI0001.0004     
    dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un groupe NH; Ri est un atome  R2 et R3 sont choisis  chacun parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène, et au moins un de ces symboles est un atome d'hydro  gène.  



  On prépare les composés de formule I par oxydation d'un composé de     formule     
EMI0001.0006     
    On peut conduire l'oxydation en utilisant tout agent  d'oxydation approprié tel qu'un permanganate, l'acide  chromique, des dichromates, des peracides, l'eau oxy  génée, l'acide nitrique, des hypochlorites, l'oxyde d'ar  gent ou l'oxygène. Un procédé commode comprend  l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par  exemple un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'ar  gent.    On peut préparer les matières de départ par les pro  cédés     décrits    pour des composés apparentés dans le bre  vet britannique N  Si désiré, on peut utiliser l'acide libre, obtenu par ce  procédé, pour préparer des esters par estérification, ou  on peut le transformer en sels pharmaceutiquement  acceptables.

   L'estérification peut être réalisée de manière      usuelle, par exemple par réaction de l'alcool avec l'acide  lui-même ou avec un halogénure de celui-ci.  



  Pour la formation d'un sel, on peut faire réagir l'aci  de avec une base organique ou inorganique.  



  Les composés de formule générale I possèdent une  activité     anti-inflammatoire    et     ils    sont utiles pour le trai  tement d'états     inflammatoires.    Ils possèdent aussi des  propriétés analgésiques et antipyrétiques et ils sont     utiles     pour le traitement de la douleur et des états pyrétiques.  Ils sont utiles pour le traitement de ces trois états indivi  duellement ou associés de manière quelconque. Une pro  priété importante remarquable des composés est leur  effet prolongé.

   Cela permet d'obtenir un taux sanguin  relativement élevé pendant un temps prolongé après une  seule dose (dans de nombreux cas aussi longtemps que  24 heures), contrairement aux composés à effet court,  par exemple l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique où  il n'y a pratiquement plus de composé dans le sang peu  de temps après une dose unique, par exemple après 3-6  heures pour le cas de l'acide     2-(4-isobutylphényl)propio-          nique.    Ainsi, souvent, il suffit d'administrer ces composés  une fois, ou     parfois    deux fois par jour, tandis que les  composés à effet court doivent être administrés au moins  trois fois et souvent quatre fois par jour.  



  On a déterminé l'activité de ces composés chez des  animaux expérimentaux en     utilisant    des essais pharma  cologiques connus pour être capables de     définir    des  composés possédant les propriétés thérapeutiques de l'as  pirine, c'est-à-dire une activité anti-inflammatoire, anal  gésique et anti-pyrétiquë ; l'effet prolongé a été confirmé  par des essais sur le taux sanguin.  



  Un groupe préféré de ces composés comprend ceux  de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène.  On préfère aussi qu'au moins un des symboles Ri,     R2    et  <B>R3</B> soit un atome de fluor.  



  On croit que lorsqu'on     utilise    les sels et esters dérivés  de ces acides à la     place    des acides, ces dérivés sont  métabolisés par le corps de     l'animal    et     qu'ils    sont con  vertis dans le corps en acides correspondants.  



  Il est à noter que, du moment que les composés de  formule I possèdent un atome de carbone asymétrique,  ils sont généralement présents sous forme d'un mélange  racémique. On peut conduire le dédoublement de ces  racémates par toute méthode connue.  



  On peut administrer ces composés de     manière    clas  sique comme l'aspirine, ou à la manière usuelle pour  d'autres agents     anti-inflammatoires,    analgésiques et anti  pyrétiques, par exemple par voie orale, locale, rectale ou  parentérale, de préférence orale. Le dosage optimum  varie     suivant    le mode d'administration, mais normale-    ment il est compris entre 0,014 et 14,0 mg/kg/jour, et plus  souvent entre 0,35 et 7,0 mg/kg/jour. La dose unitaire  peut varier de 1 mg à<B>1000</B> mg par sujet<B>;</B> pour l'adminis  tration orale, le dosage est de préférence de 25 à 500 mg/  kg/jour; facultativement en doses partagées.  



  <I>Exemple</I>  On a agité 6,8 g de nitrate d'argent dans 8 ml d'eau  et on a ajouté goutte à goutte un mélange de 3,04 ml  d'hydroxyde de potassium 13,2N et de 7,3 ml d'eau.  On a dilué la suspension avec 9 ml d'éthanol à 95 %  et on a ajouté lentement une solution de 5,0 g de     2-[(4-          chlorophénoxy)phényl]propioaldéhyde    dans 17m1 d'étha  nol à 95 %. La température a     atteint    400 C. Après avoir  agité pendant 15 minutes, on a ajouté, en l'espace d'une  heure, 1,8 ml d'hydroxyde de potassium 13,2N et 1,8 ml  d'eau, en maintenant la température à 43-450 C. On a  ensuite agité le mélange à 400 C pendant 30 minutes,  on a recueilli l'argent et on l'a lavé bien à l'eau.

   On a  chassé l'éthanol du filtrat par     distillation    sous pression  réduite et on a acidulé le résidu avec de l'acide chlor  hydrique dilué. On a isolé le produit dans de l'éther, on  l'a extrait avec une solution de carbonate de sodium  à 5 %a et, après     avoir    réuni les extraits, on les a lavés  à l'éther, acidulés avec de l'acide chlorhydrique dilué,  on a ré-isolé dans de l'éther, lavé à l'eau, séché et éva  poré à sec, puis recristallisé le produit     dans    de l'éther  de pétrole (p.éb. 80-1000 C).  



  Rendement: 3,29 g (62 %), p.f. 98-105o C. Le pro  duit est l'acide     2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propio-          nique.     



  Cet acide peut être transformé en sel de la manière       suivante     On a mélangé 740 mg d'acide     2-[4-(4-chlorophénoxy)-          phényl]propionique    et 30 mg de benzylamine dans de  l'éther. On a     recristallisé    le solide précipité dans un mé  lange d'alcool et d'éther pour obtenir le sel de     benzyl-          amine    d'acide 2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propionique  qui fond à 138-139 C.  



       L'utilisation    des composés obtenus par le procédé  selon l'invention est     illustrée    ci-après.  



  On a chauffé au reflux     pendant    5 heures 2,32 g  d'acide 2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionique dans  16 ml d'éthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique con  centré, puis on a séparé l'alcool. Après dilution avec de  l'eau, on a isolé le produit dans l'éther et l'a distillé  pour obtenir le     2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionate     d'éthyle qui bout à 169-171 C/2 mm.



  Process for the preparation of 2- (substituted phenyl) propionic acids The present invention relates to a process for the preparation of new 2- (substituted phenyl) propionic acids and salts derived therefrom, which have been found to possess properties. beneficial biologicals.



  These new compounds are of general formula I
EMI0001.0004
    wherein X is an oxygen atom or an NH group; R 1 is an R 2 atom and R 3 are each selected from a hydrogen atom and a halogen atom, and at least one of these symbols is a hydrogen atom.



  Compounds of formula I are prepared by oxidation of a compound of formula
EMI0001.0006
    The oxidation can be carried out using any suitable oxidizing agent such as permanganate, chromic acid, dichromates, peracids, hydrogen peroxide, nitric acid, hypochlorites, oxide. ar gent or oxygen. A convenient method comprises the oxidation in aqueous ethanol with an alkali (eg, an alkali metal hydroxide) and silver oxide. The starting materials can be prepared by the methods described for related compounds in the British patent No. If desired, the free acid obtained by this method can be used to prepare esters by esterification, or it can be converted. in pharmaceutically acceptable salts.

   The esterification can be carried out in the usual manner, for example by reaction of the alcohol with the acid itself or with a halide thereof.



  For the formation of a salt, acid can be reacted with an organic or inorganic base.



  The compounds of general formula I possess anti-inflammatory activity and are useful for the treatment of inflammatory conditions. They also have analgesic and antipyretic properties and are useful for the treatment of pain and pyretic conditions. They are useful for the treatment of these three conditions individually or in any way associated. A remarkable important property of the compounds is their prolonged effect.

   This allows a relatively high blood level to be achieved for a prolonged time after a single dose (in many cases as long as 24 hours), unlike short-acting compounds eg 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid where there is hardly any compound left in the blood shortly after a single dose, for example after 3-6 hours in the case of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid. Thus, often it is sufficient to administer these compounds once, or sometimes twice a day, while the short-acting compounds must be administered at least three times and often four times a day.



  The activity of these compounds was determined in experimental animals using pharmacological assays known to be able to define compounds possessing the therapeutic properties of as pirine, i.e. anti-inflammatory activity, analgesic and anti-pyretic; the prolonged effect has been confirmed by blood level tests.



  A preferred group of such compounds includes those of formula I wherein X is an oxygen atom. It is also preferred that at least one of the symbols R1, R2 and <B> R3 </B> is a fluorine atom.



  It is believed that when the salts and esters derived from these acids are used instead of acids, these derivatives are metabolized by the animal's body and are converted in the body to the corresponding acids.



  It should be noted that as long as the compounds of formula I possess an asymmetric carbon atom, they are generally present as a racemic mixture. These racemates can be split off by any known method.



  These compounds can be administered in a conventional manner such as aspirin, or in the usual manner for other anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic agents, for example orally, locally, rectally or parenterally, preferably orally. The optimum dosage varies according to the mode of administration, but normally it is between 0.014 and 14.0 mg / kg / day, and more often between 0.35 and 7.0 mg / kg / day. The unit dose may vary from 1 mg to <B> 1000 </B> mg per subject <B>; </B> for oral administration, the dosage is preferably 25 to 500 mg / kg / day; optionally in divided doses.



  <I> Example </I> 6.8 g of silver nitrate was stirred in 8 ml of water and a mixture of 3.04 ml of 13.2N potassium hydroxide and 13.2N potassium hydroxide was added dropwise. 7.3 ml of water. The suspension was diluted with 9 ml of 95% ethanol and a solution of 5.0 g of 2 - [(4-chlorophenoxy) phenyl] propioaldehyde in 17 ml of 95% ethanol was slowly added. The temperature reached 400 C. After stirring for 15 minutes, 1.8 ml of 13.2N potassium hydroxide and 1.8 ml of water were added over the course of one hour, while maintaining the temperature at 43-450 ° C. The mixture was then stirred at 400 ° C. for 30 minutes, the silver collected and washed well with water.

   Ethanol was removed from the filtrate by distillation under reduced pressure and the residue acidified with dilute hydrochloric acid. The product was isolated in ether, extracted with 5% a sodium carbonate solution and, after combining the extracts, washed with ether, acidulated with acid. Dilute hydrochloric acid, re-isolated from ether, washed with water, dried and evaporated to dryness, then the product recrystallized from petroleum ether (bp 80-1000 C).



  Yield: 3.29 g (62%), m.p. 98-105o C. The product is 2- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] propionic acid.



  This acid can be converted into a salt in the following manner. 740 mg of 2- [4- (4-chlorophenoxy) - phenyl] propionic acid and 30 mg of benzylamine in ether were mixed. The precipitated solid was recrystallized from a mixture of alcohol and ether to afford the 2- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] propionic acid benzylamine salt which melts at 138-139 ° C.



       The use of the compounds obtained by the process according to the invention is illustrated below.



  2.32 g of 2- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] propionic acid in 16 ml of ethanol containing 0.5 ml of concentrated sulfuric acid were heated under reflux for 5 hours, followed by separation. the alcohol. After dilution with water, the product was isolated in ether and distilled to obtain ethyl 2- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] propionate which boils at 169-171 C / 2 mm.

Claims

CLAIM I Process for the preparation of compounds of general formula EMI0002.0036 wherein X is an oxygen atom or a <B> NH; </B> group R 1 is a halogen atom; R2 and R3 are each chosen from a hydrogen atom and a halogen atom, at least one of the two being a hydrogen atom, as well as their pharmaceu- tically acceptable inorganic and organic salts, characterized in that a compound of general formula EMI0003.0004 SUB-CLAIMS 1.

Process according to claim I, characterized in that the oxidation by reacting the compound which is of formula II in aqueous ethanol with an alkali and silver oxide. 2. Method according to claim I, characterized in that the compound obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt. CLAIM II Use of the compounds obtained in accordance with the process according to claim I for the preparation of their pharmaceutically acceptable esters.