Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Aryltbioessigsäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rt eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, die peroral oder rektal verabreicht werden können, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Oesamtcholesterin wird nach R.
Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschr.
40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt.
Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem.
226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyzer nach G. Kessler und H. Lederer [vgl.
Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, Seiten 863-872, bzw. W.
D. Block et al., ibid. Seiten 970 und 9711 bestimmt.
Bei diesen Versuchen zeigen insbesondere die 2-(4b,5 ,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- 5-methyl-hexansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- octansäure und die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure eine gute hypolipämische Wirkung bei hohem therapeutischem Index. Darüber hinaus besitzen einige der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, entzündungshemmende Wirkung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I beduetet R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, und der Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren, die unter die allgemeine Formel I fallen, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein saures Alkalioder Erdalkalimetallsalz einer von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäure bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt.
Zweckmässig wird die thermische Zersetzung bei Temperaturen zwischen etwa 50-200 vorgenommen, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist. Gegebenenfalls wird die Decarboxylierung durch Zusatz von Katalysatoren, wie z. B. Kupferpulver, oder von organischen Basen, wie z. B. Chinolin, gefördert.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten Dicarbonsäuren können beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol bzw. -2-thiol mit einem durch den Rest R1 substituierten Brommalonsäurediäthylester und anschliessende Hydrolyse des erhaltenen, durch R1 substituierten 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy bzw.
-2-ylthio-malons äurediäthylesters zur freien Malonsäure hergestellt werden. Das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol wird z. B. wie folgt hergestellt: Man geht von
2-(m-Methoxy-benzyliden)cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] aus, das man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel zum
2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon reduziert; das Reduktionsprodukt spaltet in Gegenwart von konz. Schwefelsäure intramolekular 1 Mol Wasser ab und geht unter Ringschluss in das 2-Methoxy-5, 6,7, 8-tetrahydro-fluoren über, welches katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren hydriert wird; der erhaltene Äther wird mittels Jodwasserstoffsäure gespalten.
Zur Herstellung II, des 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol, geht man von
1 4,4a,9a-Hexahydro-fluoren [vgl. W. Treibs und E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)] aus. Konz. Schwefelsäure und Essig säurehydrid führen diese Verbindung in rohe 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonsäure über, welche Phosphoroxychlorid in das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonychlorid umwandelt. Das Sulfonychlorid wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zum Thiol reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 3 Asymmetriezentren. Dementsprechend sind 8 enantiomere Formen und 4 Racemate möglich. In den Verbindungen, die durch katalytische Hydrierung des Fluorensystems bzw. des 5,6,7,8-Tetrahydrofluorensystems erhalten wurden, liegen in der 4b- und 8a-Stellung cisständige Wasserstoffe vor. In diesem Fall existieren nur 4 enantiomere Formen und 2 Racemate. Dieses Auftreten von Isomeren kann bei der Aufarbeitung insofern zu Schwierigkeiten führen, als die gebildeten Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren unterschiedliche Kristallisationstendenz besitzen. Aus diesem Grund führt die Bildung von nicht kristallisierenden Racematen zu einer Ausbeuteverschlechterung.
In anderen Fällen kann auch ein Gemisch zweier kristalliner Racemate erhalten werden, was sich darin äussert, dass der Schmelzpunkt der so erhaltenen Produkte zwischen den Schmelzpunkten der reinen Komponenten liegt. Die nicht kristallisierbaren diastereoisomeren Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren können in kristallisierbare Diastereoisomere übergeführt werden, indem man sie in einen Ester überführt und diesen Ester durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen epimerisiert und anschliessend zur Carbonsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wird eine weitere, von der Lage des Epimerisierungsgleichgewichts abhängige Menge an kristallisierbarer Säure erhalten. Die Behandlung kann nötigenfalls wiederholt werden.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser.
Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B.
50 oder 100 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpeupulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2SoO ) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Sup positoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Kapseln näher erläutern: a) 1000 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren2-yloxy)-heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 100 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptans äure und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
d) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. 13. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
1,46 g rohe 4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2- yloxy-n-decylmalonsäure werden unter Stickstoff eine Stunde bei 1400 erhitzt und anschliessend durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Eisessig = 9: 1) gereinigt. Nach Eindampfen der reinen Fraktionen und Umkristallisation aus Pentan erhält man 0,51 g, 38,7 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- dodecansäure, Smp. 99-101 .
Analog erhält man aus 1,56 g roher 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n- pentyl-malonsäure 0,25 g (18,2 % der Theorie) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure, Smp. 81--82 (Pentan).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten, rohen substituierten Aryloxymalonsäuren werden wie folgt erhalten: a) Eine Lösung von 33,5 g (0,155 Mol)
2-(m-Methoxybenzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] wird in 350 ml abs. Athanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das
2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon, liegt als Ö1 vor (n 2,0" 1,5374), welches direkt weiterverarbeitet wird.
b) Eine Lösung von 9,7 g (0,0444 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung wird im Eisbad gekühlt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 0-5 117 ml (2,1 Mol) konz. Schwefelsäure zu, rührt noch eine Stunde weiter und giesst das orange gefärbte Reaktionsgemisch auf Eis. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher kristallisiert, wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g reines 2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluoren vom Smp. 590, das bei Raumtemperatur unbeständig ist (Ausbeute 73 %).
c) 13,5 g (0,067 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung eine äthanolische Aufschlämmung von 1,5 g (5 %) Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Man hydriert die Lösung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert dann vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man erhält 12,8 g eines farblosen Öls, das beim Stehen in der Kälte kristallin erstarrt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g reines 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren vom Smp. 290 (Ausbeute 85,8 % der Theorie).
d) Eine Lösung von 10,9 g (0,054 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml Eisessig und 50 ml 57miger wässriger Jodwasserstoffsäure (d:1,70) wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert es mit Äther. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin um, wobei man 7,5 g (73,95; der Theorie)
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol vom Smp. 92-94 erhält.
e) Zu einer Lösung von 0,245 g Natrium (10,64 mMol) in 20 ml abs. Athanol fügt man 2,0 g (10,64 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ol.
Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 4,03 g (10,63 mMol) Brom-n-decyl-malonsäure-diäthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die ätherische Phase schüttelt man mit 0,5n Natriumhydroxidlösung aus, wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und dampft die Ätherlösung am Vakuum ein. Dabei resultieren 5,2 g eines braunen Öls, das man durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol) reinigt. Man erhält 2,44 g, 47,3 % der Theorie, reinen 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäurediäthylester, n D : :1,4978.
Analog erhält man aus 1,50 g (7,98 mMol)
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ol und 2,465 g (7,98 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester 1,91 g, 57,5 % der Theorie, 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester, n 2D00 : 1,5034.
f) 1,66 g (3,4 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäure-diäthylester werden in einer Lösung von 0,50 g (12,5 mMol) Natriumhydroxid in 35 ml Methanol und 2 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl extrahiert man mit Äther und wäscht dann die ätherische Phase mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Ethers wird die rohe 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäure als Ö1 erhalten.
Analog erhält man aus 1,81 g (4,35 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester die 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäure als Öl.
Beispiel 2
1,90 g rohe 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2 ylthio-n-pentyl-malons äure werden 1/2 Stunde auf 1400 erhitzt und anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm, Elutionsmittel Benzol und Benzol : Eisessig = 50:1) gereinigt. Man erhält 1,15 g, 53,4% der Theorie, reine 2-(4b, 5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)- heptansäure in Form eines leicht gelb gefärbten Öls, n 2D0 : 1,5534.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Man vermischt unter Rühren, Eiskühlung und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 25,50 g (0,25 Mol) 98 % ige Schwefelsäure und 52,0 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid und fügt bei Raumtemperatur 43,0 g (0,25 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren zu.
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 500 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man dampft den Atherextrakt ein und erhält als Rückstand 17,7 g nichtumgesetztes
1 ,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluoren zurück. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der neben anorganischen Salzen hauptsächlich ein Gemisch von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-3 -sulfonsäure enthält, wird mit abs. Äthanol extrudiert und die suspendierten Salze von der Äthanollösung abgetrennt.
Man dampft den äthanolischen Extrakt im Vakuum ein. Der Rückstand, der neben dem Sulfonsäuregemisch noch anorganische Salze enthält, wird als Rohprodukt eingesetzt.
b) 38,0 g des nach a) erhaltenen Rückstandes werden unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit portionenweise zu 170 ml auf 800 erhitztes Phosphoroxychlorid gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 900 weiter, wobei man eine grüne Reaktionslösung erhält. Diese Lösung wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert.
Man trocknet den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand, ein grünliches Ö1, wird mittels Eluüonschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel (Merck0, Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, welcher zu ungefähr gleichen Teilen aus
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5 ,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-3-sulfonylchlorid besteht, wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert.
Man erhält 6,7 g 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid vom Smp. 93-940; Ausbeute 17%, bezogen auf 25,3 g des nach a) umgesetzten 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydrofluorens.
c) Man kocht unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 2,7 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Äther und tropft innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid in 100 ml Ather zu. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, vorsichtig mit 7 ml Essigsäureäthylester und 84 ml 2n Schwefelsäure versetzt und mit Ather extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Man erhält 3,8 g (93,1 % der Theorie) reines
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-thiol, das als gelbes Öl vorliegt, n 2D0 : 1,5996.
d) Zu einer Lösung von 0,338 g (14,7 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol gibt man bei 0 unter Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 3,0 g (14,7 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-thiol in 10 ml abs. Äthanol. Dann fügt man 4,55 g (14,7 mMol)
Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester, gelöst in 10 ml abs. Äthanol, hinzu und rührt noch 1/2 Stunde bei 00. Nach Abdampfen des Alkohols am Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9: 1).
Man erhält 3,36 g, 52,8 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7, 8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäurediäthylester, n r) : : 1,5255.
e) Eine Lösung von 2,80 g (6,47 mMol) 4b,5, 6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäurediäthylester in 100 ml Äthanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit einer wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung (2,8 g KOH 86 % in 20 ml Wasser) versetzt und während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt über Nacht stehen, dampft dann den Alkohol am Rotationsverdampfer ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Nach Ausziehen mit Ather wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Eindampfen der mit Wasser neutral gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten ätherischen Phase erhält man 1,90 g rohe 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n- pentyl-malonsäure in Form eines Öls.
Beispiel 3
2,50 g roher 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2 yloxy-methyl-malonsäuremonoäthylester werden 2 Stunden unter Stickstoff bei 1400 decarboxyliert. Nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9:1) erhält man 1,60 g (61,8 % der Theorie) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy) propionsäureäthylester, 200 n .1,5232.
Das Ausgangsmaterial, der rohe
4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malonsäuremonoäthylester, wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 3,25 g (9,03 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-methyl- malonsäurediäthylester in 20 ml abs. Äthanol wird bei 200 tropfenweise mit einer äthanolischen Kaliumhydroxid-Lösung (0,576 g [8,94 mMol] 87 % ige KOH in 25 ml abs. Äthanol) versetzt. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf 0 ab und säuert das Reaktionsgemisch mit 0,84 ml konz. Salzsäure an. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt (Wasserbadtemperatur 250) und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Vakuum bei Zimmertemperatur ein.
Der ölige Rückstand wird auf eine Säule mit Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm) gegeben und - nach Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Benzol - das Verseifungsprodukt, der 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malons äuremonoäthylester, mit Benzol : Eisessig = 9:1 eluiert.
Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 2,50 g (83,3 % der Theorie) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy- methyl-malons äuremonoäthylester in Form eines Öls.
Beispiel 4
1,0 g (3,2 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure werden in 10 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 69 mg (3,0 mMol) Natrium in 6 ml Äthanol versetzt. Man dampft zur Trockene ein, verreibt den festen Rückstand mit Äther, saugt ab und wäscht mit Äther gründlich nach. Man erhält 1,0 g (99,5% der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 290-3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Beispiel 5
In eine durch Auflösen von 0,2 g Ca-Metall (5 mMol) unter CO2-Ausschluss in 20 ml Wasser erhaltene Suspension von Calciumhydroxyd gibt man 3,79 g (12 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-yloxy)- heptansäure, gelöst in 150 ml Methanol, und kocht die klare Lösung 10 Minuten am Rückflusskühler. Dann wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird in Benzin aufgenommen und von wenig unlöslichem Festprodukt abfiltriert. Die Benzinlösung wird im Vakuum zum amorphen Schaum eingedampft; dieser wird in heissem Methanol gelöst, und nach 20stündigem Stehen bei 0 saugt man das kristallisierte Calciumsalz ab und wäscht mit wenig kaltem Methanol nach. Man erhält 2,1 g (62,7% der Theorie) reines Calciumsalz, das sich zwischen 290 und 3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Process for the preparation of new aryloxy and aryltbioacetic acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy and arylthioacetic acid derivatives.
Compounds of general formula I,
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in which Rt is an alkyl group with a maximum of 10 carbon atoms or the benzyl group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group and X is oxygen or sulfur, as well as the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under the general formula I have not yet become known.
As has now been found, these compounds and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under the general formula I, which can be administered orally or rectally, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. In particular, they show hypolipemic efficacy, which z. B. in the lowering of cholesterol and triglyceride levels in the blood and liver after repeated oral administration to male rats according to standard methods. The total cholesterol is determined according to R.
Richterich and K. Lauber [cf. Clin. Wochenschr.
40, 1252-1256 (1962)] directly in the serum.
Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J. Biol. Chem.
226, 497 (1957)] serum and liver lipids extracted and triglycerides and total cholesterol with the autoanalyzer according to G. Kessler and H. Lederer [cf.
Automation in the analytical chemistry (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / M, pages 863-872, or W.
D. Block et al., Ibid. Pages 970 and 9711.
In these tests, in particular 2- (4b, 5, 6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid show 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene) -2-yloxy) -5-methyl-hexanoic acid, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -octanoic acid and the 2- (4b, 5,6,7, 8,8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio) - heptanoic acid has a good hypolipemic effect with a high therapeutic index. In addition, some of the compounds encompassed by general formula I, in particular 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid, have anti-inflammatory effects.
In the compounds of general formula I, R1 is an alkyl group with a maximum of 10 carbon atoms, e.g. B. the methyl, sithyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl , Octyl, nonyl or decyl group.
The inventive method for the preparation of compounds of the general formula I, in which R2 is hydrogen or a lower alkyl group, and the alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids, which come under the general formula I, consists in that a compound of the general formula II ,
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in which R1, R2 and X have the meaning given under formula I, or an acidic alkali or alkaline earth metal salt of a dicarboxylic acid encompassed by the general formula II is heated until the equimolar amount of carbon dioxide is split off and, if desired, a carboxylic acid of the general formula I obtained is converted into an alkali or Alkaline earth metal salt transferred.
The thermal decomposition is expediently carried out at temperatures between about 50-200, until the evolution of carbon dioxide has ended. Optionally, the decarboxylation is carried out by adding catalysts, such as. B. copper powder, or of organic bases, such as. B. quinoline promoted.
The dicarboxylic acids encompassed by the general formula II can, for example, by reacting an alkali metal salt of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ol or -2-thiol with a bromomalonic acid diethyl ester substituted by the radical R1 and then Hydrolysis of the 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy or
-2-ylthio-malons acid diethyl ester to free malonic acid are produced. The 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol is z. B. produced as follows: One goes from
2- (m-methoxy-benzylidene) cyclohexanone [cf. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)], which is catalytically in the presence of Raney nickel for
2- (m-methoxybenzyl) -cyclohexanone reduced; the reduction product cleaves in the presence of conc. Sulfuric acid intramolecularly from 1 mol of water and goes over with ring closure in the 2-methoxy-5, 6,7,8-tetrahydro-fluorene, which catalytically in the presence of palladium carbon to 2-methoxy-4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-fluorene is hydrogenated; the ether obtained is cleaved with hydriodic acid.
For preparation II, des 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-thiol, one proceeds from
1 4,4a, 9a-hexahydro-fluorene [cf. W. Treibs and E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)]. Conc. Sulfuric acid and acetic acid hydride lead this compound into crude 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-sulfonic acid, which phosphorus oxychloride in the 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro- converts fluorene-2-sulfonyl chloride. The sulfonyl chloride is reduced to the thiol with the aid of lithium aluminum hydride.
The compounds of general formula I contain 3 centers of asymmetry. Accordingly, 8 enantiomeric forms and 4 racemates are possible. In the compounds obtained by catalytic hydrogenation of the fluorine system or the 5,6,7,8-tetrahydrofluoro system, hydrogen cis are present in the 4b and 8a positions. In this case there are only 4 enantiomeric forms and 2 racemates. This occurrence of isomers can lead to difficulties during work-up insofar as the racemates formed of the carboxylic acids encompassed by the general formula I have different tendencies towards crystallization. For this reason, the formation of non-crystallizing racemates leads to a deterioration in the yield.
In other cases, a mixture of two crystalline racemates can also be obtained, which is manifested in the fact that the melting point of the products thus obtained is between the melting points of the pure components. The non-crystallizable diastereoisomeric racemates of the carboxylic acids encompassed by general formula I can be converted into crystallizable diastereoisomers by converting them into an ester and epimerizing this ester by heating in a solvent in the presence of strong bases and then hydrolyzing it to the carboxylic acid. In this way a further amount of crystallizable acid, which depends on the position of the epimerization equilibrium, is obtained. The treatment can be repeated if necessary.
As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids falling under the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts are suitable. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as. B. methanol, ethanol, acetone-water.
The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The compounds of the general formula I and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally or rectally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, e.g. B.
50 or 100 mg, of a compound of general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by general formula I.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient preferably between 10 and 90% of a compound of the general formula I. To prepare them, the active ingredient is combined, for. B.
with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The dragee cores are coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can also contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. mixed with fillers, such as corn starch, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metabisulfite (Na2SoO) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base. As a suppository base are z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules, which consist of a combination of the active ingredient and a base material, are also suitable. As a base material are such. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
The following instructions are intended to explain the production of tablets, coated tablets, suppositories and capsules in more detail: a) 1000 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren2-yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio) - heptanoic acid are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg active ingredient content, which, if desired, are provided with partial notches for finer adjustment of the dosage could be.
b) 100 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2yloxy) -heptanoic acid are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of ethyl cellulose and 6 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve II-IIIa. It is then mixed with 16 g of corn starch, 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g Lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly dispersed silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 260 mg and each contain 100 mg of active ingredient.
c) A suppository mass is prepared from 10.0 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio) heptanic acid and 163.5 g of Adeps solidus and pour 100 suppositories with 100 mg of active ingredient each.
d) To produce 1000 capsules with 75 mg active ingredient content each, mix 75 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6 , 7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio) - heptanoic acid with 198.0 g of lactose, moisten the mixture evenly with an aqueous solution of 20 g of gelatin and granulate it through a suitable sieve (e.g. 13th sieve III according to Ph. Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
1.46 g of crude 4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decylmalonic acid are heated under nitrogen for one hour at 1400 and then by column chromatography (silica gel Merck; 0.05-0.2 mm ; Eluent benzene and benzene: glacial acetic acid = 9: 1) purified. After evaporation of the pure fractions and recrystallization from pentane, 0.51 g, 38.7% of theory, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy) -dodecanoic acid, melting point 99 is obtained -101.
Analogously, from 1.56 g of crude 4b, 5,6,7,8,8 a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentyl-malonic acid, 0.25 g (18.2% of theory) 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy) heptanoic acid, m.p. 81-82 (pentane).
The crude substituted aryloxymalonic acids used as starting material are obtained as follows: a) A solution of 33.5 g (0.155 mol)
2- (m-Methoxybenzylidene) cyclohexanone [cf. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] is in 350 ml of abs. Ethanol is hydrogenated with hydrogen in the presence of 3 g of Raney nickel at room temperature and normal pressure. After 1 mol of hydrogen has been taken up, the reaction solution is filtered off from the catalyst and the solvent is evaporated in vacuo. The residue that
2- (m-Methoxybenzyl) -cyclohexanone, is available as oil (n 2.0 "1.5374), which is processed further directly.
b) A solution of 9.7 g (0.0444 mol) of the compound obtained according to a) is cooled in an ice bath. Then it is added dropwise with stirring at 0-5 117 ml (2.1 mol) of conc. Sulfuric acid is added, the mixture is stirred for a further hour and the orange-colored reaction mixture is poured onto ice. The mixture is then extracted with ether, the ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, which crystallizes, is recrystallized several times from ethanol. 6.5 g of pure 2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluorene with a melting point of 590, which is unstable at room temperature (yield 73%), are obtained.
c) 13.5 g (0.067 mol) of the compound obtained according to b) are dissolved in 200 ml of abs. Dissolved ethanol and added an ethanolic slurry of 1.5 g (5%) palladium on carbon to the solution. The solution is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure until 1 mol of hydrogen has been taken up, then the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated in vacuo. 12.8 g of a colorless oil are obtained which solidify in crystalline form on standing in the cold. Recrystallization from ethanol gives 11.7 g of pure 2-methoxy-4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluorene with a melting point of 290 (yield 85.8% of theory).
d) A solution of 10.9 g (0.054 mol) of the compound obtained in c) in 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of 57% aqueous hydriodic acid (d: 1.70) is refluxed for one hour. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted with ether. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from gasoline, 7.5 g (73.95; of theory)
4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol of m.p. 92-94.
e) To a solution of 0.245 g of sodium (10.64 mmol) in 20 ml of abs. Ethanol is added 2.0 g (10.64 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ol.
While passing in nitrogen, 4.03 g (10.63 mmol) of diethyl bromo-n-decylmalonic acid are added dropwise to this solution, and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ethereal phase is extracted with 0.5N sodium hydroxide solution, washed with water, dried over sodium sulphate and the ethereal solution is evaporated in a vacuum. This results in 5.2 g of a brown oil which is purified by column chromatography (silica gel Merck; 0.05-0.2 mm; eluent benzene). 2.44 g, 47.3% of theory, of pure 4b, 5, 6,7,8,8 a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decylmalonic acid diethyl ester, n D: 1.4978 are obtained.
Similarly, from 1.50 g (7.98 mmol)
4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ol and 2.465 g (7.98 mmol) of bromo-n-pentyl-malonic acid diethyl ester 1.91 g, 57.5% of theory, 4b, 5.6 , 7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentylmalonic acid diethyl ester, n 2D00: 1.5034.
f) 1.66 g (3.4 mol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decyl-malonic acid diethyl ester are dissolved in a solution of 0.50 g (12.5 mmol) sodium hydroxide in 35 ml of methanol and 2 ml of water boiled under reflux for 20 hours. After the solvent has evaporated in vacuo, the residue is taken up in water, the aqueous solution is washed with ether and acidified with 2N hydrochloric acid. The separated oil is extracted with ether and then the ethereal phase is washed with water. After drying over sodium sulfate and evaporation of the ether, the crude 4b, 5, 6,7,8,8α-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decylmalonic acid is obtained as an oil.
Analogously from 1.81 g (4.35 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentylmalonic acid diethyl ester the 4b, 5,6,7,8,8a- Hexahydrofluoren-2-yloxy-n-pentylmalonic acid as an oil.
Example 2
1.90 g of crude 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2 ylthio-n-pentyl-malonic acid are heated to 1400 for 1/2 hour and then chromatographed on silica gel (Merck; 0.05 to 0 , 2 mm, eluent benzene and benzene: glacial acetic acid = 50: 1). 1.15 g, 53.4% of theory, of pure 2- (4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydrofluoren-2-ylthio) -heptanoic acid are obtained in the form of a pale yellow oil, n 2D0: 1 , 5534.
The starting material can be prepared as follows: a) 25.50 g (0.25 mol) of 98% strength sulfuric acid and 52.0 g (0.5 mol) of acetic anhydride are mixed with stirring, ice cooling and exclusion of atmospheric moisture and added at room temperature 43.0 g (0.25 mol) of 1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro-fluorene.
The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, then for 2 hours at 500, poured onto ice, with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with ether. The ether extract is evaporated and 17.7 g of unreacted material is obtained as a residue
1, 2,3,4,4a, 9a-hexahydrofluorene back. The aqueous phase is diluted with conc. Hydrochloric acid acidified and evaporated in vacuo. The residue which, in addition to inorganic salts, is mainly a mixture of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- and 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-3-sulfonic acid contains, is with abs. Ethanol extruded and the suspended salts separated from the ethanol solution.
The ethanol extract is evaporated in vacuo. The residue, which in addition to the sulfonic acid mixture also contains inorganic salts, is used as the crude product.
b) 38.0 g of the residue obtained according to a) are added in portions to 170 ml of phosphorus oxychloride heated to 800 with stirring and exclusion of atmospheric moisture. The mixture is stirred for a further 3 hours at 900, a green reaction solution being obtained. This solution is cooled, poured into water and the mixture extracted with ether.
The ether extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, a greenish oil, is purified by means of eluion chromatography on a column of neutral silica gel (Merck0, particle size 0.05-0.2 mm). Benzene is used as the eluent. The combined fractions of the crude product are evaporated in vacuo. The residue, which in approximately equal parts
4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- and 4b, 5, 6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-3-sulfonyl chloride is recrystallized twice from glacial acetic acid.
6.7 g of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-sulfonyl chloride with a melting point of 93-940 are obtained; Yield 17%, based on 25.3 g of the 1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrofluorene reacted according to a).
c) 2.7 g (0.07 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of abs are boiled with stirring and with exclusion of moisture. Ether and a solution of 5.4 g (0.02 mol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-sulfonyl chloride in 100 ml of ether is added dropwise within 20 minutes. The mixture is then refluxed for 2 hours, cooled, 7 ml of ethyl acetate and 84 ml of 2N sulfuric acid are carefully added and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. 3.8 g (93.1% of theory) of pure material are obtained
4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluorene-2-thiol, which exists as a yellow oil, n 2D0: 1.5996.
d) To a solution of 0.338 g (14.7 mmol) of sodium in 10 ml of abs. Ethanol is added to a solution of 3.0 g (14.7 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8 α-hexahydrofluorene-2-thiol in 10 ml of abs at 0 while passing in nitrogen. Ethanol. Then add 4.55 g (14.7 mmol)
Bromo-n-pentyl-malonic acid diethyl ester, dissolved in 10 ml of abs. Ethanol, added and stir for a further 1/2 hour at 00. After the alcohol has been evaporated off in vacuo, the residue is partitioned between water and ether, the ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (Merck; 0.05-0.2 mm; eluent benzene and benzene: ethyl acetate = 9: 1).
3.36 g, 52.8% of theory, pure 4b, 5,6,7, 8,8a-hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl-malonic acid diethyl ester are obtained, n r): 1.5255.
e) A solution of 2.80 g (6.47 mmol) of 4b, 5, 6,7,8, 8a-hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl-malonic acid diethyl ester in 100 ml of ethanol is added with stirring and introduction of nitrogen an aqueous potassium hydroxide solution (2.8 g KOH 86% in 20 ml water) and refluxed for 7 hours. It is left to stand overnight, the alcohol is then evaporated on a rotary evaporator and the residue is taken up in water. After exhaustion with ether, the aqueous phase is diluted with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. After evaporation of the ethereal phase, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, 1.90 g of crude 4b, 5,6,7,8,8α-hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl-malonic acid are obtained in the form of an oil.
Example 3
2.50 g of crude 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2 yloxy-methyl-malonic acid monoethyl ester are decarboxylated at 1400 for 2 hours under nitrogen. After purification by means of column chromatography (silica gel Merck; 0.05-0.2 mm; eluent benzene and benzene: ethyl acetate = 9: 1), 1.60 g (61.8% of theory) 2- (4b, 5.6 , 7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy) propionic acid ethyl ester, 200 n .1,5232.
The raw material, the raw
4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxymethyl-malonic acid monoethyl ester is obtained as follows: A solution of 3.25 g (9.03 mmol) 4b, 5,6,7,8, 8 a-Hexahydrofluoren-2-yloxy-methyl-malonic acid diethyl ester in 20 ml of abs. Ethanol is added dropwise at 200 with an ethanolic potassium hydroxide solution (0.576 g [8.94 mmol] 87% KOH in 25 ml absolute ethanol). The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, then cooled to 0 and the reaction mixture acidified with 0.84 ml of conc. Hydrochloric acid. The solvent is removed on a rotary evaporator (water bath temperature 250) and the residue is taken up in water. It is extracted with ether, the ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo at room temperature.
The oily residue is placed on a column of silica gel (Merck; 0.05-0.2 mm) and - after separating off unreacted starting material with benzene - the saponification product, the 4b, 5,6,7,8,8 a- Hexahydrofluoren-2-yloxymethyl-malonic acid monoethyl ester, eluted with benzene: glacial acetic acid = 9: 1.
After evaporation of the solvent, 2.50 g (83.3% of theory) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxymethyl-malonic acid monoethyl ester are obtained in the form of an oil.
Example 4
1.0 g (3.2 mmol) of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy) - heptanoic acid are dissolved in 10 ml of abs. Dissolved ethanol and treated with a solution of 69 mg (3.0 mmol) of sodium in 6 ml of ethanol. It is evaporated to dryness, the solid residue is rubbed with ether, filtered off with suction and washed thoroughly with ether. 1.0 g (99.5% of theory) of pure sodium salt is obtained, which is slightly hygroscopic and decomposes between 290-3000 with a gradual brown color.
Example 5
3.79 g (12 mmol) of 2- (4b, 5,6,7,8 are added to a suspension of calcium hydroxide obtained by dissolving 0.2 g of calcium metal (5 mmol) with exclusion of CO2 in 20 ml of water , 8a-hexahydrofluoren-2-yloxy) - heptanoic acid, dissolved in 150 ml of methanol, and the clear solution boiled for 10 minutes on the reflux condenser. It is then evaporated in vacuo, the oily residue is taken up in gasoline and the little insoluble solid product is filtered off. The gasoline solution is evaporated to an amorphous foam in vacuo; this is dissolved in hot methanol, and after standing at 0 for 20 hours, the crystallized calcium salt is filtered off with suction and washed with a little cold methanol. 2.1 g (62.7% of theory) of pure calcium salt are obtained, which decomposes between 290 and 3000 with a gradual brown color.