Procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés
substitués par un atome d'oxygène endocyclique
La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés stéroldes insaturés substitués par un atome d'oxygène endocyclique, les 2-oxa 3-oxo 13ss-
R 17α-méthyl- 17B-OH gona-4,9,l i-tflènes de formule générale I:
EMI1.1
dans laquelle R est le radical méthyle ou le radical éthyle.
Les composés de formule I, ainsi que leurs éthers en 17 (éthers dans lesquels le radical éthérifiant peut être un radical alcoyle linéaire, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical al- coyle cyclique, saturé ou non saturé, comportant de 3 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoyles pouvant inclure un atome d'oxygène entre deux atomes de carbone) possèdent des propriétés physiologiques utiles. Ils possèdent notamment une action anabolisante et androgène importante sur l'animal, supérieure à celle des dérivés 2-oxa gona-4.9.11-triéniques connus.
Parmi les composés de formule I et leurs éthers, les produits suivants présentent un intérêt particulier: Le 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss-(2't-tétrahydropyra-
nyl) oxy estra-4,9,11-triène, - le 2-oxa 3-oxo 13(3-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydroxy gona-4,9,i 1-triène.
Ces composés possèdent par rapport aux anabolisants androgènes déjà connus une grande supériorité. Ils manifestent sur l'animal des propnétés plusieurs fois plus intenses tant sur l'appareil génital que sur l'appareil musculaire que ceux des autres stéroïdes triéniques ou 2-oxa estréniques.
En outre, I'expérimentation en thérapeutique humaine a montré que ces composés sont dépourvus d'effets sensibles sur l'appareil génital aux doses employées.
De plus, l'administration aux doses très faibles utilisées, tout en entraînant une augmentation de poids rapide et importante, n'amène pas d'augmentation du taux des transaminases sériques. L'avantage de ces composés réside donc dans le fait qu'il est possible de trouver des doses très faibles déjà nettement actives et néanmoins ne manifestant pas de toxicité hépatique.
Les essais en thérapeutique humaine ont montré que ces produits pouvaient être administrés d'une manière discontinue par suite d'un effet prolongé sur l'anabolisme.
Le procédé de préparation des composés de formule I, objet de l'invention, est résumé sur le schéma annexé, où R a la signification précitée, R' est l'hydrogène ou un radical éthérifiant (voir plus haut) et R. et Ra, pouvant être égaux ou différents, représentent chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou représentent ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle, substitué ou non substitué, contenant de l'azote ou de l'azote et de l'oxygène. R, R', R; et R3 conservent dans ce qui suit la signification précitée.
Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un 5,17-dioxo 13B-R des A gona-9-ène (III) avec une amine secondaire de formule générale HNR2R3, soumet l'énamine fonnée (IV) à l'action d'un agent de méthylation en 17, obtient le 5-énamino 13B-R 17a-méthyl 17,8-hydroxy des-A gona-5(1()), 9(1 1)-diène (VA) sur lequel on introduit le substituant hydroxyméthylène, en position 10, au moyen d'un anhydride mixte formylacétique, déshydrogène le 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13ss-R 17α
;-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9(11)-ène(VI) correspondant à l'aide d'une p-benzoquinone substituée, ce qui conduit au 5-oxo 10-formyl 13,3-hydroxy des-A gona-9,11-diène (VII) dont la réduction par un borohydrure de métal alcalin fournit le 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13fi-R 17a-méthyl 17,3-hydroxy des-A gona-9,11diène (VIII) dont on protège les hydroxyles sous forme d'éther tétrahydropyranilique, fait réagir le 5-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 13(3-R 17α
;-méthyl 17 (3-tétra- hydropyranyloxy des-A gona-9,11-diène formé, en présence de zinc avec le bromacétate d'éthyle, obtient le 5hydroxy 5-carbéthoxyméthyl 10-tétrahydropyranyloxy- méthyl 13ss-R 17a-méthyl 17fi-tétrahydropyranyloxy des
A gona-9, ll-diène, lequel par traitement acide se cyclise en 2-oxa 3-oxo 13,3-R l7a-méthyl 17ss-hydroxy gona-4,9,11-triène (I, R'=H) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent d'éthérification et isole le 2-oxa stéroïde cherché.
L'exécution du procédé de l'invention se fait de préférence en outre dans les conditions suivantes:
a) l'agent oxydant employé pour oxyder l'alcool en 17 du 5-oxo 13(3-R 17ss-hydroxy des-A gona-9-ène, est le mélange sulfochromique et l'on opère dans l'acétone aqueuse;
b) l'amine secondaire est choisie dans le groupe constitué par la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine;
c) l'agent de méthylation est choisi dans le groupe constitué par le méthyl lithium et un halogénure de méthylmagnésium, tel que le bromure, le chlorure ou l'iodure de méthyl-magnésium;
d) la p-benzoquinone substituée est une dihalogéno dicyano-p-benzoquinone comme la 2,3-dicyano 5,6-dichloro p-benzoquinone;
;
e) l'agent de blocage du 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13,-R 17a-méthyl 17,8-hydroxy des-A gona-9,1 1-diène est le dihydropyran, en opérant dans l'éther, en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluène sulfonique;
f) la réaction de Reformatsky est effectuée dans un mélange de diméthoxyméthane et de tétrahydrofuran;
g) l'hydrolyse des groupements tétrahydropyranyloxy est obtenue par un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique.
Les exemples suivants illustrent le procédé seln l'invention.
Exemple I
2-oxa 3-oxo 17α-méthykl 17ss-(2'#-tétra-hydropyranyl)
oxy estra-4,9,11-triène
Stade A: 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-S(10), 9(11)
diène
On met en suspension, sous agitation et sous azote, 100g de 5,17-dioxo des-A estra-9-ène dans 500cm3 de méthanol, ajoute 52,5 cm3 de pyrrolidine à 200 C, agite pendant une heure, filtre, lave le précipité au méthanol et sèche sous vide; on obtient 116,3 g de 5-pyrrolidyl 17oxo des-A estra-5(10), 9(11)-diène, fondant à 144-145 C (Rendement: 93,5 /o).
Le produit se présente sous forme d'aiguilles jaunes, solubles dans l'éther, le benzène, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans l'alcool et insolubles dans l'eau.
Spectre infrarouge (chloroforme):
Présence d'énamine à 1622 cm-l et 1593 cm-t
Spectre ultraviolet (éther) : # max. à 281 m # = 25400
Stade B: 5-pyrrolidyl 17α-méthyl 17ss-hydoxy des-A
estra-5(10), 9(11)-diène
On refroidit à 0, + 50 C, 2,45 I de solution éthérée de méthyl lithium 1,22N, ajoute une solution de 116g de 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-5(10), 9(11)-diène dans 560cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant trois heures à 0, + 50 C; on verse le mélange réactionnel dans le mélange eau, glace et chlorure d'ammonium et extrait à l'éther; les phases organiques sont lavées à l'eau; on ajoute 21 de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide;
on obtient 117,70g de 5-pyrrolidyl 17a-méthyl 17,-hydroxy des-A estra-5(10), 9(11)-diène que ron utilise tel quel dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on purifie le produit par recristallisation dans l'éther de pétrole.
Le produit se présente sous forme d'un produit solide jaune orangé soluble dans l'alcool, I'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau, fondant à 115-118 C
Spectre infrarouge (chloroforme):
Présence de C--C conjugué à 1626cm-1 et 1598 cm-1
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C: 5-oxo 10-hydroxyméthylène 17α-méthyl 17(3-
hydroxy des-A estra-9(11)-ène
On ajoute 112 cm3 de triéthylamine à une solution de 117 g de la pyrrolidyl énamine, obtenue au stade précédent, dans 1170cm3 de tétrahydrofuran amène la température à -100 C et ajoute 285 cm3 d'anhydride formylacétique (obtenu par action du formiate de sodium sur le chlorure d'acétyle); on agite pendant quinze minutes, ramène à 00 C et maintient cette température pendant une heure, puis porte à + 100 C pendant une heure; on ajoute 465 cm3 d'eau, ramène à la température ambiante et agite pendant une nuit; on verse dans le mélange eau-glace, extrait à l'éther; on lave les phases éthérées à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % glacée;
les phases éthérées sont extraites à la soude N/2 glacée; on ajoute aux phases alcalines 1400 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N glacé, extrait le précipité à l'éther et lave les phases éthérées à l'eau glacée, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 0/o glacée et enfin à l'eau; on ajoute 2 1 de chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide; on obtient 55,8 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 17ce-méthyl 17,3-hydroxy des-A estra-9(11)-ène brut que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Le produit se présente sous forme d'un produit amorphe jaune orangé, soluble dans les alcalis dilués aqueux, l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme et insoluble dans l'eau.
Spectre ultraviolet: 1. Ethanol
# max. à 233 m E1cm1% = 421
# max, à 337 m E@@@1% = 89
cm 2. Ethanol-soude N/10
# max. à 231 m E1cm1% = 324
# max. à d249-250 m E1cm1% = 350
# max. à 347 m E1cm1% = 230
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D : 5-oxo 10-formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des
A estra-9,11-diène
On dissout les 55.80 g du dérivé 10-hydroxyméthyméthylé nique obtenu dans le stade précédent dans 560 cm3 de dioxane, amène la solution à + 100 C, ajoute une solution de 53,5g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone dans 550 cm3 de dioxane et abandonne le mélange réactionnel pendant quarante-cinq minutes à 12 C; on filtre le précipité, le lave à l'éther, verse les phases organiques dans le mélange eau-glace, décante et extrait au chlorure de méthylène;
on ajoute aux phases chlorométhyléniques 3 1 d'éther et lave les phases organiques avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 /o et de bisulfite de sodium à 1 0/o glacée, puis avec de la soude N/2 glacée et enfin à l'eau glacée jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de sodium et évaport à sec sous vide ; on recueille 20,3 g de dérvé 10-formylé brut que l'on purifie par chromato graphie sur gel de silice, élution au mélange benzèneacétate d'éthyle (4-6) et recristallisation dans l'éther isopropylique à 10% d'isopropanool ; on obtient 5.094 g de 5-oxo 10-formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9, 11-diène.
Le produit se présente sous forme de prismes jaunes solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu solubles dans l'éther et insolubles dans l'eau, fondant à 1390 C.
Analyse: Cl6H2003 = 260,32 Calculé: C' /o 73,82 H 6/o 7,74
Trouvé : C% 73,8 H 6/o 7,9
Spectre infrarouge (chloroforme)
Présence de OH à 3640cm-1
Présence de CHO à 2760cm-1 et 1695 cm-1
Présence de C=O à 1665 cm-1
Présence de C=C à 1590cm-1 et 1540cm-1
Spectre ultraviolet (dioxane)
# max. à 230 m E1cm1% = 190
# max. à 307 m E1cm1% = 774 soit@ = 20150
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade E: 5-oxo 10-hydroxyméthyl 17a-méthyl 170-hy-
droxy des-A estra-9,11-diène
On dissout 3,05g de 5-oxo 10 formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène dans 30 cm3 de dioxane et 3 cm3 d'eau, amène la soulution à + 5 C, ajoute 125 mg de borohydrure de sodium et agite pendant trente minutes à + 80 C; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 /o, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide; on recueille 3,08 g de dérivé 10-hydroxyméthylé brut que l'on purifie par chromatographie sur silice et élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (5-95);
on obtient 2,65 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 17α-méthyl
17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène (Rendement : 66 %) qu'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Spectre ultraviolet (éthanol) # max. à 289-290 m #=20400
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade F: 5-oxo lO-tétrahydropyranyloxyméthyl 17a-mé-
thyl 17p-tétrahydropyraniyloxy des-A estra
9,11-diène
On mélange 7,3 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 1 7ct- méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène, 7,3 cm3 de dihydropyran et 220mg d'acide paratoluène sulfonique dans 370 cn# d'éther, agite pendant sept heures trente minutes à température ambiante, sous azote et ajoute 7,3 cms de dihydropyran; après trente heures de réaction, temps global, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% ; on décante, extrait la phasc aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques et les lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage;
on sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore à sec et sèche sous vide; on obtient 12,4 g de 5-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17a-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,1 1-diène qu'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange benzèneacétate d'éthyle-triéthylamine (80-20-0,1).
Spectre ultraviolet (éthanol)
# max. à 389 m #= 23150
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade G: 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra
4,9,11-triène 1. Réaction de Reformatsky
On introduit, sous azote, 12,4gdeS-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17α-méthylk 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène, 11 g de zinc et 180mg d'iode dans 180 cm3 de bebzène ; on ajoute le tiers d'une solution de 6,2 cm3 de bromacétate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène et porte au reflux pendant dix minutes; on ajoute le reste de la solution de bromacétate d'éthyle et maintient le reflux pendant vingt minutes; on refroidit, filtre et lave le filtre avec du benzène; les solutions benzéni- ques réunies sont versées dans un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et de glace; on décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène;
les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchées sur sulfate de sodium; on évapore à sec et sèche sous vide; on recueille 15,4 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange acétate d'éthylebenzène (2-8); on obtient 8 g de 5#-hydroxy 5#-carbé- thoxyméthyl 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17α-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène.
Spectre inlraroltge (chloroforme)
Présence de OH associé à 3455 cm-1
Présence de carbonyle à 1720-1708 cm-1
Bande à 1617 cm-1
Spectre ultraviolet (éthanol)
?.max. à 247 m E=22400
Infl. vers 290 m E1cm1% = 5
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
2. Traitement acide:
On dissout 5,6 g de 5#-hydroxy 5#-carbéthoxyméthyl 10-tétrahydropyranylox6yméthyl 17α-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène dans 140cm3 de méthanol, à température ambiante et sous azote; on refroidit la solution à 0e C et ajoute 14 cmss d'acide chlorhydrique:
on agite pendant une heure à 0, + 5o C, puis soixante-quatre heures à température ambiante; on verse la solution dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec et sèche sous vide; on recueille 3,295 g du composé 2-oxa triénique brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther, puis dans le mélange acétate d'éthyle-éther (1-1); on obtient 1,34g de 2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-hydroxy-4,9,11-triène.
Le 2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11triène se présente sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans l'alcool, le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle, et insolubles dans l'eau.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 1480 C. Son pouvoir rotatoire est de [α]D20 = -41 + 1 (c O,56/o, chloroforme).
Analyse: D18H22O3 = 286,36 Calculé: C' /o 75,49 H 6/o 7,75
Trouvé : C% 75,6 H% 7,7
Spectre l.R. (chloroforme)
Présence de OH à 3600cm-1
Présence de C=C à 1593 cm-1 et 1562 cm-
Présence de carbonyle complexe à 1710-1690 cm-t
Spectre U.V. (éthanol)
# max. à 230 m E1cm1% = 205
? max. à 327-328 m E E1cm1% = - 990 soit ±=28350
Stade H:
2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-(2'#-tétra-hydro-
pyranyl) oxy estra-4,9,11-triène
On introduit 0,3 g de 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss- hydroxy estra-4,9,11-triène dans un mélange de:
dihydropyran 0,5 cm8
acide paratoluènesulfonique I2 mg
éther 5 cm3
On agite la suspension sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière. La dissolution s'effectue rapidement.
Après deux heures trente minutes d'agitation, on rajoute une première fois, 0,5cm3 de dihydropyran puis deux heures après une nouvelle fois 0,5 cm3. Après six heures d'agitation, on neutralise le milieu par addition de bicarbonate de sodium puis 2cm3 d'eau. On extrait à l'éther, décante la phase éthérée qu'on lave à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium et amène à sec sous vide.
L'éther tétrahydropyranylique brut est purifié par chromatographie à deux reprises sur colonne de gel de silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle.
On recueille finalement 0,278 g de produit cristallisant spontanément par évaporation du solvant. Pour 1' ana- lyse le produit est recristallisé par dissolution dans 1 cm3 d'éther et addition d'un cm9 d'éther isopropylique.
On laisse une nuit en glacière, sépare les cristaux que l'on filtre, lave à l'éther isopropylique et sèche.
On obtient ainsi le 2-oxa 3-oxo 17o.-méthyl 17ss-(2' t- tétrahydropyranyl) oxy estra-4,9,11-triène sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans les alcools, le benzène, le chloroforme et l'éther, assez solubles dans l'huile d'olive et insolubles dans l'eau.
Son point de fusion déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 1250 C.
Son pouvoir rotatoire est de [α]D20 =-22 #2 (c = 0,6 6/o, chloroforme).
Analyse: C23H30O4 = 370,50
Calcul : C% 74,56 H% 8.16
Trouvé : C% 74,6 H 6/o 8,1
Spectre U.V. (éthanol)
# max. 230-231 m #= 6065 326-327 mii = 27900
Spectre l.R. (chloroforme) - présence de lactone triénique - présence du groupe C-O-C - absence d'hydroxyle.
Le 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss(2'#-tétrahydropyra- nyl) oxy estra-4,9,11-triène, pour autant que l'on sache, n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple Il
2-oxa 3-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 17y-hydroxy
gona-4,9,11-triène
Préparation du produit de départ: 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène
On dissout 25,04 g de 5-oxo 13ss-éthyl 17,3-hydroxy des-A gona-9-ène, F. = 153e C, dans 370 cm3 d'acétone à température ambiante. La solution est refroidie à
+5 C, puis additionnée, en l'espace d'une heure, de 50 cm3 de solution sulfochromique, le mélange réactionnel étant constamment maintenu aux environs de + 50 C.
On agite pendant trente minutes à cette température, ajoute de l'eau et abandonne à la température ambiante pendant trente minutes. On extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On cristallise le produit dans un mélange d'éther éthylique et d'éther isopropylique et obtient 20 g (soit 80%) de 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène, F. = 1080 C, [α]D20 =+25 (c = 0,60/o, chloroforme).
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, I'éther et les alcools méthylique et éthylique.
Analyse : C15H20O2=232,31
Calculé : C% 77,55 H /o 8,68
Trouvé : C 0/o 77,3 H 6/o 8,8
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ, le 5-oxo 13(3-éthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9-ène, est décrit dans le brevet français No 1526963.
Stade A: 5-oxo 13(3-éthyl 17 < x-méthyl 170-hydroxy des
A gona-9-ène et la pyrrolidyl-énamine cor
respondante 1. Formation de l'énamine:
On dissout 15,55 g de 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène dans 150cms de méthanol placés sous atmosphère d'azote. On porte la solution à 500 C et introduit, goutte à goutte, en vingt minutes un mélange de 6 cm3 de pyrrolidine et 6 cm3 de méthanol. Le mélange réactionnel est maintenu sous température de 500 C pendant encore quinze minutes, puis on distille à sec sous vide, et recueille le 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17-oxo des-A gona-S(10),9(11)-diène qu'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
2. Introduction du méthyle en 17:
On dissout l'énamine, obtenue ci-dessus, dans 100 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute, goutte à goutte, en l'espace de trente minutes 420Cm3 d'une solution éthérée de méthyl lithium 2 N. Cette introduction est effectuée sous atmosphère d'azote et en maintenant la température intérieure à environ + 100 C. On laisse ensuite la température revenir à la normale, puis chauffe au reflux pendant trois heures. Après refroidissement, on verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther; on lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient le 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17a.-méthyl 17,15-hydroxy des-A gona5-(10),9(11)-diène qu'on soumet tel quel à l'hydrolyse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
3. Purification par hydrolyse et nouvelle formation de l'énamine:
Le produit de méthylation, obtenu ci-dessus, est dissous dans 30cm3 d'acide acétique, on ajoute 200 cl d'eau et agite à la température ambiante pendant une nuit.
On alcalinise le milieu réactionnel par addition de soude 2 N et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous vide. Par chromatographie sur silicate de magnésie et élution à l'éther, on recueille 7,5 g de 5-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 170-hydro- oxy des-A gona-9-ène, F=127 -128 C. [α]D20 = -88 (c = 0,5 6/o, chloroforme).
Produit incolore, soluble dans l'éther, l'alcool, l'acé.
tone et le chloroforme.
Analyse : C16H24Oo2 = 248,35 Calculé : C 0/o 77,37 H 0/o 9,74
Trouvé : C /o 77,1 H /o 9,9
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On dissout le 5-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydro- oxy des-A gona-9-ène ci-dessus obtenu, dans 75 cm3 de méthanol placés sous atmosphère d'azote, porte à 500 C et introduit lentement, en l'espace de quinze minutes, 3 cm de pyrrolidine diluée par 3 cm8 de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant quarante minutes à 500C, puis réduit à petit volume, glace, filtre le produit précipité, lave au méthanol, à l'éther de pétrole, sèche et recueille 7,6g de 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17améthyl 170-hydroxy des-A gona-5(10),9(11)-diène. C'est un produit se présentant sous forme de paillettes jaune pâle, peu stable à l'air.
Stade B: 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13a-éthyl 17α-mé-
thyl 17ss-hydroxy des-A-gona-9(11)-ène
On dissout 7,6 g de 5-pyrrolidino 13ss-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-5(10),9(11)-diène dans le mélange suivant:
dioxane anhydre 46 cma
tétrahydrofuran anhydre 23 cm3
triéthylamine 3,2cm3
La solution refroidie à +5 C est additionnée de 8,5 cm3 d'anhydride acétoformique, puis on l'agite pendant trois heures et demie à cette température. On ajoute ensuite 25 cm3 d'eau, agite une nuit à température ambiante, puis verse dans l'eau et extrait à l'éther. On lave les phases éthérées à l'eau, puis extrait par un mélange de soude N et de glace, réunit les phases alcalines qu'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On sèche et distille à sec sous vide.
On recueille 4,7 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9(11)-ène qui se présente sous forme d'une huile. On emploie ce produit, sans autre purification, pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C : 5-oxo 10-formyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss
hydroxy des-A gonα-9,11-diène
On dissout 4,7 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13,8- éthyl l7 -méthyl 1713-hydroxy des-A gona-9(11)-ène dans un mélange de 23 cm3 de dioxane anhydre et de 23 cm3 d'éther anhydre, refroidit à environ + 10 C puis introduit lentement 3,4 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone dans 34 cm3 de dioxane. Le mélange réactionnel, placé à température ambiante, est agité pendant une heure et demie. On verse ensuite dans un mélange d'eau et de glace, ajoute du bicarbonate de sodium en excès et 2,5 cm8 de bisulfite de sodium à 280 Bé et extrait à l'éther.
On lave les extraits avec une solution glacée de soude très diluée, puis à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu est chromatographié sur alumine et élué au chlorure de méthylène. On obtient 1,6 g de 5-oxo 10formyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona 9,11 -diène qui se présente sous forme d'une huile jaune et qu'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D: 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13ss 17a-méthyl 17(3-
hydroxy des-A gona-9,11-diène
On dissout 1,6g de 5-oxo 10-formyl 13,3-ethyl 17ss- hydroxy 17α-méthyl des-A gona-9,11-diène dans 16 cm3 de dioxane, ajoute 1,6 cm3 d'eau, refroidit légèrement et introduit 69 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 60 C, verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine et élué au chlorure de méthylène à 2% de méthanol.
On obtient 1,2 g de 5-oxo 1 0-hydroxy- méthyl 13(3-éthyl 17a-méthyl 17(3-hydroxy des-A gona 9,11 -diène qui se présente sous forme d'une huile jaune pâle. On utilise ce produit, sans autre purification, pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade E: 2-oxa 3-oxo 13(3-éthyl 17a-méthyl 170-hydro-
oxy gona-4,9,11-triène 1. Pyranylation:
On dissout 1,2 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13(3éthyl 17 -méthyl 17,-hydroxy des-A gona-9,11-diène dans 60 cm3 d'éther anhydre, ajoute 1,2 cm3 de dihydropyran et 36 mu d'acide p-toluène sulfonique. On agite à la température ambiante pendant sept heures, rajoute 1,2 cm3 de dihydropyran et poursuit encore l'agitation pendant seize heures. On verse ensuite dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits avec une solution de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 2 g d'éther 10,17-bis-tétrahydropyranylique.
2. Réaction de ReJormatsky:
On dissout 2g d'éther 10,17-bis-tétrahydropyranylique dans 24 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, ajoute 24 cm3 de solution du dérivé zincique de bromacétate d'éthyle 0,86 M dans le diméthoxyméthane, et porte au reflux pendant trois heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2 N et extrait au chlorure de méthylène.
On sèche les extraits sur sulfate de soude et distille à sec sous vide. Le résidu est constitué par l'éther bistétrahydropyranylique du 5 -hydroxy 5-carbéthoxy méthyl 10-hydroxyméthyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydrooxy des-A gona-9,11-diène, qui se présente sous forme d'une huile qu'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.
3. Hydrolyse et cyclisation:
On dissout le produit de la réaction de Reformatsky ci-dessus obtenu, dans un mélange de 12cm3 d'acide acétique et de 1,2 cm d'acide chlorhydrique 2 N et abandonne la solution résultante pendant quarante heures environ, à température ambiante. On verse dans un mélange d'eau et de glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude et à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu cristallise dans le benzène et fournit 450 mg de 2-oxa 3-oxo 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy gona4,9,11-triène, F. = 1350 C et 1620 C.
Par distillation des eaux mères, chromatographie sur alumine avec élution au benzène, puis à l'éther, on récupère à partir des fractions éthérées, 150mg de produit supplémentaire, F. = 1350 C et 1620 C.
Les deux produits sont réunis et purifiés par dissolution dans l'acétone, traitement par un mélange noir ant- mal-alumine et recristallisation dans un mélange acétone-éther isopropylique.
On obtient un produit qui se présente sous forme de cristaux prismatiques jaune pâle, F. = 1500 C et 1640 C, [ai23 = 460 + 20 (c = 0,7%, chloroforme).
Analyse: CioH24Os = 300,38
Calculé : C% 75,97 H /o 8,05 Trouvé : C 0/o 76,0 H% 8,0
Spectre U.V.
7umax. à 230 m E1em1% = - 186 e= 5580
7 max. à 328-329 mu E 1 = 940 # = 28200
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les composés de formule I possèdent des propriétés physiologiques utiles.
Ils possèdent notamment une action anabolisante et androgène importante.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des trouble de l'anabolisme protidique, de l'asthénie, des maigreurs, ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consolidation des fractures, troubles métaboliques des corticothérapies prolongées, syndrome adiposo génital, ménotrorragies fonctionnelles, fibromes, endométriose, et comme agents de cicatrisation des plaies ou des ulcères variqueux.
Les dérivés 2-oxa gonatriéniques, répondant à la formule I, sont utilisés par voie buccale, perlingale, transcutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de solutions ou de suspensions buvables, d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommades, de crèmes et de poudres topiques.
La posologie utile s'échelonne entre 0,05 mg et 0,50 mg par jour chez l'adulte selon le dérivé utilisé et en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions buvables ou injectables, implants, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, gélules, capsules, granulés, émulsions, suppositoires, sirops, pommades, crèmes et poudres topiques, sont préparées selon les procédés usuels.
Process for the preparation of unsaturated steroid derivatives
substituted by an endocyclic oxygen atom
The present invention relates to a process for the preparation of steroid unsaturated derivatives substituted by an endocyclic oxygen atom, 2-oxa 3-oxo 13ss-
R 17 α -methyl-17B-OH gona-4,9,1-tflenes of general formula I:
EMI1.1
in which R is the methyl radical or the ethyl radical.
The compounds of formula I, as well as their 17-ethers (ethers in which the etherifying radical can be a linear alkyl radical, saturated or unsaturated, comprising from 1 to 5 carbon atoms or a cyclic alkyl radical, saturated or not saturated, comprising from 3 to 5 carbon atoms, the alkyl radicals possibly including an oxygen atom between two carbon atoms) possess useful physiological properties. In particular, they have a significant anabolic and androgenic action on animals, greater than that of the known 2-oxa gona-4.9.11-triene derivatives.
Among the compounds of formula I and their ethers, the following products are of particular interest: 2-oxa 3-oxo 17a-methyl 17ss- (2't-tetrahydropyra-
nyl) oxy estra-4,9,11-triene, - 2-oxa 3-oxo 13 (3-ethyl 17a-methyl 17ss-hydroxy gona-4,9,11-triene.
These compounds have a great superiority over the already known anabolic androgens. They manifest in animals properties that are several times more intense both on the genital and on the muscular apparatus than those of other triene or 2-oxa estrenic steroids.
In addition, experimentation in human therapy has shown that these compounds have no significant effects on the genital system at the doses used.
In addition, administration at the very low doses used, while causing a rapid and significant increase in weight, does not lead to an increase in the level of serum transaminases. The advantage of these compounds therefore lies in the fact that it is possible to find very low doses which are already clearly active and nevertheless do not show hepatic toxicity.
Tests in human therapy have shown that these products can be administered in a discontinuous manner due to a prolonged effect on anabolism.
The process for preparing the compounds of formula I, subject of the invention, is summarized in the appended diagram, where R has the above meaning, R 'is hydrogen or an etherifying radical (see above) and R. and Ra , which may be equal or different, each represent an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, or together with the nitrogen atom represent a heterocycle, substituted or unsubstituted, containing nitrogen or nitrogen and oxygen. R, R ', R; and R3 retain the above meaning in what follows.
Said process is characterized in that one reacts a 5,17-dioxo 13B-R of A gona-9-ene (III) with a secondary amine of general formula HNR2R3, subjecting the formed enamine (IV) to 'action of a methylating agent in 17, obtains 5-enamino 13B-R 17a-methyl 17,8-hydroxy des-A gona-5 (1 ()), 9 (1 1) -diene (VA) on which is introduced the hydroxymethylene substituent, in position 10, by means of a mixed formylacetic anhydride, dehydrogen 5-oxo 10-hydroxymethylene 13ss-R 17 α; -methyl 17ss-hydroxy des-A gona-9 (11) -ene (VI) corresponding to the aid of a substituted p-benzoquinone, which leads to 5-oxo 10-formyl 13,3-hydroxy des- A gona-9,11-diene (VII) whose reduction by an alkali metal borohydride gives 5-oxo 10-hydroxymethyl 13fi-R 17a-methyl 17,3-hydroxy des-A gona-9,11diene (VIII) whose hydroxyls are protected in the form of tetrahydropyranilic ether, reacts 5-oxo 10-tetrahydropyranyloxymethyl 13 (3-R 17 α; -methyl 17 (3-tetra-hydropyranyloxy des-A gona-9,11-diene formed, in the presence of zinc with ethyl bromoacetate, obtained 5-hydroxy 5-carbethoxymethyl 10-tetrahydropyranyloxy-methyl 13ss-R 17a-methyl 17fi-tetrahydropyranyloxy des
A gona-9,11-diene, which on acid treatment cyclizes to 2-oxa 3-oxo 13,3-R 17a-methyl 17ss-hydroxy gona-4,9,11-triene (I, R '= H) which is subjected, where appropriate, to the action of an etherifying agent and isolates the desired 2-oxa steroid.
The method of the invention is furthermore preferably carried out under the following conditions:
a) the oxidizing agent used to oxidize the 17-alcohol of 5-oxo 13 (3-R 17ss-hydroxy des-A gona-9-ene, is the sulfochromic mixture and the operation is carried out in aqueous acetone;
b) the secondary amine is selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine and morpholine;
c) the methylating agent is selected from the group consisting of methyl lithium and a methylmagnesium halide, such as methylmagnesium bromide, chloride or iodide;
d) the substituted p-benzoquinone is a dihalogeno dicyano-p-benzoquinone such as 2,3-dicyano 5,6-dichloro p-benzoquinone;
;
e) the blocking agent of 5-oxo 10-hydroxymethyl 13, -R 17a-methyl 17,8-hydroxy des-A gona-9,1 1-diene is dihydropyran, working in ether, in the presence an acid catalyst such as p-toluene sulfonic acid;
f) the Reformatsky reaction is carried out in a mixture of dimethoxymethane and tetrahydrofuran;
g) the hydrolysis of the tetrahydropyranyloxy groups is obtained by a mixture of hydrochloric acid and acetic acid.
The following examples illustrate the process according to the invention.
Example I
2-oxa 3-oxo 17 α -methykl 17ss- (2 '# - tetra-hydropyranyl)
oxy estra-4,9,11-triene
Stage A: 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-S (10), 9 (11)
diene
Is suspended, with stirring and under nitrogen, 100g of 5,17-dioxo des-A estra-9-ene in 500cm3 of methanol, added 52.5 cm3 of pyrrolidine at 200 C, stirred for one hour, filter, wash the precipitate with methanol and dried in vacuo; 116.3 g of 5-pyrrolidyl 17oxo des-A estra-5 (10), 9 (11) -diene are obtained, melting at 144-145 C (yield: 93.5 / o).
The product is in the form of yellow needles, soluble in ether, benzene, acetone and chloroform, sparingly soluble in alcohol and insoluble in water.
Infrared spectrum (chloroform):
Presence of enamine at 1622 cm-l and 1593 cm-t
Ultraviolet spectrum (ether): # max. at 281 m # = 25400
Stage B: 5-pyrrolidyl 17 α; -methyl 17ss-hydoxy des-A
estra-5 (10), 9 (11) -diene
Cooled to 0, + 50 C, 2.45 l of 1.22N ethereal methyl lithium solution, a solution of 116g of 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-5 (10), 9 (11) - diene in 560cm3 of tetrahydrofuran and stirred for three hours at 0, + 50 C; the reaction mixture is poured into the water, ice and ammonium chloride mixture and extracted with ether; the organic phases are washed with water; 21 methylene chloride is added, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo;
117.70 g of 5-pyrrolidyl 17a-methyl 17, -hydroxy des-A estra-5 (10), 9 (11) -diene are obtained, which ron is used as is in the following stage.
For analysis, the product is purified by recrystallization from petroleum ether.
The product is in the form of an orange-yellow solid soluble in alcohol, acetone, benzene and chloroform, sparingly soluble in ether and insoluble in water, melting at 115-118 C
Infrared spectrum (chloroform):
Presence of C - C conjugated at 1626cm-1 and 1598 cm-1
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage C: 5-oxo 10-hydroxymethylene 17 α -methyl 17 (3-
hydroxy des-A estra-9 (11) -ene
112 cm3 of triethylamine are added to a solution of 117 g of the pyrrolidyl enamine, obtained in the preceding stage, in 1170 cm3 of tetrahydrofuran brings the temperature to -100 C and 285 cm3 of formylacetic anhydride (obtained by the action of sodium formate on acetyl chloride); stirred for fifteen minutes, brought to 00 C and maintained at this temperature for one hour, then brought to + 100 C for one hour; 465 cm3 of water are added, brought to room temperature and stirred overnight; poured into the water-ice mixture, extracted with ether; the ethereal phases are washed with water, then with an ice-cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution;
the ethereal phases are extracted with ice-cold N / 2 soda; 1400 cm3 of ice-cold 2N hydrochloric acid are added to the alkaline phases, the precipitate is extracted with ether and the ether phases are washed with ice-cold water, then with an aqueous solution of ice-cold 2 0 / o sodium bicarbonate and finally at the water; 2 l of methylene chloride are added, the organic phases are dried over sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo; 55.8 g of crude 5-oxo 10-hydroxymethylene 17ce-methyl 17,3-hydroxy des-A estra-9 (11) -ene are obtained, which is used as it is in the following stage.
The product is in the form of an orange-yellow amorphous product, soluble in dilute aqueous alkalis, alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform and insoluble in water.
Ultraviolet spectrum: 1. Ethanol
# max. at 233 m E1cm1% = 421
# max, at 337 m E @@@ 1% = 89
cm 2. Ethanol-soda N / 10
# max. at 231 m E1cm1% = 324
# max. at d249-250 m E1cm1% = 350
# max. at 347 m E1cm1% = 230
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage D: 5-oxo 10-formyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy des
A estra-9,11-diene
The 55.80 g of the 10-hydroxymethymethyl derivative obtained in the preceding stage are dissolved in 560 cm3 of dioxane, the solution is brought to + 100 C, a solution of 53.5 g of 2,3-dichloro 5,6-dicyano p- is added. benzoquinone in 550 cm3 of dioxane and leave the reaction mixture for forty-five minutes at 12 C; the precipitate is filtered off, washed with ether, the organic phases are poured into the water-ice mixture, decanted and extracted with methylene chloride;
3 1 of ether are added to the chloromethylenic phases and the organic phases are washed with a 5 / o sodium bicarbonate solution and ice-cold 10 / o sodium bisulfite, then with ice-cold N / 2 sodium hydroxide and finally with ice water until the wash water is neutral; it is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo; 20.3 g of crude 10-formyl derivative are collected which are purified by chromatography on silica gel, elution with a benzene-ethyl acetate mixture (4-6) and recrystallization from isopropyl ether at 10% isopropanool ; 5.094 g of 5-oxo 10-formyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diene are obtained.
The product is in the form of yellow prisms soluble in acetone, benzene and chloroform, sparingly soluble in ether and insoluble in water, melting at 1390 C.
Analysis: Cl6H2003 = 260.32 Calculated: C '/ o 73.82 H 6 / o 7.74
Found: C% 73.8 H 6 / o 7.9
Infrared spectrum (chloroform)
Presence of OH at 3640cm-1
Presence of CHO at 2760cm-1 and 1695cm-1
Presence of C = O at 1665 cm-1
Presence of C = C at 1590cm-1 and 1540cm-1
Ultraviolet spectrum (dioxane)
# max. at 230 m E1cm1% = 190
# max. at 307 m E1cm1% = 774 or @ = 20150
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage E: 5-oxo 10-hydroxymethyl 17a-methyl 170-hy-
droxy des-A estra-9,11-diene
3.05g of 5-oxo formyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diene is dissolved in 30 cm3 of dioxane and 3 cm3 of water, brings the solution to + 5 C, add 125 mg of sodium borohydride and stirred for thirty minutes at + 80 C; the reaction mixture is poured into an aqueous solution of sodium chloride at 20 / o, extracted with methylene chloride, the organic phases are washed with water until the washings are neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum; 3.08 g of crude 10-hydroxymethyl derivative is collected which is purified by chromatography on silica and elution with a benzene-ethyl acetate mixture (5-95);
2.65 g of 5-oxo 10-hydroxymethyl 17 α -methyl are obtained
17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diene (Yield: 66%) which is used as is in the following stage.
Ultraviolet spectrum (ethanol) # max. at 289-290 m # = 20400
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage F: 5-oxo 10-tetrahydropyranyloxymethyl 17a-m-
thyl 17p-tetrahydropyraniyloxy des-A estra
9.11-diene
7.3 g of 5-oxo 10-hydroxymethyl 17ct-methyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diene, 7.3 cm3 of dihydropyran and 220 mg of paratoluenesulphonic acid are mixed in 370 cn # of ether, stirred for seven hours and thirty minutes at room temperature, under nitrogen and add 7.3 cms of dihydropyran; after thirty hours of reaction, overall time, the reaction mixture is poured into an aqueous solution of sodium bicarbonate at 5%; decanted, the aqueous phasc is extracted with methylene chloride, the organic phases are combined and washed with water until the washing water is neutral;
it is dried over sodium sulphate, filtered, evaporated to dryness and dried under vacuum; 12.4 g of 5-oxo 10-tetrahydropyranyloxymethyl 17a-methyl 17ss-tetrahydropyranyloxy des-A estra-9,1 1-diene are obtained which is used as it is in the following stage.
For the analysis, the product is purified by chromatography on silica gel and elution with a benzene ethyl acetate-triethylamine mixture (80-20-0.1).
Ultraviolet spectrum (ethanol)
# max. at 389 m # = 23150
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage G: 2-oxa 3-oxo 17a-methyl 17ss-hydroxy estra
4,9,11-triene 1. Reformatsky reaction
Are introduced, under nitrogen, 12.4 g of S-oxo 10-tetrahydropyranyloxymethyl 17 α -methylk 17ss-tetrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diene, 11 g of zinc and 180 mg of iodine in 180 cm3 of bebzene; one third of a solution of 6.2 cm3 of ethyl bromacetate in 15 cm3 of benzene is added and the mixture is refluxed for ten minutes; the remainder of the ethyl bromacetate solution is added and the reflux is maintained for twenty minutes; the filter is cooled, filtered and washed with benzene; the combined benzene solutions are poured into a mixture of 2N hydrochloric acid and ice; decanted, the aqueous phase extracted with methylene chloride;
the combined organic phases are washed with water until the washing water is neutral and dried over sodium sulphate; evaporated to dryness and dried under vacuum; 15.4 g of crude product is collected which is purified by chromatography on silica gel and elution with an ethylbenzene acetate mixture (2-8); 8 g of 5 # -hydroxy 5 # -carbethoxymethyl 10-tetrahydropyranyloxymethyl 17 α -methyl 17ss-tetrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diene are obtained.
Inlraroltge spectrum (chloroform)
Presence of OH associated with 3455 cm-1
Presence of carbonyl at 1720-1708 cm-1
Band at 1617 cm-1
Ultraviolet spectrum (ethanol)
? .max. at 247 m E = 22400
Infl. around 290 m E1cm1% = 5
As far as we know, this compound is not described in the literature.
2. Acid treatment:
5.6 g of 5 # -hydroxy 5 # -carbethoxymethyl 10-tetrahydropyranylox6ymethyl 17 α -methyl 17ss-tetrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diene are dissolved in 140cm3 of methanol, at room temperature and under nitrogen; the solution is cooled to 0 ° C and 14 cmss of hydrochloric acid is added:
stirred for one hour at 0, + 5o C, then sixty-four hours at room temperature; the solution is poured into water, extracted with methylene chloride and the organic phases washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water until the washing water is neutral; it is dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and dried under vacuum; 3.295 g of the crude 2-oxa triene compound are collected which are purified by recrystallization from ether, then from an ethyl acetate-ether mixture (1-1); 1.34 g of 2-oxa 3-oxo 17 α -methyl 17ss-hydroxy-4,9,11-triene are obtained.
2-oxa 3-oxo 17 α -methyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11triene comes in the form of colorless needles, soluble in alcohol, methylene chloride and ethyl acetate, and insoluble in water.
Its melting point, determined on a Kofler block, is F. = 1480 C. Its optical rotation is [α] D20 = -41 + 1 (c O, 56 / o, chloroform).
Analysis: D18H22O3 = 286.36 Calculated: C '/ o 75.49 H 6 / o 7.75
Found: C% 75.6 H% 7.7
Specter l.R. (chloroform)
Presence of OH at 3600cm-1
Presence of C = C at 1593 cm-1 and 1562 cm-
Presence of complex carbonyl at 1710-1690 cm-t
U.V. spectrum (ethanol)
# max. at 230 m E1cm1% = 205
? max. at 327-328 m E E1cm1% = - 990 or ± = 28350
Stage H:
2-oxa 3-oxo 17 α -methyl 17ss- (2 '# - tetra-hydro-
pyranyl) oxy estra-4,9,11-triene
0.3 g of 2-oxa 3-oxo 17a-methyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triene is introduced into a mixture of:
dihydropyran 0.5 cm8
paratoluenesulfonic acid I2 mg
ether 5 cm3
The suspension is stirred under an inert atmosphere protected from light. Dissolution takes place quickly.
After two hours and thirty minutes of stirring, one adds a first time, 0.5 cm3 of dihydropyran then two hours after again 0.5 cm3. After six hours of stirring, the medium is neutralized by adding sodium bicarbonate and then 2cm3 of water. Extracted with ether, the ethereal phase decanted, washed with water and then dried over sodium sulfate and brought to dryness under vacuum.
The crude tetrahydropyranyl ether is purified by chromatography twice on a column of silica gel and elution with a benzene-ethyl acetate mixture.
Finally collected 0.278 g of product crystallizing spontaneously by evaporation of the solvent. For analysis, the product is recrystallized by dissolving in 1 cm3 of ether and adding one cm3 of isopropyl ether.
It is left overnight in a cooler, the crystals are separated, filtered, washed with isopropyl ether and dried.
This gives 2-oxa 3-oxo 17o.-methyl 17ss- (2 't-tetrahydropyranyl) oxy estra-4,9,11-triene in the form of pale yellow crystals, soluble in alcohols, benzene, chloroform. and ether, quite soluble in olive oil and insoluble in water.
Its melting point determined on a Kofler block is F. = 1250 C.
Its optical rotation is [α] D20 = -22 # 2 (c = 0.6 6 / o, chloroform).
Analysis: C23H30O4 = 370.50
Calculation: C% 74.56 H% 8.16
Found: C% 74.6 H 6 / o 8.1
U.V. spectrum (ethanol)
# max. 230-231 m # = 6065 326-327 mii = 27900
Specter l.R. (chloroform) - presence of triene lactone - presence of the C-O-C group - absence of hydroxyl.
2-oxa 3-oxo 17a-methyl 17ss (2 '# - tetrahydropyranyl) oxy estra-4,9,11-triene, as far as is known, is not described in the literature.
Example It
2-oxa 3-oxo 13ss-ethyl 17a-methyl 17y-hydroxy
gona-4,9,11-triene
Preparation of the starting material: 5,17-dioxo 13ss-ethyl des-A gona-9-ene
25.04 g of 5-oxo 13ss-ethyl 17,3-hydroxy des-A gona-9-ene, mp = 153 ° C, are dissolved in 370 cm3 of acetone at room temperature. The solution is cooled to
+5 C, then added, over the course of one hour, 50 cm3 of sulfochromic solution, the reaction mixture being constantly maintained at around + 50 C.
Stir for thirty minutes at this temperature, add water and leave at room temperature for thirty minutes. Extracted with methylene chloride, the extracts washed with water, dried and evaporated to dryness under vacuum. The product is crystallized from a mixture of ethyl ether and isopropyl ether and 20 g (ie 80%) of 5,17-dioxo 13ss-ethyl des-A gona-9-ene, Mp = 1080 C, [ α] D20 = + 25 (c = 0.60 / o, chloroform).
The product is in the form of colorless crystals, soluble in chloroform, ether and methyl and ethyl alcohols.
Analysis: C15H20O2 = 232.31
Calculated: C% 77.55 H / o 8.68
Found: C 0 / o 77.3 H 6 / o 8.8
As far as we know, this product is not described in the literature.
The starting product, 5-oxo 13 (3-ethyl 17ss-hydroxy des-A gona-9-ene, is described in French patent No. 1526963.
Stage A: 5-oxo 13 (3-ethyl 17 <x-methyl 170-hydroxy des
A gona-9-ene and pyrrolidyl-enamine cor
respondant 1. Enamine formation:
15.55 g of 5,17-dioxo 13ss-ethyl des-A gona-9-ene are dissolved in 150 cms of methanol placed under a nitrogen atmosphere. The solution is brought to 500 ° C. and a mixture of 6 cm3 of pyrrolidine and 6 cm3 of methanol is introduced dropwise over twenty minutes. The reaction mixture is maintained at a temperature of 500 C for a further fifteen minutes, then vacuum distilled to dryness, and the 5-pyrrolidyl 13ss-ethyl 17-oxo des-A gona-S (10), 9 (11) - diene which is used as it is for the remainder of the synthesis.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
2. Introduction of methyl in 17:
The enamine, obtained above, is dissolved in 100 cm3 of tetrahydrofuran and added, dropwise, in the space of thirty minutes 420Cm3 of an ethereal solution of 2N methyl lithium. This introduction is carried out under an atmosphere of nitrogen and maintaining the internal temperature at about + 100 C. The temperature is then allowed to return to normal, then refluxed for three hours. After cooling, it is poured into a mixture of water and ice and extracted with ether; the extracts are washed with water, dried and evaporated to dryness under vacuum. 5-pyrrolidyl 13ss-ethyl 17a.-methyl 17,15-hydroxy des-A gona5- (10), 9 (11) -diene is obtained, which is subjected to hydrolysis as it is.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
3. Purification by hydrolysis and new formation of enamine:
The methylation product obtained above is dissolved in 30 cm3 of acetic acid, 200 cl of water are added and stirred at room temperature overnight.
The reaction medium is basified by adding 2N sodium hydroxide and extracting with methylene chloride. The extracts are washed with water, with hydrochloric acid, then with water, dried, filtered and vacuum distilled to dryness. By chromatography on magnesia silicate and elution with ether, 7.5 g of 5-oxo 13ss-ethyl 17a-methyl 170-hydro-oxy des-A gona-9-ene, Mp = 127 -128 C. [α] D20 = -88 (c = 0.5 6 / o, chloroform).
Colorless product, soluble in ether, alcohol, acé.
tone and chloroform.
Analysis: C16H24Oo2 = 248.35 Calculated: C 0 / o 77.37 H 0 / o 9.74
Found: C / o 77.1 H / o 9.9
As far as we know, this compound is not described in the literature.
The 5-oxo 13ss-ethyl 17a-methyl 17ss-hydro-oxy des-A gona-9-ene obtained above obtained above is dissolved in 75 cm3 of methanol placed under a nitrogen atmosphere, brought to 500 C and introduced slowly, in the space of fifteen minutes, 3 cm of pyrrolidine diluted with 3 cm8 of methanol. The reaction mixture is stirred for forty minutes at 500C, then reduced to small volume, ice, filter the precipitated product, washed with methanol, with petroleum ether, dried and collected 7.6 g of 5-pyrrolidyl 13ss-ethyl 17 amethyl 170 -Hydroxy des-A gona-5 (10), 9 (11) -diene. It is a product in the form of pale yellow flakes, not very stable in air.
Stage B: 5-oxo 10-hydroxymethylene 13a-ethyl 17 α -m-
thyl 17ss-hydroxy des-A-gona-9 (11) -ene
7.6 g of 5-pyrrolidino 13ss-ethyl 17a-methyl 17ss-hydroxy des-A gona-5 (10), 9 (11) -diene are dissolved in the following mixture:
anhydrous dioxane 46 cma
anhydrous tetrahydrofuran 23 cm3
triethylamine 3.2cm3
The solution cooled to + 5 ° C. is added with 8.5 cm3 of acetoformic anhydride, then stirred for three and a half hours at this temperature. 25 cm3 of water are then added, stirred overnight at room temperature, then poured into water and extracted with ether. The ethereal phases are washed with water, then extracted with a mixture of N sodium hydroxide and ice, the alkaline phases are combined, which are acidified by adding concentrated hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. It is dried and distilled to dryness under vacuum.
4.7 g of 5-oxo 10-hydroxymethylene 13ss-ethyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy des-A gona-9 (11) -ene are collected, which is in the form of an oil. This product is used without further purification for the remainder of the synthesis.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage C: 5-oxo 10-formyl 13ss-ethyl 17 α -methyl 17ss
hydroxy des-A gon α -9,11-diene
4.7 g of 5-oxo 10-hydroxymethylene 13,8-ethyl 17 -methyl 1713-hydroxy des-A gona-9 (11) -ene are dissolved in a mixture of 23 cm3 of anhydrous dioxane and 23 cm3 of anhydrous ether, cooled to approximately + 10 ° C. then slowly introduced 3.4 g of 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone in 34 cm3 of dioxane. The reaction mixture, placed at room temperature, is stirred for one and a half hours. Then poured into a mixture of water and ice, added excess sodium bicarbonate and 2.5 cm8 of sodium bisulfite at 280 Bé and extracted with ether.
The extracts are washed with an ice-cold solution of very dilute sodium hydroxide, then with water, dried and vacuum distilled to dryness.
The residue is chromatographed on alumina and eluted with methylene chloride. 1.6 g of 5-oxo 10formyl 13ss-ethyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy des-A gona 9,11 -diene are obtained, which is in the form of a yellow oil and which is used as it is for the following. of the synthesis.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage D: 5-oxo 10-hydroxymethyl 13ss 17a-methyl 17 (3-
hydroxy des-A gona-9,11-diene
1.6g of 5-oxo 10-formyl 13,3-ethyl 17ss-hydroxy 17 α -methyl des-A gona-9,11-diene are dissolved in 16 cm3 of dioxane, 1.6 cm3 of water are added, cooled lightly and introduced 69 mg of sodium borohydride. The reaction mixture is stirred for one hour at 60 ° C., poured into a mixture of water and ice and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on alumina and eluted with methylene chloride at 2% methanol.
1.2 g of 5-oxo 1 0-hydroxy-methyl 13 (3-ethyl 17a-methyl 17 (3-hydroxy des-A gona 9,11 -diene) are obtained, which is in the form of a pale yellow oil. This product is used, without further purification, for the remainder of the synthesis.
As far as we know, this compound is not described in the literature.
Stage E: 2-oxa 3-oxo 13 (3-ethyl 17a-methyl 170-hydro-
oxy gona-4,9,11-triene 1. Pyranylation:
1.2 g of 5-oxo 10-hydroxymethyl 13 (3ethyl 17 -methyl 17, -hydroxy des-A gona-9,11-diene is dissolved in 60 cm3 of anhydrous ether, added 1.2 cm3 of dihydropyran and 36 mu p-toluene sulfonic acid Stirred at room temperature for seven hours, added 1.2 cm3 of dihydropyran and continued stirring for sixteen hours. Then poured into water, extracted with methylene chloride, washing the extracts with a solution of sodium bicarbonate, then with water, dried and evaporated to dryness under vacuum to give 2 g of 10,17-bis-tetrahydropyranyl ether.
2. ReJormatsky reaction:
2 g of 10,17-bis-tetrahydropyranyl ether are dissolved in 24 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, 24 cm3 of a solution of the zinc derivative of 0.86 M ethyl bromacetate in dimethoxymethane is added, and refluxed for three hours. After cooling, poured into ice water, acidified by adding 2N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride.
The extracts are dried over sodium sulphate and vacuum distilled to dryness. The residue consists of bistetrahydropyranyl ether of 5 -hydroxy 5-carbethoxy methyl 10-hydroxymethyl 13ss-ethyl 17 α; -methyl 17ss-hydrooxy des-A gona-9,11-diene, which is in the form of an oil. which is used as is for the remainder of the synthesis.
3. Hydrolysis and cyclization:
The product of the Reformatsky reaction obtained above is dissolved in a mixture of 12 cm3 of acetic acid and 1.2 cm of 2N hydrochloric acid and the resulting solution is left for about forty hours at room temperature. Poured into a mixture of water and ice, extracted with methylene chloride, the extracts washed with water, with a solution of sodium bicarbonate and with water, dried and vacuum distilled to dryness.
The residue crystallizes from benzene and gives 450 mg of 2-oxa 3-oxo 13ss-ethyl 17 α -methyl 17ss-hydroxy gona4,9,11-triene, F. = 1350 C and 1620 C.
By distillation of the mother liquors, chromatography on alumina eluting with benzene and then with ether, 150 mg of additional product are recovered from the ethereal fractions, F. = 1350 C and 1620 C.
The two products are combined and purified by dissolving in acetone, treatment with a black ant-mal-alumina mixture and recrystallization from an acetone-isopropyl ether mixture.
A product is obtained which is in the form of pale yellow prismatic crystals, mp = 1500 ° C. and 1640 ° C., [ai23 = 460 + 20 (c = 0.7%, chloroform).
Analysis: CioH24Os = 300.38
Calculated: C% 75.97 H / o 8.05 Found: C 0 / o 76.0 H% 8.0
U.V. spectrum
7umax. at 230 m E1em1% = - 186 e = 5580
7 max. at 328-329 mu E 1 = 940 # = 28200
As far as we know, this compound is not described in the literature.
As indicated above, the compounds of formula I possess useful physiological properties.
In particular, they have a significant anabolic and androgenic action.
They can be used for the treatment of protein anabolism disorders, asthenia, weight loss, osteoporosis, andropause, senescence, delayed consolidation of fractures, metabolic disorders of prolonged corticosteroid therapy, adiposo genital syndrome, functional menotrorrhagia, fibroids, endometriosis, and as healing agents for varicose wounds or ulcers.
The 2-oxa gonatrienic derivatives, corresponding to formula I, are used by the buccal, perlingal, transcutaneous route, by the local route in topical application to the skin and the mucous membranes or by the rectal route. They can be in the form of injectable solutions or suspensions, packaged in ampoules, in multiple dose vials, drinkable solutions or suspensions, implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets, capsules, suppositories , topical ointments, creams and powders.
The useful dosage ranges between 0.05 mg and 0.50 mg per day in adults depending on the derivative used and depending on the route of administration and the therapeutic indication.
Pharmaceutical forms such as: oral or injectable solutions or suspensions, implants, tablets, coated tablets, sublingual tablets, hard capsules, capsules, granules, emulsions, suppositories, syrups, ointments, creams and topical powders are prepared according to the usual methods.