Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rt ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R2 Wasserstoff eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff od. eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1, R und R3 die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluoroder Bromatom bedeuten, R kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten;
R1 R und R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und R, als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.
Furazanderivate der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können ausgehend von im Benzolkern entsprechend der Definition für R1, R und R3 substituierten Phenylglyoximen hergestellt werden. Diese Phenylglyoxime werden mittels Chlor oder Brom in der 2-Stellung halogeniet. Die halogenierte Verbindung kann sodann mit Ammoniak zum entsprechenden 2-Amino-phenylglyoxim umgesetzt werden. Durch Acylieren dieser Substanz mit einem Alkanoyl-anhydrid oder -halogenid erhält man das O,O-Diacyl-2- amino-phenylglyoxim (p-isomer), welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Natronlauge und Ansäuern mit konz. Salzsäure nach dem Abkühlen in 5-alkyl- 1 -oxa-2,4-diazol der allgemeinen Formel II umwandelt.
Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 - 6000 mg.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2,8 g 2 - (p- Chlorbenzoyl)-5-methyl-l-oxa-2,4-diazol- -oxim werden in 65 ml 6n Salzsäure suspendiert und die Suspension wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach einer halben Stunde sind die Kristalle zu einem öl zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol vierrnal umkristallisiert werden.
Man erhält so reines 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 138 - 1410.
Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei man etwas 2-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl- 1 -oxa-2,4-diazol vom Smp. 107 - 1090 zurückgewinnt.
In analoger Weise werden erhalten: 3-Amino-4-(o -chlorphenyl)-furazan, Smp. 53 - 550; 3-Amino-4-(o-methoxyphenyl)-furazan, Smp. 112 - 1140; 3-Amino-4-(o-fluorphenyl)-furazan, Smp. 114 - 116; 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan, Smp. 53 - 550; 3-Amino-4-(a,oc,,sc-trifluor-o-tolyl)-furazan, Smp. 68 - 70.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) Durch eine Lösung von 33 g (p-Chlorphenyl) -glyoxim [L. Avogadro, Gazz. chim. ital. 53, (1923) 698] in 250 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb 45 Minuten Chlorgas geblasen, bis 12,9g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die Temperatur unterhalb 250 zu behalten. Die Lösung wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfällt. Man dampft die Suspension auf einen Drittel ein, kühlt gut ab und filtriert. Das erhaltene (p-Chlorphenyl)-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt, Smp. 189 - 1910.
b) Man versetzt eine Lösung von 19,4g (p-Chlor -phenyl)-chlor-glyoxim in 600 ml Äther mit 30 ml konz.
Ammoniaklösung. Die erhaltene Emulsion wird ll/2 Std.
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wäscht man die organische Phase mehrmals mit Wasser und dampft sie ein.
Die erhaltenen Kristalle werden aus Benzol und wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält Amino-(p-chlor -phenyl)-glyoxim (3-Isomer) vom Smp. 191 - 1930 (Zersetzung).
c) Man löst 7,7 g ,ss-Amino-(p-chlorphenyl)-glyoxim in 50 ml Acetanhydrid. Dann gibt man noch 1 g wasserfreies Natriumacetat zu und lässt die Mischung 1 X2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Schliesslich wird das Acetanhydrid im Vakuum bei 600 abgedampft und der Rückstand in heissem Benzol gelöst. Man filtriert vom ungelösten Natriumacetat und kristallisiert das Diacetat vom 3-Amino-(p-chlorphenyl)-glyoxim durch Zugabe von Cyclohexan und Abkühlen aus. Man erhält so reines Diacetat vom Smp. 141 - 1430.
d) Man suspendiert 8,5 g des nach c) erhaltenen Diacetats in 100 ml 20%iger Natronlauge. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad auf etwa 800 erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Dann kühlt man ab und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 3-(p-Chlor-benzoyl)-5-methyl- 1 -oxa-2,4- -diazol-oxim vom Smp. 185 - 1900. Das saure Filtrat wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und man kann so etwa p-Amino-p-chlorphenyD-glyoxim durch Filtration zurückgewinnen.
Die Ausgangsmaterialien für die übrigen obengenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I können ausgehend von entsprechend substituierten Phenylglyoximen nach a) bis d) erhalten werden.
Process for the production of new furazan derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new furazan derivatives.
Compounds of the general formula I
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in which Rt is a halogen atom, the nitro or trifluoromethyl group, a lower alkoxy or alkylthio group, R2 is hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group and R3 is hydrogen or a lower alkoxy group, have not yet become known.
As has now been found, these compounds have valuable pharmacological properties. They have a central damping, anticonvulsant and muscle relaxant effect.
The new compounds of general formula I can be used to calm weak states of excitement and to relieve muscle stiffness, e.g. in rheumatic diseases, fibrositis, bursitis, myositis, spondylitis, discopathies and torticollis.
In the compounds of the general formula I, R1, R and R3 can occupy the o-, m- or p-position. As a halogen atom, R1 can denote the chlorine, fluorine or bromine atom; as a lower alkyl group, R can, for example, be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, Are isopentyl or 2,2-dimethyl-propyl group;
R1, R and R3 can be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy and 2,2-dimethyl propoxy group and R, for example as a lower alkylthio group the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio and the 2,2-dimethyl-propylthio group.
Furazan derivatives of the general formula I are prepared by adding a compound of the general formula II
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in which R1, R2 and R3 have the meaning given under formula I, and R4 is a lower alkyl group, converted to a compound of general formula I by boiling with a strong mineral acid.
Starting compounds of the general formula II can be prepared starting from phenylglyoximes substituted in the benzene nucleus according to the definition for R1, R and R3. These phenylglyoximes are halogenated in the 2-position by means of chlorine or bromine. The halogenated compound can then be reacted with ammonia to give the corresponding 2-aminophenylglyoxime. Acylating this substance with an alkanoyl anhydride or halide gives the O, O-diacyl-2-aminophenylglyoxime (p-isomer), which is obtained by heating in concentrated sodium hydroxide solution and acidifying with conc. Hydrochloric acid is converted into 5-alkyl-1-oxa-2,4-diazole of the general formula II after cooling.
The new active ingredients of the general formula I can be administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses range between 50 and 6000 mg.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
2.8 g of 2 - (p-chlorobenzoyl) -5-methyl-1-oxa-2,4-diazole-oxime are suspended in 65 ml of 6N hydrochloric acid and the suspension is refluxed for 1 hour. After half an hour the crystals have melted into an oil. It is cooled and the mixture is extracted with ether. The organic phase is separated off, dried with sodium sulphate and evaporated. Crystals remain and are recrystallized four times in benzene.
This gives pure 3-amino-4- (p-chlorophenyl) furazan with a melting point of 138-1410.
The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized several times in isopropanol, some 2- (p-chlorobenzoyl) -5-methyl-1-oxa-2,4-diazole with a melting point of 107-1090 being recovered.
The following are obtained in an analogous manner: 3-Amino-4- (o -chlorophenyl) -furazan, melting point 53-550; 3-amino-4- (o-methoxyphenyl) furazan, m.p. 112-1140; 3-amino-4- (o-fluorophenyl) furazan, m.p. 114-116; 3-amino-4- (o-chlorophenyl) furazan, m.p. 53-550; 3-Amino-4- (a, oc ,, sc-trifluoro-o-tolyl) -furazan, m.p. 68-70.
The starting material is prepared as follows: a) By a solution of 33 g of (p-chlorophenyl) glyoxime [L. Avogadro, Gazz. chim. ital. 53, (1923) 698] in 250 ml of glacial acetic acid, while stirring, chlorine gas is blown within 45 minutes until 12.9 g of chlorine are absorbed. Cool with ice water to keep the temperature below 250. The solution is then stirred for 4 hours at room temperature, a crystalline white product precipitating out. The suspension is evaporated to a third, cooled well and filtered. The (p-chlorophenyl) chloro-glyoxime obtained is purified by boiling with chloroform, m.p. 189-1910.
b) A solution of 19.4 g (p-chloro-phenyl) -chloro-glyoxime in 600 ml of ether is mixed with 30 ml of conc.
Ammonia solution. The emulsion obtained is 11/2 hours.
stirred at room temperature. The organic phase is then washed several times with water and evaporated.
The crystals obtained are recrystallized from benzene and a little methanol. Amino (p-chloro-phenyl) -glyoxime (3-isomer) of melting point 191-1930 (decomposition) is obtained.
c) 7.7 g of β-amino (p-chlorophenyl) glyoxime are dissolved in 50 ml of acetic anhydride. Then 1 g of anhydrous sodium acetate is added and the mixture is left to stand for 1 × 2 hours at room temperature. Finally, the acetic anhydride is evaporated off in vacuo at 600 and the residue is dissolved in hot benzene. Undissolved sodium acetate is filtered off and the diacetate is crystallized from 3-amino- (p-chlorophenyl) -glyoxime by adding cyclohexane and cooling. Pure diacetate with a melting point of 141-1430 is obtained in this way.
d) 8.5 g of the diacetate obtained in c) are suspended in 100 ml of 20% strength sodium hydroxide solution. The mixture is heated to about 800 in a water bath while stirring, and everything goes into solution. Then it is cooled and the solution is acidified with conc. Hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and recrystallized from acetone and methanol. Pure 3- (p-chloro-benzoyl) -5-methyl-1-oxa-2,4- -diazole-oxime with a melting point of 185-1900 is obtained. The acidic filtrate is neutralized with sodium bicarbonate and you can p Recover amino-p-chlorophenyD-glyoxime by filtration.
The starting materials for the other abovementioned compounds of general formula I can be obtained starting from appropriately substituted phenylglyoximes according to a) to d).