Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule
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dans laquelle Ri est le radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle infé rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(alcoyl infé- rieur)-amine ou trifluorméthyle ; et X est un halogène;
un autre objet de l'invention est l'utilisation des compo sés de formule 1 pour en préparer des composés de for mule
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dans laquelle X' représente le radical - OR2 ou SR7 où R2 est a) un radical benzyle ou phényle substitués ou non par au moins un des radicaux Cl, Br, F, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, carbonalcoxy, N02 ou di-(alcoyle)-amine ; b) un radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-substitué, phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle, phénanthrènequino- nyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyl, 3-(2- méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyri- dyle) ;
c) un radical de formule
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où Y2 est choisi parmi les chaînes - CH = CH - O -, -CH = CH-S-, CH2-CH2-S-, -CH = N-CH =CH, - CH = CH - CH = CH -, - C(O) - CH = CH - C(O)-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, (CH2)3 - et -(CH,),-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par - CH3, Cl et Br, d) un radical phtalimido- méthyle benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (1-indanyl)méthyle, (2-indanyl)- méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)
- méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl)-1,3-dioxo- lon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl) sub stitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle ;
bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle, iso- fenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ac-tétrahydronaphtyle et leurs déri vés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ou alcoyle ou alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi parmi au moins un des radicaux suivants chlore, brome, fluor, nitro, carboalcoxy, alcanoyle, alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl - NR5R6, - CH2 - CH2 - CH2 .- sulfonyle, - CH2 - C'14 NR5R6 , - CH2 -CH(CH3) - NR5R6 , et - CH(CH3)
- CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle),
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où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents, et 5-N((alcoyl)aniline ; ou e) un radical alcoy- lène -Y, où le radical alcoylène contient de 1 à 3 ato mes de carbone; et où Y1 est choisi parmi les radicaux azétodine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1,4,5,6-tétrahy- dropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipé- ridine ;
chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle mentionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoylène contenant de 'l à 3 atomes de car bone ; et R7 est le radical phényle mono-, di-, ou tri- substitué ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du grou pement thio de la partie phényle soit substituée ; où chacun des radicaux alcoyle et alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone.
La production des cétènes à partir des dérivés de l'acide malonique est décrite dans la littérature. Staudin ger, Helv. Chim. Acta 8, 306 (1925), par exemple, a pré paré une série de dialcoyl cétènes de faible poids molé culaire, par décomposition thermique des anhydrides ma- Ioniques di(alcoyl inférieur) substitués. Dans une modifi cation de cette méthode en utilisant des anhydrides mixtes préparés à partir des acides maloniques disubsti- tués et de la diphényl cétène, Staudinger et al, ibid, 6, 291 (1923) et Ber. 46, 3539 (1913) ont préparé par dé composition thermique différentes cétènes disubstituées.
Une autre méthode encore comprend la déshalogénation des halogénures d'α-halo-acyle avec du zinc (Staudinger, Ann. 356, 71 (1907) ; 380, 298 (1911)). Par extension de cette réaction, Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) ont préparé l'éthyl carbéthoxy cétène par déshalogénation du malonate de diéthyl-α-bromo-α-éthyle. Une autre mé thode, la décomposition des diazo cétones, a été utilisée pour préparer certaines diaryl cétènes (Smith et al, Org. Syntheses 20, 47, (1940) ; Gilman et al, Rec. trav. chien., 48, 464, (1929)). On sait en outre que certains chlorures d'acétyle disubstitués subissent une déshydrohalogénation sous l'influence des amines tertiaires, en formant des céto cétènes.
Cette méthode semble cependant être limi tée à la préparation de certaines céto cétènes aryliques et de haut poids moléculaire, toutes relativement résistantes à la dimérisation (Staudinger et al, Ber. 41, 594, (1908)).
La réaction de l'acide phénylmalonique avec le pen- tachlorure de phosphore (rapport molaire 1 : 2) en solu tion éthérée, est rapportée par Sorm et al (Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 593, 6 (1955) comme produisant du chlorure de phénylmalonyle. Les mêmes auteurs signalent (ouvrage cité) que, lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un solvant et à la température de reflux, il se forme du chlorure de phénylchloromalo- nyle. Les produits sont tous deux isolés par distillation sous vide.
La préparation des esters alcoyliques inférieurs de la phénylcarboxy cétène par décomposition thermique des diazocéto esters, a été décrite par Staudinger et al (Ber. 49, 2522 (1916)). Cependant, la méthode utilisée par Staudinger est assez complexe et conduit globalement à des rendements assez médiocres. Le procédé de la pré sente invention utilisé pour préparer de tels esters, par contre, est simple et produit des rendements satisfaisants.
L'emploi de cétènes comme agents d'acétylation est bien connu dans la technique. On sait aussi dans la tech nique acyler les groupements amine au moyen d'anhy drides d'acide simples ou mixtes, d'halogénures d'acide, d'azides d'acide, de B-thiolacétones, d'énols acylés ou d'acides carboxyliques avec des carbodiimides (Sheehan, Brevet E.U.A. No 3159617, 1er décembre 1964). Cepen dant, l'introduction de groupements α-carboxyarylacétyle dans l'acide 6-amino-pénicillanique a été, jusqu'à présent, limitée à l'emploi, comme agent d'acylation d'un anhy dride simple ou mixte, d'un halogénure d'acide aryl ma- Ionique ou d'un ester d'acide aryl malonique (brevet E.U.A. No 3142673, brevet britannique No 1004670).
On a maintenant constaté, de façon inattendue, qu'une grande variété d'aryl chlorocarbonyl cétènes, ainsi que les homologues bromés correspondants, pouvaient facilement être préparés par réaction des acides aryl maloniques avec un agent d'halogénation, suivie d'une distillation sous vide du produit de réaction ainsi formé. Le procédé et les composés obtenus se résument par la réaction
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où RI est choisi parmi les radicaux: thiényle, furyle, py- ridyle, phényle, et phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyle infé rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine et trifluorométhyle, et X est du chlore ou du brome.
Le procédé selon cette invention, eu égard aux indi cations de Sorm et al (ouvrage cité) suivant lesquelles le chlorure de phénylmalonyle et le chlorure de phénylchlo- romalonyle sont obtenus par action du pentachlorure de phosphore sur l'acide phénylmalonique en présence d'un solvant, et les produits sont récupérés par distillation sous vide, est tout à fait surprenant et inattendu.
On a cons taté que la répétition de la méthode de Sorm et al pour préparer le chlorure de phénylmalonyle donnait la phé- nylchlorocarbonyl cétène plutôt que le chlorure de phé- nylmalonyle. L'existence du composé cétène avait été complètement ignorée par Sorm et al.
Le procédé comprend en général la réaction d'un acide malonique aryl substitué avec un agent d'halogé- nation, de préférence de formule P(X)5, P(X)3, PO(X)3 ou SO(X)2, où X est tel qu'il est défini plus haut, à une température d'environ 00 C à environ 50o C. Le dihalogé- nure ainsi produit se décompose thermiquement à envi ron 80-1000 C pour donner l'aryl halocarbonyl cétène.
Les arylhalocarbonyl cétènes manifestent un double caractère fonctionnel et elles réagissent à la fois comme les halogénures d'acide et comme les cétènes. Elles sont donc valables comme intermédiaires pour la synthèse ultérieure. Les alcools (R2 - OH) et les thiophénols (R7SH), par exemple, réagissent avec les arylhalocarbo- nyl cétènes à basse température, par exemple d'environ -700 C à environ 301, C, en donnant les esters corres pondants de cétènes arylcarboxyliques et arylcarbothioli- ques, qui sont utiles comme agents d'acylation.
La réac tion semble se produire d'abord avec le groupement cétène pour former un intermédiaire passager
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qui se réarrange avec élimination d'halogénure d'hydro gène en donnant l'ester de cétène arylcarboxyliquë ou arylcarbothiolique. Les nouveaux esters de cétène arylcarboxyliques et arylcarbothioliques, produits de l'utilisation selon l'in vention, sont surtout intéressants comme agents d'acyla- tion des amines avec production d'esters d'amines α-car- bothioliques et α-carboxy-α-arylacétyliques.
Ils sont par ticulièrement utiles pour acyler des amines telles que l'acide 6-amino-pénicillanique en vue de la production d'agents antibactériens connus ou nouveaux. Les mé thodes de la technique antérieure utilisées. pour introduire des groupements α-carboxy-arylacétyle dans les composés aminés tels que l'acide-6-aminopénicillanique, ont fait usage d'anhydrides d'acide, mixtes ou simples, ou d'ha- logénures d'acides aryl maloniques. L'emploi des agents d'acylation antérieurs demande des précautions extrêmes durant les étapes de réaction et de récupération, afin d'obtenir des rendements satisfaisants et d'éviter la dé carboxylation du groupement carboxyle.
Par contre, les agents d'acylation de cette invention réagissent douce ment et rapidement avec les amines à basse température et ne forment pas de sous-produits indésirables.
Les halogénures d'acide et les esters des aryl carboxy cétènes forment des 2-oxo-oxétènes (1,3-époxypropènes) 3-aryl substituées en solution. Ces composés réagissent d'une manière analogue à celle des composés dont ils dérivent.
Les réactions précédentes sont résumées par la séquence suivante
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où R1, X et X' sont comme définis plus haut. Pour la production des arylchloro (et bromo) car- bonyl cétènes, on peut faire réagir un acide arylmaloni- que avec un agent d'halogénation de formule P(X)5, P(X)3, PO(X)3 ou SO(X)2, où X est comme défini ci- dessus à des températures allant d'environ 00 C à environ 500 C, pendant des périodes allant d'environ une heure à environ 10 heures.
La réaction est habituellement con duite en présence d'un système de solvants, de préfé rence un système de solvants inerte vis-à-vis de la réac tion. Des solvants appropriés sont les dialcoyl éthers, par exemple le diéthyl éther, le dipropyl éther, les mono- et diméthyl éthers d'éthylène glycol et de propylène glycol; le chlorure de méthylène et le chloroforme.
La période de réaction est, bien entendu, fonction de la température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les températures plus basses de mandent des périodes de réaction plus longues que les températures plus hautes.
Les proportions molaires de produits réagissants, c'est-à-dire d'acide aryl malonique et d'agent d'halogé- nation, peuvent varier largement, par exemple elles peu vent aller jusqu'à 1 : 10 ou davantage, mais pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins stochiométriques. Dans la pratique réelle on préfère un rapport stochiométrique de produits réagissants.
Les produits réagissants peuvent être ajoutés d'un seul coup ou séparément. Si on les ajoute séparément, l'ordre d'addition a peu d'importance. Cependant, il semble que la réaction soit plus douce-et moins sujette à des réactions secondaires, comme le prouve la coloration du mélange réactionnel, en particulier à la distillation, quand on ajoute l'acide aryl malonique à l'agent d'halo- génation.
Le mélange réactionnel, dans ces conditions, en gé néral passe progressivement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Le mélange réactionnel, pour l'ordre d'ad dition inverse, c'est-à-dire l'addition de l'agent halogé- nant à l'acide arylmalonique, passe progressivement du jaune au noir.
Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées du mélange réactionnel par distillation sous vide. A cause de leur grande réactivité on les entrepose générale ment sous atmosphère d'azote, à basse température et en l'absence de lumière.
La réaction des aryl halocarbonyl cétènes avec les alcools et les thiophénols est conduite sur un rapport molaire 1 : 1 à une température d'environ -700 C à environ 300 C, quand on veut transformer l'arylhalocar- bonyl cétène en un ester de cétène. Il vaut mieux utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthyl éther, le méthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthy lène, ou le chloroforme, pour permettre un meilleur mé lange et un meilleur contrôle de la réaction.
L'emploi d'un rapport molaire d'arylhalocarbonyl cétène à l'alcool ou au thiophénol supérieur à 1 : 1, ou de températures supérieures à 300 C, conduit à des diesters d'acide ma- Ionique. Par exemple, quand on utilise deux moles d'al cool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le diester correspondant de l'acide arylmalonique. On ob tient des demi-amides d'esters d'acide arylmalonique en faisant réagir les arylhalocarbonyl cétènes avec un alcool puis en faisant réagir l'ester d'arylcarboxy cétène obtenu avec une amine primaire ou secondaire, comme décrit ici. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'ester intermédiaire. On peut employer une amine tertiaire comme accepteur d'acide pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit pendant la formation de l'ester.
Les esters d'arylcarboxy et d'aryl cétène produits comme décrit ci-dessus sont d'excellents agents d'acyla- tion convenant particulièrement à l'acylation des amines pour former des α-carbothiol- et des α-carboxyarylacétyl amines. Ils sont surtout intéressants comme agents pour l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique. Exemple I Phénylchlorocarbonyl <I>cétène</I> A. A de l'acide phénylmalonique (20g) dans de l'éthyl éther (100 ml) on ajoute du pentachlorure de phosphore (46g). Il se produit une réaction vigoureuse.
On met à reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures puis on chasse en partie l'éther par chauffage au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm). On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75-90 C sous 1,5-4 mm. On redistille le pro duit, un liquide jaune, à 740 C et sous 1,5 mm. Le pro- duit présente un pic accusé dans la région infrarouge du spectre à 4,69 u.
Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant 10 g d'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, produit une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du pen- tachlorure de phosphore. On obtient le même produit.
B. On ajoute du pentachlorure de phosphore (23 g), en un laps de temps de 5 minutes, à une solution agitée d'acide phénylmalonique (10 g) dans l'éthyl éther (50 ml) initialement à une température de 0 à 50 C. La tempéra ture monte jusqu'à 130 C pendant l'addition. On met ensuite le mélange à reflux pendant 5 heures puis on le laisse reposer pendant une nuit à la température am biante. L'élimination de l'éther sous 20 mm donne un concentré brun qui est distillé sous vide pour donner le produit désiré: p.e. 80-880 C sous 1,5-2,0 mm et 740 C sous 0.2 mm.
C. A une solution agitée de pentachlorure de phos phore (46 g) dans l'éthyl éther (100 ml) on ajoute de l'a cide phénylmalonique (10 g) en une période de deux mi nutes. On agite le mélange à la température ambiante pen dant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On sépare l'excès de pentachlo- rure de phosphore par filtration, et on distille l'éther à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit: p.e. 83-860 C sous 1,5 mm, sous la forme d'un liquide jaune.
D. Le renouvellement de cette méthode mais en uti lisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phos phore comme agent d'halogénation à la place du penta- chlorure de phosphore, donne le même produit. Exemple II On répète la méthode de l'exemple I-C mais en em ployant le dérivé d'acide malonique approprié à la place de l'acide phénylmalonique, pour produire les composés suivants
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Exemple III Le renouvellement des méthodes des exemples I-C et II mais en utilisant PBr5 à la place de PCl5, produit les composés bromés correspondants.
Les exemples suivants concernent l'utilisation des composés de formule I.
Exemple IV Ester méthylique de phénylcarboxy cétène A une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (0,5 g) dans le chloroforme sec (5 ml) on ajoute du méthanol anhydre (0,1 ml) à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dégage.
On agite le mélange, maintenu sous atmosphère d'azote, pendant. 20 minutes, et on récupère le produit par évaporation u solvant.
Exemple V Dibenzyl phényl malonate On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml) à une solu tion de phénylchlorocarbonyl cétène (1,0 g) dans du chlo roforme (12 ml) sec et ne contenant pas d'éthanol, à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dé gage presque immédiatement lors de l'addition de l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant cinq minutes, on ajoute encore de l'alcool benzylique (0,6 ml), et on continue l'agitation pendant trois heures. On chasse le solvant chlorforme par distillation. Le résidu cristallise au repos. Après deux recristallisations dans l'hexane il fond à 69-70 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C23H20O4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,65 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,59%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,92 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,49% Exemple VI Phényl-N-benzylmalonamate de benzyle On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml dans 2 ml de chlorure de méthylène) à une solution de phénylchloro- carbonyl cétène (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (12 ml) à -70o C, dans un système clos rempli d'azote gazeux. On agite le mélange pendant trois minutes puis on ajoute de la benzylamine (1,2 ml dans 2 ml de chlo rure de méthylène).
Il se forme un précipité immédiat. On maintient le mélange à -700 C pendant une heure en le secouant de temps en temps, puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à sec. Le résidu, un solide assez gommeux, est délayé dans l'éther, filtré, puis recristallisé deux fois dans l'hexane, p.f. 143-143,50 C.
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<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C23H21NO3:
<tb> C <SEP> = <SEP> 76,85 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,88 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,89 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> = <SEP> 76,67 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,86 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,99 <SEP> 0/0 La répétition de cet exemple, mais en utilisant les composés des exemples II et III à la place de la phényl- chlcrocarbonyl cétène, demie les malonamates correspon dants. Exemple VII On chauffe à reflux pendant six heures un mélange d'acide phénylmalonique (5 g) et de chlorure de thionyle (30 ml), pour obtenir une solution jaune claire.
L'élimina tion de l'excès de chlorure de thionyle par évaporation fournit la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient le composé pur par distillation sous vide. Exemple VIII A une solution de la R1-halocarbonyl cétène (0,1 mole) dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle, py- ridyle, phényle ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy infé rieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour donner une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute de l'alcool R2OH (0,1 mole).
On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à -200 C.
Les composés ainsi préparés sont présents ci-dessous.
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quand X' égale OR,
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R.,
<tb> 5-indanyle
<tb> 5-(1,3-benzodioxolyle)
<tb> 2-naphtyle
<tb> 6-quinolyle
<tb> 3-(2-méthyl-4-pyronyle)
<tb> phényle
<tb> o-méthylphényle
<tb> m-méthylphényle
<tb> p-méthylphényle
<tb> o-éthylphényle
<tb> o-isopropylphényle
<tb> o-formylphényle
<tb> o-acétylphényle
<tb> p-acétylphényle
<tb> o-nitrophényle
<tb> 2,3-diméthylphényle
<tb> 3,4-diméthylphényle
<tb> 2,3-diméthoxyphényle
<tb> 2-chloro-5-méthylphényle
<tb> 4-chloro-3-méthylphényle
<tb> 2-chloro-3,5-diméthylphényle
<tb> 2-chloro-3,4-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2-nitrophényle
<tb> 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)
<tb> 2-(1,4-naphtoquinonyle)
<tb> 4-indanyle
<tb> 5-quinolyle
<tb> 8-quinolyle
<tb> 3-(2-méthyl-4-pyronyle)
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R2
<tb> méthyle
<tb> éthyle
<tb> n-propyle
<tb> isopropyle
<tb> n-butyle
<tb> sec-butyle
<tb> tert-butyle
<tb> 2-méthylpropyle
<tb> hexyle
<tb> octyle
<tb> décyle
<tb> tétradécyle
<tb> 2-cyanoéthyle
<tb> 2-méthoxyéthyle
<tb> 2-acétoxyéthyle
<tb> 2-chloro-4,5-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,3-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,5-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,6-diméthylphényle
<tb> 2,4-dichloro-6-méthylphényle
<tb> 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle
<tb> 4,5-dichloro-2,3-diméthylphényle
<tb> 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> carbéthoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb> dicarbétoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb> 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle
<tb> 3-isobutyle
<tb> 1,
1-diméthyl <SEP> acétonyle
<tb> 2-nitrobutyle
<tb> 2-diméthylaminoéthyle
<tb> 2-diéthylaminoéthyle
<tb> 2-di(n-propyl)aminoéthyle
<tb> 2-di(isopropyl)aminoéthyle
<tb> 2-di(n-butyl)aminoéthyle
<tb> 2-diméthylaminopropyle
<tb> 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle
<tb> 2-pyrrolidinoéthyle
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle
<tb> 2-(4-méthylpipéridino)-éthyle
<tb> 3-(pyrrolidino)propyle
<tb> 3-pipéridinopropyle
<tb> 3-morpholinopropyle
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyle
<tb> 3-pipéridino-2-propyle
<tb> 2-aziridinoéthyle
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyle
<tb> 2-azétidinoéthyle
<tb> 2-pipéridino-1-propyle
<tb> m-fluorophényle
<tb> 4-chloro-2,6-dinitrophényle
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R2
<tb> 1-(1-carbéthoxy)éthyle
<tb> 2-(1,2,3-tricarbéthoxy)propyle
<tb> 2-chloroéthyle
<tb> 2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 2,2,
2-trifluoroéthyle
<tb> 2-(2-trifluorométhyl)propyle
<tb> 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb> 2-(2,6-diméthyl <SEP> pipéridino)éthyle
<tb> 2-morpholino-1-propyle
<tb> 2-di(n-propylamino)-1-propyle
<tb> 3-di(n-propylamino)propyle
<tb> 3-diméthylamino-2-propyle
<tb> 3-morpholino-2-propyle
<tb> crotyle
<tb> 2-imidazoloéthyle
<tb> [2,2-diméthyl(-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle
<tb> benzohydryle
<tb> 2-carbéthoxyéthyle
<tb> 4-quinolyle
<tb> 2-(4-méthylquinolyle)
<tb> 1-butyn-4-yle
<tb> trityle
<tb> phtalimidométhyle
<tb> 2-pyridylméthyle
<tb> 4-pyridylméthyle
<tb> pyrrolidonométhyle
<tb> propargyle
<tb> 4-imidazolylméthyle
<tb> 1-naphtyle
<tb> p-méthoxyphényle
<tb> 6-chloro-2-méthylphényle
<tb> 4-chloro-2-méthylphényle
<tb> 4-chlro-3,5-diméthylphényle
<tb> 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb> 2,
4-dibromophényle
<tb> p-t-butylphényle
<tb> 6-chloro-2,4-dinitrophényle
<tb> 2,5-diméthylphényle
<tb> 3,5-diméthylphényle
<tb> 2,4-diméthylphényle
<tb> 2,6-diméthylphényle
<tb> m-éthylphényle
EMI0006.0001
R2
<tb> m-éthoxyphényle
<tb> p-éthoxyphényle
<tb> 4,6-dibromo-2-méthylphényle
<tb> 2-morpholinoéthyle
<tb> 2,6-dibromophényle
<tb> 2-méthoxy-4-méthylphényle
<tb> 4-chloro-2,3-diéthylphényle
<tb> 2-méthyl-3-méthoxyphényle
<tb> 4(α,α
-diméthylbenzyl)phényle
<tb> 5-éthyl-3-méthylphényle
<tb> 4-(1-indanyl)phényle
<tb> 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle
<tb> p-fluorophényle
<tb> p-carbométhoxyphényle
<tb> p-carbo-n-propoxyphényle
<tb> 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)
<tb> p-carbo-n-octyloxyphényle
<tb> m-diméthylaminophényle
<tb> p-diméthylaminophényle
<tb> o-propylphényle
<tb> p-propylphényle
<tb> 2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb> 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle
<tb> dicarbométhoxyéthoxyméthyle
<tb> o-éthoxyphényle
<tb> 2-n-butoxyéthyle
<tb> 2-isopropoxyéthyle
<tb> m-acétylphényle
<tb> 2-éthoxyéthyle
<tb> 2-isopropylmercaptoéthyle
<tb> 7-adamantanyle
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-pipéridinoéthyle On prépare aussi les composés suivants pour X' _ SR7:
R7 - phényle p-chlorophényle o-isopropylphényle et le composé dans lequel R1 est le radical p-chlorophé- nyle et R2 est le radical 2-naphtyle.
EMI0006.0007
EMI0007.0000
R2 <SEP> I.R.
<tb> 2-di(isopropyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-di(n-butyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-diméthylaminopropyle <SEP> 1474, <SEP> 1640, <SEP> 1730, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-pyrrolidinoéthyle <SEP> l500, <SEP> 1600, <SEP> 1725, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960,
<SEP> 3035
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-pipéridinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> l740, <SEP> 2l30, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-morpholinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-(4-méthylpipéridino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-(pyrrolidino)propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pipéridinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-morpholinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pipéridino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-aziridinoéthyle <SEP> 3025,
<SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2400, <SEP> 2325, <SEP> 2l25, <SEP> 1730
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2300(Br.), <SEP> 2125, <SEP> 1725
<tb> 2-azétidinoéthyle <SEP> 3012, <SEP> 2941, <SEP> 2703, <SEP> 2315
<tb> 2119, <SEP> 1748, <SEP> 1639, <SEP> 1587,
<tb> 1493, <SEP> 1439
<tb> 2-pipéridino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2860, <SEP> 2600,
<tb> 2420, <SEP> 2300(B), <SEP> 2120
<tb> 1725, <SEP> 1480, <SEP> l440
<tb> 2-(2,6-diméthyl-pipéridino)éthyle <SEP> 3020, <SEP> 2940, <SEP> 2860, <SEP> 2525,
<tb> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> l725,
<tb> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-morpholino-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2870, <SEP> 2440,
<tb> 2220(B), <SEP> 2130, <SEP> <I>1735,</I> <SEP> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-di(n-propylamino)-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2940, <SEP> 2870,
<tb> 2550,
<SEP> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> 1725,
<tb> 1480, <SEP> 1450
<tb> 2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb> 3-di(n-propylamino)propyle
<tb> 3-diméthylamino-2-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2950(B), <SEP> 2300(B),
<tb> 2130, <SEP> 1735
<tb> 3-morpholino-2-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2940(B), <SEP> 2300(B),
<tb> 2120, <SEP> 1735, <SEP> 1480, <SEP> 1440 Les préparations données ci-après démontrent, à titre d'illustration, quelques modes opératoires pour obtenir les composés de départ.
<I>Préparation A</I> Acides maloniques On prépare les acides aryl maloniques suivants, qui n'avaient jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (l964), qui consiste à condenser un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de l'éthyl aryl acétate désiré, en prc'sence d'un excès (4 à 8 fois) d'éthylate de sodium, et en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par des méthodes connues.
EMI0008.0000
On prépare l'acide orthofluorophénylacétique néces saire à partir de l'o-trifluorobenzonitrile, par la méthode de Corse et al, J. Am.
Chem. Soc. 70, 2841 (1948), qui comprend (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhylacé- tophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, puis par hydrolyse, (b) réaction de l'acétophénone avec du soufre et de la morpholine à 135o C pendant 16 heures, puis par traitement à l'acide acétique glacial et à l'acide chlorhydrique. <I>Préparation</I> B Aminoisopropanols (H - OR2) On prépare les aminoisopropanols suivants en faisant réagir l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine, dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 et dans un tube scellé.
On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une nuit, puis on le chauffe à 800 C pendant six heures, puis à 950 C pendant quatre heures. On refroidit alors le tube, on prélève son contenu et on déplace l'aminoiso- propanol de son sel à l'aide de carbonate de potassium.
On sépare le produit, s'il est liquide; on le sèche avec de l'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. On sépare le produit par filtration, s'il est solide, et on le recristallise dans un solvant appro prié.
EMI0008.0009
NR5R6
<tb> diméthylamine
<tb> diéthylamine
<tb> di-n-propylamine
<tb> diisopropylamine
<tb> di-n-butylamine
<tb> 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
EMI0008.0010
NR5R6
<tb> N-éthylpipérazine
<tb> pipéridine
<tb> pyrrolidine
<tb> pyrrole
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine <I>Préparation C</I> 2-Aminopropanols (H - OR2) On prépare les 2-aminopropanols suivants, ayant la formule
EMI0008.0011
dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl inférieur) amine ou un groupement hétérocyclique, par la méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol.
IV, p. 834, qui comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'ester précurseur approprié, de formule
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ledit ester étant préparé comme décrit par Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine dési rée avec l'α-bromopropionate d'éthyle.
EMI0008.0014
- <SEP> NR5R6
<tb> di(n-propyl)amine
<tb> di(n-butyl)amine
<tb> diisopropylamine
<tb> 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
<tb> N-méthylpipérazine
<tb> N-n-butylpipérazine
<tb> pipéridine
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> pyrrole
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine Préparation <I>D</I> <I>Préparation</I> des (alcoyl inférieur)sulfinylalcanols (H-OR2) On mélange l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol ap proprié à une proportion équimolaire d'acide m-chloro- perbenzoïque dans une quantité de chloroforme suffi sante pour permettre une agitation facile. On met le mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroi dit pendant une nuit et on le filtre pour séparer l'acide m-chlorobenzoïque.
On concentre alors le filtrat à peu prés à un tiers de son volume, on le laisse reposer pen- dzî?t vne nuit et on le filtre de nouveau pour séparer =\acide m-chlorobenzoïque. On ajoute le filtrat à de l'eau (3 à 4 ml de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par élimination du solvant.
On prépare de cette manière les composés suivants
EMI0009.0000
On peut employer d'autres peracides, tels que l'acide acétique, l'acide performique ou l'acide monoperphtali- que, ou le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoïque. On préfère cependant ce dernier peracide car l'acide m- chlorobenzo1fque sous-produit est facilement séparé et on évite une suroxydation du mercaptan en dioxyde.
<I>Préparation E</I> Préparation des (alcoyl inférieur) sulfonylalcanols (1) On oxyde l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol désiré selon la méthode de préparation B, mais en utili sant comme agent oxydant deux proportions molaires d'acide m-chlorobenzoïque au lieu d'une.
(2) Autrement, on oxyde davantage les (alcoyl infé rieur) sulfinylalcanols de la préparation B, à l'aide d'une proportion équimolaire d'acide m-chloroperbenzoïque, pour obtenir les composés sulfonylés correspondants. On préfère la première méthode parce que les mercaptans de départ sont plus faciles à obtenir que les composés sulfi- nylés.
On prépare ainsi les composés suivants
EMI0009.0007
Process for preparing aryl halocarbonyl ketenes The present invention relates to a process for preparing compounds of formula
EMI0001.0000
in which R 1 is the thienyl, furyl, pyridyl or phenyl radical substituted or not by a lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, di- (lower alkyl) -amine or trifluormethyl radical; and X is halogen;
another object of the invention is the use of compounds of formula 1 for preparing compounds of formula
EMI0001.0003
in which X 'represents the radical - OR2 or SR7 where R2 is a) a benzyl or phenyl radical substituted or not by at least one of the radicals Cl, Br, F, alkyl, alkoxy, alkanoyl, carbonalkoxy, NO2 or di- (alkyl ) -amine; b) a furyl, quinolyl, methyl-substituted quinolyl, phenazinyl, 9,10-anthraquinonyl, phenanthrenquinyl, anthracenyl, phenanthryl, 1,3-benzodioxolyl, 3- (2-methyl-4-pyronyl), 3- ( 4-pyronyl) or N- (methylpyri-dyl);
c) a radical of formula
EMI0001.0011
where Y2 is chosen from the chains - CH = CH - O -, -CH = CH-S-, CH2-CH2-S-, -CH = N-CH = CH, - CH = CH - CH = CH -, - C (O) - CH = CH - C (O) -, - C (O) - C (O) - CH = CH -, (CH2) 3 - and - (CH,), -, these last two chains being able to be substituted by - CH3, Cl and Br, d) a phthalimidomethyl, benzohydryl, trityl, cholesteryl, alkenyl having up to 8 carbon atoms, alkynyl having up to 8 carbon atoms, (1-indanyl) methyl, (2-indanyl) - methyl, furylmethyl, pyridylmethyl, (2-pyrrolidono)
- methyl, (4-imidazolyl) methyl, [2,2-di (alkyl) -1,3-dioxolon-4-yl] methyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl (alkyl) having from 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part;
bicyclo [4,4,0] decyl, thujyl, fenchyl, isofenchyl, 7-adamantanyl, ac-indanyl and their substituted derivatives in which the substituent is methyl, chlorine or bromine, ac-tetrahydronaphthyl and their substituted derivatives in which the substituent is methyl, chlorine or bromine, or substituted alkyl or lower alkyl where the substituent is selected from at least one of the following radicals chlorine, bromine, fluorine, nitro, carboalkoxy, alkanoyl, alkoxy, cyano, alkyl mercapto, alkyl sulfinyl, alkyl - NR5R6, - CH2 - CH2 - CH2 .- sulfonyl, - CH2 - C'14 NR5R6, - CH2 -CH (CH3) - NR5R6, and - CH (CH3)
- CH2 - NR5R6 where - NR5R6 is - NH (alkanoyl),
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where the alkyl groups may be the same or different, and 5-N ((alkyl) aniline; or e) an alkylene radical -Y, where the alkylene radical contains from 1 to 3 carbon atoms; and where Y1 is selected from azetodine, aziridine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, N- (alkyl) piperazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-dimethylpyrrolidine, 1,4,5,6-tetrahy radicals - dropyrimidine, 4-methylpiperidine and 2,6-dimethylpiperidine;
each of the mentioned alkoxy, alkyl or alkanoyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, and the alkylene radicals containing from 1 to 3 carbon atoms; and R7 is the phenyl radical mono-, di- or tri- substituted or not by at least one of the groups chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl, provided that only one of the positions in ortho of the group thio of the phenyl part is substituted; where each of the alkyl and alkoxy radicals contains from 1 to 4 carbon atoms.
The production of ketenes from malonic acid derivatives is described in the literature. Staudin ger, Helv. Chim. Acta 8, 306 (1925), for example, prepared a series of low molecular weight dialkyl ketenes by thermal decomposition of substituted di (lower alkyl) ionic anhydrides. In a modification of this method using mixed anhydrides prepared from disubstituted malonic acids and diphenyl ketene, Staudinger et al, ibid, 6, 291 (1923) and Ber. 46, 3539 (1913) prepared by thermal decomposition various disubstituted ketenes.
Yet another method involves the dehalogenation of α -halo-acyl halides with zinc (Staudinger, Ann. 356, 71 (1907); 380, 298 (1911)). By extension of this reaction, Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) prepared ethyl carbethoxy ketene by dehalogenation of diethyl- α -bromo- α -ethyl malonate. Another method, the decomposition of diazo ketones, has been used to prepare certain diaryl ketenes (Smith et al, Org. Syntheses 20, 47, (1940); Gilman et al, Rec. Trav. Chien., 48, 464, (1929)). It is further known that certain disubstituted acetyl chlorides undergo dehydrohalogenation under the influence of tertiary amines, forming keto ketenes.
This method, however, appears to be limited to the preparation of certain aryl and high molecular weight keto ketenes, all of which are relatively resistant to dimerization (Staudinger et al, Ber. 41, 594, (1908)).
The reaction of phenylmalonic acid with phosphorus pentachloride (molar ratio 1: 2) in ethereal solution is reported by Sorm et al (Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 593, 6 (1955) as producing phenylmalonyl chloride. The same authors report (work cited) that when the reaction is carried out in the absence of a solvent and at reflux temperature, phenylchloromalonyl chloride is formed. Both products are isolated by vacuum distillation.
The preparation of lower alkyl esters of phenylcarboxy ketene by thermal decomposition of diazoketo esters has been described by Staudinger et al (Ber. 49, 2522 (1916)). However, the method used by Staudinger is quite complex and overall leads to fairly poor returns. The process of the present invention used to prepare such esters, on the other hand, is simple and produces satisfactory yields.
The use of ketenes as acetylating agents is well known in the art. It is also known in the art to acylate amine groups by means of single or mixed acid anhydrides, acid halides, acid azides, β-thiolacetones, acylated enols or carboxylic acids with carbodiimides (Sheehan, US Patent No. 3159617, December 1, 1964). However, the introduction of α; -carboxyarylacetyl groups in 6-amino-penicillanic acid has hitherto been limited to the use as an acylating agent for a single or mixed anhydride, d a halide of aryl malonic acid or an ester of aryl malonic acid (US Patent No. 3142673, UK Patent No. 1004670).
It has now been found, unexpectedly, that a wide variety of aryl chlorocarbonyl ketenes, as well as the corresponding brominated homologues, can easily be prepared by reacting aryl malonic acids with a halogenating agent, followed by distillation under vacuum of the reaction product thus formed. The process and the compounds obtained are summed up by the reaction
EMI0002.0018
where RI is selected from the radicals: thienyl, furyl, pyridyl, phenyl, and substituted phenyl where the substituent is selected from the group consisting of lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, di (lower alkyl) amine and trifluoromethyl, and X is chlorine or bromine.
The process according to this invention, having regard to the indications of Sorm et al (cited work) according to which phenylmalonyl chloride and phenylchloromalonyl chloride are obtained by the action of phosphorus pentachloride on phenylmalonic acid in the presence of a solvent, and the products are recovered by vacuum distillation, is quite surprising and unexpected.
It was found that repeating the method of Sorm et al to prepare phenylmalonyl chloride gave phenylchlorocarbonyl ketene rather than phenylmalonyl chloride. The existence of the ketene compound had been completely ignored by Sorm et al.
The process generally comprises reacting an aryl substituted malonic acid with a halogenating agent, preferably of formula P (X) 5, P (X) 3, PO (X) 3 or SO (X) 2 , where X is as defined above, at a temperature of from about 00 C to about 50 ° C. The dihalide so produced decomposes thermally at about 80-1000 C to give aryl halocarbonyl ketene.
Arylhalocarbonyl ketenes exhibit dual functionality and react both like acid halides and ketenes. They are therefore valid as intermediates for the subsequent synthesis. Alcohols (R2 - OH) and thiophenols (R7SH), for example, react with arylhalocarbonyl ketenes at low temperatures, for example from about -700 C to about 301, C, to give the corresponding esters of ketenes. arylcarboxylics and arylcarbothioliques, which are useful as acylating agents.
The reaction seems to occur first with the ketene group to form a transient intermediate
EMI0002.0039
which rearranges with elimination of hydrogen halide to give the arylcarboxylic or arylcarbothiolic ketene ester. The new arylcarboxylic and arylcarbothiolic ketene esters, products of the use according to the invention, are especially useful as amine acylating agents with production of α; -car- bothiolic and α; - amine esters. carboxy- α -arylacetyls.
They are particularly useful for acylating amines such as 6-amino-penicillanic acid for the production of known or new antibacterial agents. The prior art methods used. in order to introduce α; -carboxy-arylacetyl groups into amino compounds such as-6-aminopenicillanic acid, use has been made of acid anhydrides, mixed or simple, or of halides of aryl malonic acids. The use of the prior acylating agents requires extreme care during the reaction and recovery steps, in order to obtain satisfactory yields and to avoid the de-carboxylation of the carboxyl group.
In contrast, the acylating agents of this invention react gently and rapidly with amines at low temperature and do not form undesirable by-products.
The acid halides and esters of aryl carboxy ketenes form substituted 2-oxo-oxetenes (1,3-epoxypropenes) 3-aryl in solution. These compounds react in a manner analogous to that of the compounds from which they are derived.
The previous reactions are summarized by the following sequence
EMI0003.0007
where R1, X and X 'are as defined above. For the production of arylchloro (and bromo) carbonyl ketenes, an arylmalonic acid can be reacted with a halogenating agent of the formula P (X) 5, P (X) 3, PO (X) 3 or SO (X) 2, where X is as defined above at temperatures ranging from about 00 C to about 500 C, for periods ranging from about one hour to about 10 hours.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent system, preferably a solvent system inert to the reaction. Suitable solvents are dialkyl ethers, for example diethyl ether, dipropyl ether, mono- and dimethyl ethers of ethylene glycol and propylene glycol; methylene chloride and chloroform.
The reaction period is, of course, a function of the reaction temperature and the nature of the reacting products. However, for a given combination of reactants, the lower temperatures require longer reaction times than the higher temperatures.
The molar proportions of reactants, i.e. aryl malonic acid and halogenating agent, can vary widely, for example they can be up to 1:10 or more, but for to give satisfactory yields, they must be at least stochiometric. In actual practice, a stochiometric ratio of reactants is preferred.
Reactants can be added all at once or separately. If they are added separately, the order of addition does not matter. However, it appears that the reaction is smoother - and less prone to side reactions, as evidenced by the coloring of the reaction mixture, especially on distillation, when aryl malonic acid is added to the halo- agent. generation.
The reaction mixture, under these conditions, in general gradually changes from a yellow color to a red color. The reaction mixture, in reverse order of addition, i.e. addition of the halogenating agent to arylmalonic acid, gradually changes from yellow to black.
The arylhalocarbonyl ketenes produced are isolated from the reaction mixture by vacuum distillation. Because of their high reactivity, they are generally stored under a nitrogen atmosphere, at low temperature and in the absence of light.
The reaction of aryl halocarbonyl ketenes with alcohols and thiophenols is carried out in a 1: 1 molar ratio at a temperature of about -700 C to about 300 C, when it is desired to convert the arylhalocarbonyl ketene into an ester of ketene. . It is better to use a solvent inert to the reaction, such as ethyl ether, methyl ether, dioxane, methylene chloride, or chloroform, to allow better mixing and better control. of the reaction.
The use of a molar ratio of arylhalocarbonyl ketene to alcohol or thiophenol greater than 1: 1, or temperatures greater than 300 ° C., results in methylonic acid diesters. For example, when two moles of alcohol are used per mole of arylhalocarbonyl ketene, the corresponding diester of arylmalonic acid is formed. Half-amides of arylmalonic acid esters are obtained by reacting the arylhalocarbonyl ketenes with an alcohol and then by reacting the obtained arylcarboxy ketene ester with a primary or secondary amine, as described herein. It is not necessary to isolate the intermediate ester. A tertiary amine can be employed as an acid acceptor to remove the hydrogen halide produced during ester formation.
The arylcarboxy and aryl ketene esters produced as described above are excellent acylating agents particularly suitable for acylating amines to form α; -carbothiol- and α; -carboxyarylacetyl amines. They are especially useful as agents for the acylation of 6-aminopenicillanic acid. Example I Phenylchlorocarbonyl <I> ketene </I> A. To phenylmalonic acid (20g) in ethyl ether (100ml) is added phosphorus pentachloride (46g). There is a vigorous reaction.
The reaction mixture is refluxed for four hours and the ether is then partially removed by heating in a steam bath. The reaction mixture turns black when about half of the ether has been removed, and the remainder of the ether is removed under reduced pressure (100 mm). The residue is distilled in vacuo and the fraction boiling at 75-90 C under 1.5-4 mm is collected. The product, a yellow liquid, is redistilled at 740 ° C. and under 1.5 mm. The product shows a sharp peak in the infrared region of the spectrum at 4.69 µ.
Repeat this method, but using 10 g of phenylmalonic acid instead of 20 g, produces a less vigorous reaction on the addition of the phosphorus pentachloride. We get the same product.
B. Phosphorus pentachloride (23 g) is added over a period of 5 minutes to a stirred solution of phenylmalonic acid (10 g) in ethyl ether (50 ml) initially at a temperature of 0 to 50 C. The temperature rises to 130 C during the addition. The mixture is then refluxed for 5 hours and then left to stand overnight at room temperature. Removal of the ether at 20 mm gives a brown concentrate which is distilled in vacuo to give the desired product: e.g. 80-880 C under 1.5-2.0 mm and 740 C under 0.2 mm.
C. To a stirred solution of phosphorus pentachloride (46 g) in ethyl ether (100 ml) is added phenylmalonic acid (10 g) over a period of two minutes. The mixture is stirred at room temperature for four hours then refluxed for four hours and allowed to stand overnight at room temperature. The excess phosphorus pentachloride is filtered off, and the ether is distilled off at atmospheric pressure. The reaction mixture gradually changes from a dark yellow color to a red color. The residue is distilled in vacuo to obtain the product: m.p. 83-860 C under 1.5 mm, as a yellow liquid.
D. Repeating this method but using an equivalent amount of phosphorus oxychloride as the halogenating agent in place of phosphorus pentachloride gives the same product. Example II The method of Example I-C is repeated but employing the appropriate malonic acid derivative in place of phenylmalonic acid, to produce the following compounds
EMI0004.0007
Example III Repeating the methods of Examples I-C and II but using PBr5 instead of PCl5, produces the corresponding brominated compounds.
The following examples relate to the use of compounds of formula I.
Example IV Phenylcarboxy ketene methyl ester To a solution of phenylchlorocarbonyl ketene (0.5 g) in dry chloroform (5 ml) is added anhydrous methanol (0.1 ml) at room temperature. Hydrochloric acid is given off.
The mixture, maintained under a nitrogen atmosphere, is stirred for. 20 minutes, and the product is recovered by evaporation of a solvent.
Example V Dibenzyl phenyl malonate Benzyl alcohol (0.6 ml) is added to a solution of phenylchlorocarbonyl ketene (1.0 g) in dry chloroform (12 ml) not containing ethanol, to the solution. ambient temperature. Hydrochloric acid is released almost immediately upon addition of benzyl alcohol. The mixture was stirred for five minutes, more benzyl alcohol (0.6 ml) was added, and stirring continued for three hours. The chlorform solvent is removed by distillation. The residue crystallizes on standing. After two recrystallizations from hexane it melts at 69-70 C.
EMI0004.0010
<I> Analysis </I>
<tb> Calculated <SEP> for <SEP> C23H20O4 <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 76.65 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5.59%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 76.92 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5.49% Example VI Benzyl phenyl-N-benzylmalonamate Was added 'benzyl alcohol (0.6 ml in 2 ml of methylene chloride) to a solution of phenylchlorocarbonyl ketene (1.0 g) in methylene chloride (12 ml) at -70o C, in a closed system filled with nitrogen gas. The mixture is stirred for three minutes then benzylamine (1.2 ml in 2 ml of methylene chloride) is added.
An immediate precipitate forms. The mixture is kept at -700 C for one hour by shaking it occasionally, then warmed to room temperature. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue, a fairly gummy solid, is diluted in ether, filtered, then recrystallized twice from hexane, m.p. 143-143.50 C.
EMI0004.0021
<I> Analysis </I>
<tb> Calculated <SEP> for <SEP> C23H21NO3:
<tb> C <SEP> = <SEP> 76.85 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5.88 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3.89 <SEP>%
<tb> Found
<tb> C <SEP> = <SEP> 76.67 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5.86 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3.99 <SEP> 0/0 The repetition of this example, but using the compounds of Examples II and III in place of the phenylchlcrocarbonyl ketene, half the corresponding malonamates. Example VII A mixture of phenylmalonic acid (5 g) and thionyl chloride (30 ml) was heated under reflux for six hours to give a clear yellow solution.
Removal of excess thionyl chloride by evaporation provides crude phenylchlorocarbonyl ketene. The pure compound is obtained by vacuum distillation. Example VIII To a solution of R 1 -halocarbonyl ketene (0.1 mol) in which R 1 is thienyl, furyl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl where the substituent is lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy. laughing, di (lower alkyl) amine or trifluoromethyl, in methylene chloride (an amount sufficient to give a clear solution and in general about 5 to 10 ml per gram of ketene), alcohol R2OH (0, 1 mole).
The reaction mixture is maintained under a nitrogen atmosphere and stirred for a period of 20 minutes to 3 hours, taking care to avoid humidity. The temperature can range from about -700 C to -200 C.
The compounds thus prepared are present below.
EMI0005.0004
when X 'equals OR,
EMI0005.0005
R.,
<tb> 5-indanyl
<tb> 5- (1,3-benzodioxolyl)
<tb> 2-naphthyl
<tb> 6-quinolyl
<tb> 3- (2-methyl-4-pyronyl)
<tb> phenyl
<tb> o-methylphenyl
<tb> m-methylphenyl
<tb> p-methylphenyl
<tb> o-ethylphenyl
<tb> o-isopropylphenyl
<tb> o-formylphenyl
<tb> o-acetylphenyl
<tb> p-acetylphenyl
<tb> o-nitrophenyl
<tb> 2,3-dimethylphenyl
<tb> 3,4-dimethylphenyl
<tb> 2,3-dimethoxyphenyl
<tb> 2-chloro-5-methylphenyl
<tb> 4-chloro-3-methylphenyl
<tb> 2-chloro-3,5-dimethylphenyl
<tb> 2-chloro-3,4-dimethylphenyl
<tb> 4-chloro-2-nitrophenyl
<tb> 1- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)
<tb> 2- (1,4-naphthoquinonyl)
<tb> 4-indanyl
<tb> 5-quinolyl
<tb> 8-quinolyl
<tb> 3- (2-methyl-4-pyronyl)
EMI0005.0006
R2
<tb> methyl
<tb> ethyl
<tb> n-propyl
<tb> isopropyl
<tb> n-butyl
<tb> sec-butyl
<tb> tert-butyl
<tb> 2-methylpropyl
<tb> hexyle
<tb> octyle
<tb> decyle
<tb> tetradecyl
<tb> 2-cyanoethyl
<tb> 2-methoxyethyl
<tb> 2-acetoxyethyl
<tb> 2-chloro-4,5-dimethylphenyl
<tb> 4-chloro-2,3-dimethylphenyl
<tb> 4-chloro-2,5-dimethylphenyl
<tb> 4-chloro-2,6-dimethylphenyl
<tb> 2,4-dichloro-6-methylphenyl
<tb> 2,4-dichloro-3,5-dimethylphenyl
<tb> 4,5-dichloro-2,3-dimethylphenyl
<tb> 1-ethoxy-2,2,2-trichloroethyl
<tb> 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroethyl
<tb> 1-butoxy-2,2,2-trichloroethyl
<tb> carbethoxy <SEP> ethoxy <SEP> methyl
<tb> dicarbetoxy <SEP> ethoxy <SEP> methyl
<tb> 1- (2,3-dibutyryloxy) propyl
<tb> 3-isobutyl
<tb> 1,
1-dimethyl <SEP> acetonyl
<tb> 2-nitrobutyl
<tb> 2-dimethylaminoethyl
<tb> 2-diethylaminoethyl
<tb> 2-di (n-propyl) aminoethyl
<tb> 2-di (isopropyl) aminoethyl
<tb> 2-di (n-butyl) aminoethyl
<tb> 2-dimethylaminopropyl
<tb> 3-di- (n-propyl) amino-2-propyl
<tb> 2-pyrrolidinoethyl
<tb> 2- (2-imidazolino) ethyl
<tb> 2- (2,5-dimethylpyrrolidino) ethyl
<tb> 2- (4-methylpiperidino) -ethyl
<tb> 3- (pyrrolidino) propyl
<tb> 3-piperidinopropyl
<tb> 3-morpholinopropyl
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyl
<tb> 3-piperidino-2-propyl
<tb> 2-aziridinoethyl
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyl
<tb> 2-azetidinoethyl
<tb> 2-piperidino-1-propyl
<tb> m-fluorophenyl
<tb> 4-chloro-2,6-dinitrophenyl
EMI0006.0000
R2
<tb> 1- (1-carbethoxy) ethyl
<tb> 2- (1,2,3-tricarbethoxy) propyl
<tb> 2-chloroethyl
<tb> 2,2,2-trichloroethyl
<tb> 2.2,
2-trifluoroethyl
<tb> 2- (2-trifluoromethyl) propyl
<tb> 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl
<tb> 2- (2,6-dimethyl <SEP> piperidino) ethyl
<tb> 2-morpholino-1-propyl
<tb> 2-di (n-propylamino) -1-propyl
<tb> 3-di (n-propylamino) propyl
<tb> 3-dimethylamino-2-propyl
<tb> 3-morpholino-2-propyl
<tb> crotyle
<tb> 2-imidazoloethyl
<tb> [2,2-dimethyl (-1,3-dioxolon-4-yl] methyl
<tb> benzohydryl
<tb> 2-carbethoxyethyl
<tb> 4-quinolyl
<tb> 2- (4-methylquinolyl)
<tb> 1-butyn-4-yl
<tb> trityl
<tb> phthalimidomethyl
<tb> 2-pyridylmethyl
<tb> 4-pyridylmethyl
<tb> pyrrolidonomethyl
<tb> propargyle
<tb> 4-imidazolylmethyl
<tb> 1-naphthyl
<tb> p-methoxyphenyl
<tb> 6-chloro-2-methylphenyl
<tb> 4-chloro-2-methylphenyl
<tb> 4-chlro-3,5-dimethylphenyl
<tb> 1,1-dimethyl-2,2,2-trifluoroethyl
<tb> 2,
4-dibromophenyl
<tb> p-t-butylphenyl
<tb> 6-chloro-2,4-dinitrophenyl
<tb> 2,5-dimethylphenyl
<tb> 3,5-dimethylphenyl
<tb> 2,4-dimethylphenyl
<tb> 2,6-dimethylphenyl
<tb> m-ethylphenyl
EMI0006.0001
R2
<tb> m-ethoxyphenyl
<tb> p-ethoxyphenyl
<tb> 4,6-dibromo-2-methylphenyl
<tb> 2-morpholinoethyl
<tb> 2,6-dibromophenyl
<tb> 2-methoxy-4-methylphenyl
<tb> 4-chloro-2,3-diethylphenyl
<tb> 2-methyl-3-methoxyphenyl
<tb> 4 (α, α
-dimethylbenzyl) phenyl
<tb> 5-ethyl-3-methylphenyl
<tb> 4- (1-indanyl) phenyl
<tb> 2,4- (dicyclopent-2-enyl) phenyl
<tb> p-fluorophenyl
<tb> p-carbomethoxyphenyl
<tb> p-carbo-n-propoxyphenyl
<tb> 2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)
<tb> p-carbo-n-octyloxyphenyl
<tb> m-dimethylaminophenyl
<tb> p-dimethylaminophenyl
<tb> o-propylphenyl
<tb> p-propylphenyl
<tb> 2- (N-methylanilino) ethyl
<tb> 1-methoxy-2,2,2-trichloroethyl
<tb> 4-chloro-2,3,5-trimethylphenyl
<tb> dicarbomethoxyethoxymethyl
<tb> o-ethoxyphenyl
<tb> 2-n-butoxyethyl
<tb> 2-isopropoxyethyl
<tb> m-acetylphenyl
<tb> 2-ethoxyethyl
<tb> 2-isopropylmercaptoethyl
<tb> 7-adamantanyl
<tb> 2- (2-imidazolino) ethyl
<tb> 2-piperidinoethyl The following compounds are also prepared for X '_ SR7:
R7 - phenyl p-chlorophenyl o-isopropylphenyl and the compound in which R1 is p-chlorophenyl and R2 is 2-naphthyl.
EMI0006.0007
EMI0007.0000
R2 <SEP> I.R.
<tb> 2-di (isopropyl) aminoethyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-di (n-butyl) aminoethyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-dimethylaminopropyl <SEP> 1474, <SEP> 1640, <SEP> 1730, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-di- (n-propyl) amino-2-propyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-pyrrolidinoethyl <SEP> l500, <SEP> 1600, <SEP> 1725, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960,
<SEP> 3035
<tb> 2- (2-imidazolino) ethyl
<tb> 2-piperidinoethyl <SEP> 1720, <SEP> l740, <SEP> 2l30, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-morpholinoethyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2- (2,5-dimethylpyrrolidino) ethyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2- (4-methylpiperidino) ethyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3- (pyrrolidino) propyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-piperidinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-morpholinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-piperidino-2-propyl <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-aziridinoethyl <SEP> 3025,
<SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2400, <SEP> 2325, <SEP> 2l25, <SEP> 1730
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyl <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2300 (Br.), <SEP> 2125, <SEP> 1725
<tb> 2-Azetidinoethyl <SEP> 3012, <SEP> 2941, <SEP> 2703, <SEP> 2315
<tb> 2119, <SEP> 1748, <SEP> 1639, <SEP> 1587,
<tb> 1493, <SEP> 1439
<tb> 2-piperidino-1-propyl <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2860, <SEP> 2600,
<tb> 2420, <SEP> 2300 (B), <SEP> 2120
<tb> 1725, <SEP> 1480, <SEP> l440
<tb> 2- (2,6-dimethyl-piperidino) ethyl <SEP> 3020, <SEP> 2940, <SEP> 2860, <SEP> 2525,
<tb> 2300 (B), <SEP> 2120, <SEP> l725,
<tb> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-morpholino-1-propyl <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2870, <SEP> 2440,
<tb> 2220 (B), <SEP> 2130, <SEP> <I> 1735, </I> <SEP> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-di (n-propylamino) -1-propyl <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2940, <SEP> 2870,
<tb> 2550,
<SEP> 2300 (B), <SEP> 2120, <SEP> 1725,
<tb> 1480, <SEP> 1450
<tb> 2- (N-methylanilino) ethyl
<tb> 3-di (n-propylamino) propyl
<tb> 3-dimethylamino-2-propyl <SEP> 3020, <SEP> 2950 (B), <SEP> 2300 (B),
<tb> 2130, <SEP> 1735
<tb> 3-morpholino-2-propyl <SEP> 3025, <SEP> 2940 (B), <SEP> 2300 (B),
<tb> 2120, <SEP> 1735, <SEP> 1480, <SEP> 1440 The preparations given below demonstrate, by way of illustration, some procedures for obtaining the starting compounds.
<I> Preparation A </I> Malonic acids The following aryl malonic acids, which had never been described in the literature, were prepared by the method of Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (1964), which involves condensing an alkyl carbonate, usually diethyl carbonate, with an equimolar proportion of the desired ethyl aryl acetate, in the presence of a (4 to 8 times) excess of sodium ethoxide, and continuously removing the alcohol by-product from the reaction mixture. The esters thus produced are hydrolyzed to acids by known methods.
EMI0008.0000
The necessary orthofluorophenylacetic acid is prepared from o-trifluorobenzonitrile, by the method of Corse et al, J. Am.
Chem. Soc. 70, 2841 (1948), which comprises (a) the conversion of nitrile to o-trifluoromethylacetophenone by a Grignard reaction with methylmagnesium iodide, followed by hydrolysis, (b) reaction of acetophenone with sulfur and morpholine at 135o C for 16 hours, followed by treatment with glacial acetic acid and hydrochloric acid. <I> Preparation </I> B Aminoisopropanols (H - OR2) The following aminoisopropanols are prepared by reacting propylene oxide with the appropriate amine. The method generally involves reacting propylene oxide with an aqueous solution of the amine, in a molar ratio of 1.0 to 1.4 and in a sealed tube.
The sealed tube is shaken and allowed to stand overnight, then heated to 800 C for six hours, then to 950 C for four hours. The tube is then cooled, its contents removed and the aminoisopropanol is displaced from its salt using potassium carbonate.
The product is separated, if it is liquid; it is dried with solid potassium hydroxide, then it is distilled under reduced pressure. The product is filtered off, if it is solid, and recrystallized from a suitable solvent.
EMI0008.0009
NR5R6
<tb> dimethylamine
<tb> diethylamine
<tb> di-n-propylamine
<tb> diisopropylamine
<tb> di-n-butylamine
<tb> 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine
EMI0008.0010
NR5R6
<tb> N-ethylpiperazine
<tb> piperidine
<tb> pyrrolidine
<tb> pyrrole
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine <I> Preparation C </I> 2-Aminopropanols (H - OR2) The following 2-aminopropanols are prepared, having the formula
EMI0008.0011
in which NR5R6 represents a di (lower alkyl) amine group or a heterocyclic group, by the method of Moffett, Org. Syn., Coll. Flight.
IV, p. 834, which comprises the reduction with lithium aluminum hydride of the appropriate precursor ester, of formula
EMI0008.0013
said ester being prepared as described by Moffett, Org. Syn., Coll. Flight. IV, p. 466, by reacting the desired amine with ethyl α -bromopropionate.
EMI0008.0014
- <SEP> NR5R6
<tb> di (n-propyl) amine
<tb> di (n-butyl) amine
<tb> diisopropylamine
<tb> 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine
<tb> N-methylpiperazine
<tb> N-n-butylpiperazine
<tb> piperidine
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> pyrrole
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine Preparation <I> D </I> <I> Preparation </I> of (lower alkyl) sulfinylalkanols (H-OR2) The appropriate (lower alkyl) mercaptoalkanol is mixed in an equimolar proportion of acid m-Chloroperbenzoic acid in sufficient chloroform to allow easy stirring. The mixture is refluxed for two hours, then cooled overnight and filtered to separate m-chlorobenzoic acid.
The filtrate is then concentrated to about one third of its volume, allowed to stand overnight and filtered again to separate m-chlorobenzoic acid. The filtrate is added to water (3-4 ml of filtrate), stirred well and filtered again. The product is recovered from the filtrate by removing the solvent.
The following compounds are prepared in this way
EMI0009.0000
Other peracids, such as acetic acid, performic acid or monoperphthalic acid, or hydrogen peroxide in glacial acetic acid, can be used in place of m-chloroperbenzoic acid. . The latter peracid, however, is preferred because the m-chlorobenzoic acid by-product is easily separated and overoxidation of the mercaptan to dioxide is avoided.
<I> Preparation E </I> Preparation of (lower alkyl) sulfonylalkanols (1) The desired (lower alkyl) mercaptoalkanol is oxidized according to the preparation method B, but using as oxidizing agent two molar proportions of m acid -chlorobenzoic acid instead of one.
(2) Otherwise, the (lower alkyl) sulfinylalkanols of Preparation B are further oxidized with an equimolar proportion of m-chloroperbenzoic acid to obtain the corresponding sulfonyl compounds. The first method is preferred because the starting mercaptans are easier to obtain than the sulfinyl compounds.
The following compounds are thus prepared
EMI0009.0007