Procédé de préparation de dérivés de la phénothiazine
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des dérivés de la phénothiazine de formule générale :
EMI1.1
dans aque) ! e Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, al- coyloxyle ou alcoylthio contenant I à 4 atomes de carbone.
Les dérives de la phénothiazine de formule générale (I), qui possèdent de remarquables propriétés antiinflammatoires ont été décrits notamment dans le brevet beige No 671573.
Dans ce brevet, on a mentionne en particulier la préparation des produits de formule genérale (I) selon l'une des deux suites de réactions suivantes :
EMI1.2
EMI2.1
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<tb> <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> (VII)
<tb> dans laquelle Ha ! représente un atome d'haJogene, R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical susceptible de fournir par hydrolyse un radical carboxy, tel qu'un radical alcoyloxycarbonyle inférieur, cyano ou carbamoyle.
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2
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<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (VII)
<tb> dans laquelle les envers symboles sont définis comme précédemment.
Il a maintenant été trouve, et ceci constitue l'objet de la présente invention, que les dérivés de la phénothia- zine de formule générale (VII), dans laquelle R, et Y sont definis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur, peuvent être obtenus directement par cyclisation des diphény] sulfures de formule générale (fiv) ou (XI) dans laquelle R, et Y sont définis comme précédemment et T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur.
Cette cyclisation, accompagnée de transposition, est effectuée en chauffant les produits de formule générale (IV) ou (XI) en présence d'un phosphite de trialcoyle, de préférence le phosphite de triéthyle. La température et la durée de la réaction peuvent varier selon les produits de formule générale (IV) ou (X1) utilisés, mais on opère généralement par chauffage entre 140 et 170z) C pendant 1 à 5 heures, en utilisant un rapport molaire entre le phosphite de trialcoyle et le produit de formule générale (IV) ou (XT) égal ou supérieur à 2.
Les dérivés de la phénothiazine de formule gêné- rale (I) sont ensuite obtenus par hydrolyse, selon les mé- thodes décrites dans le brevet belge N"671573, des produits de formule générale (VII) ou T représente un radical alcoyloxycarbonyle inférieur. Cette hydrolyse est effectuée de préférence en milieu alcalin.
Le nouveau procédé de préparation décrit dans la présente demande permet d'obtenir avec un très bon rendement ! es dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) à partir des thiophénols de formule géné- rale (II) ou (X) et des nitrobenzènes de formule géné- ralle (ils ou (IX). II représente un avantage certain sur les procédés décrits dans le brevet belge nô 671573 car il permet d'obtenir les dérivés de la phénothiazine de formule générale (I) sous forme plus pure et avec un meilleur rendement.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique.
. xemple :
On introduit sous azote 50, 5g de méthoxy-4 nitro-2' (méthoxycarbonyl-l éthyl)-4'diphénylsulfure dans 72 g de phosphite de triéthyle, en maintenant la température entre 145 et 150|C. Cette addition demande 50 minutes ; on chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures entre 148 et 155) C. On concentre à sec sous 0, 3 à 0, 5 mm de mercure et on reprend le résidu pâteux obtenu par 60 cm3 de méthanol.
On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 90cml de méthanol. On obtient 26 g d'un produit fondant à 129-1320 C que l'on recristallise dans 420 cm3 de méthanol. Après filtration et lavage avec 60 cm3 de méthanol, on obtient 18 g de (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionate de méthyle (nomenclature Beilstein) fondant a 139-1400C.
A une suspension de 9, 5 g de (méthoxy-7 phéno- thiazinyl-3)-2 propionate de méthyle dans 100 cmt d'étanol bouillant, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution normale de soude. Par refroidissement de la solution ainsi obtenue, il se dépose des cristaux que ]'on sépare par filtration et sèche. On obtient ainsi 10,5 g de (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionale de sodium. Ce sel de sodium, mis en suspension dans 100 cm3 d'eau, est traité avec 15 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On agite pendant) heure et on sépare les cristaux par filtration, puis les lave à l'eau et les sèche.
On obtient 8, 5 g d'acide (méthoxy-7 phénothiazinyl-3)-2 propionique fondant à 220-222 C que l'on recristallise dans]'acétonitrile. On obtient finalement 5, 8 g d'acide (methoxy-7 phénothiaziny]-3)-2 propionique fondantà
Le méthoxy-4 nitro-2' (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-4' diphénytsulfure de départ est préparé de la façon sui- vante :
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 50 g de méthoxy-4 nitro-2' (carboxy-I éthy))-4 diphény)- sulfure, 50 cm3 de dichloro-1, 2 éthane, 18 cm3 de methano] et 2, 5 cm3 d'acide méthanesulfonique. On reprend par 50 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cob d'eau ;
on décante, lave la phase organique avec 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 50 cm3 d'eau et la sèche sur du sulfate de sodium anhy dre. On filtre, on concentre à sec sous 20mm de mercure et on obtient 51 g de méthoxy-4 nitro-2' (mé- thoxy carbonyl-1 éthyl)-4'diphénylsulfure fondant a 87- 88j C.
Le méthoxy-4 nitro-2' (carboxy- éthyl)-4' diphénylsulfure est préparé de la façon suivante :
On verse sous azote 1400cm : l d'une solution éthano- lique d'éthylate de potassium 2, 2 N dans un mélange de 224 g de méthoxy-4 thiophénol. 344 g d'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique et I l, itre d'éthanol. L'addition demande 20 minutes et la température passe de 19 à 330C. On chauffe ensuite pendant 6 heures à reflux. On concentre à sec sous 20mm de mercure et on reprend le résidu par 3 litres d'eau distillée.
On ajoute 10g de noir décolorant à la solution obtenue, on filtre, on rince avec 1 litre d'eau et on extrait avec 2 litres d'éther isopropylique. On lave la solution organique avec 500 cm3 de soude 2 N puis I litre d'eau ; on réunit ces solutions avec la solution aqueuse obtenue précé- demment et on acidifie avec 500 cm3 d'acide chlorhydri- que (d = 1, 18). On extrait le produit formé avec 6 litres de chlorure de méthylène, lave la solution chloromëthy- lénique avec 4 litres d'eau distillée, la sèche sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 20 g de noir décolorant, la filtre et la concentre à sec sous 20 mm de mercure.
On obtient ainsi 500g d'un produit fondant à 153-155 C qu'on recristallise dans 2, 1 litres d'acéto- nitrile. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 300 cm3 d'acétonitrile puis 300cm3 d'éther isoproplique. On obtient 330 g de méthoxy-4 nitro-2' (carboxy1 éthyl)-4'diphénylsulfure fondant à 1620C.
L'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique est préparé de la façon suivante.
On verse 2, 3 litres d'acide sulfurique (d = 1, 83) dans 500g d'acide (chloro-4 phényl)-2 propionique, en maintenant la température aux environs de 10o C. On ajoute alors dans la solution obtenue, par petites portions, 270 g de nitrate de sodium, en maintenant la température vers 5t) C. On agite encore pendant) heure à 5O C et on verse le mélange réactionnel sur 8 kg de glace. Un produit cristallise.
On lave le solide par décantation avec 9 litres d'eau distillée, on sépare les cristaux par filtration, les lave avec 3, 5 litres d'eau distillée et les sèche à l'air. On obtient 620g d'un produit fondant vers 70-750 C. On dissout le produit dans 1200 cm3 d'un mélange bouillant cyclohexane/éther iso propylique (50150 en volumes) on traite par 10g de noir décolorant, on filtre et on ajoute au filtrat 600 cm3 de cyclohexane. On sépare les cristaux par filtration et les lave avec 300 cm''d'un mélange cyctohexane/éther isopropylique (50/50 en volumes). On obtient 350g d'acide (nitro-3 chloro-4 phényl)-2 propionique fondant à 8788 C.
Le methoxy-4 thiophénol peut être prépare selon L.
Gattermann, Ber.. 7 1147 (1899).
L'acide (chloro-4 phenyl)-2 propionique peut être préparé selon A. L. Wilds et Coll., J. Org. Chem. 13 763 (1948).
Process for the preparation of phenothiazine derivatives
The present invention relates to a new process for the preparation of phenothiazine derivatives of general formula:
EMI1.1
in aque)! e Rt represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical and Y represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl, alkyloxyl or alkylthio radical containing 1 to 4 carbon atoms.
The derivatives of the phenothiazine of general formula (I), which have remarkable anti-inflammatory properties, have been described in particular in beige patent No. 671573.
In this patent, mention was made in particular of the preparation of the products of general formula (I) according to one of the following two series of reactions:
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<tb> <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> (VII)
<tb> in which Ha! represents a halogen atom, R and Y are defined as above and T represents a radical capable of providing, by hydrolysis, a carboxy radical, such as a lower alkyloxycarbonyl, cyano or carbamoyl radical.
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<tb> <SEP> (VII)
<tb> where the symbol backs are defined as before.
It has now been found, and this constitutes the object of the present invention, that the phenothiazine derivatives of general formula (VII), in which R 1 and Y are defined as above and T represents a lower alkyloxycarbonyl radical, can be obtained directly by cyclization of the diphenylsulphides of general formula (fiv) or (XI) in which R 1 and Y are defined as above and T represents a lower alkyloxycarbonyl radical.
This cyclization, accompanied by transposition, is carried out by heating the products of general formula (IV) or (XI) in the presence of a trialkyl phosphite, preferably triethyl phosphite. The temperature and the duration of the reaction can vary according to the products of general formula (IV) or (X1) used, but the operation is generally carried out by heating between 140 and 170z) C for 1 to 5 hours, using a molar ratio between trialkyl phosphite and the product of general formula (IV) or (XT) equal to or greater than 2.
The phenothiazine derivatives of general formula (I) are then obtained by hydrolysis, according to the methods described in Belgian patent No. 671573, of products of general formula (VII) where T represents a lower alkyloxycarbonyl radical. hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium.
The new preparation process described in the present application makes it possible to obtain with a very good yield! are derivatives of the phenothiazine of general formula (I) from thiophenols of general formula (II) or (X) and nitrobenzenes of general formula (they or (IX). II represents a certain advantage over the processes described in Belgian Patent No. 671573 because it makes it possible to obtain the phenothiazine derivatives of general formula (I) in a purer form and with a better yield.
The following example, given without limitation, shows how the invention can be put into practice.
. xample:
Are introduced under nitrogen 50.5 g of methoxy-4 nitro-2 '(methoxycarbonyl-1 ethyl) -4'iphenylsulfide in 72 g of triethyl phosphite, maintaining the temperature between 145 and 150 ° C. This addition takes 50 minutes; the reaction mixture is then heated for 4 hours between 148 and 155) C. The mixture is concentrated to dryness under 0.3 to 0.5 mm of mercury and the pasty residue obtained is taken up in 60 cm3 of methanol.
The crystals are separated by filtration and washed with 90 cml of methanol. 26 g of a product, melting at 129-1320 C, is obtained which is recrystallized from 420 cm3 of methanol. After filtration and washing with 60 cm3 of methanol, 18 g of methyl (7-methoxy-phenothiazinyl-3) -2 propionate (Beilstein nomenclature) are obtained, melting at 139-1400C.
To a suspension of 9.5 g of (7-methoxy-phenothiazinyl-3) -2 methyl propionate in 100 cmt of boiling etanol, 50 cm3 of normal sodium hydroxide solution are added dropwise. By cooling the solution thus obtained, crystals are deposited which are separated by filtration and dried. In this way 10.5 g of sodium (7-methoxyphenothiazinyl-3) -2 propional is obtained. This sodium salt, suspended in 100 cm3 of water, is treated with 15 cm3 of 4N hydrochloric acid. The mixture is stirred for) hour and the crystals are separated by filtration, then washed with water and dried. .
8.5 g of (7-methoxyphenothiazinyl-3) -2 propionic acid, melting at 220-222 ° C., which is recrystallized from acetonitrile are obtained. Finally, 5.8 g of (methoxy-7 phenothiaziny] -3) -2 propionic acid is obtained, melting
The starting 4-methoxy-2 '(methoxycarbonyl-ethyl) -4' diphenytsulphide is prepared as follows:
A mixture of 50 g of 4-methoxy-2-nitro (I-carboxy-ethyl)) - 4-dipheny) -sulfide, 50 cm3 of 1-dichloro, 2 ethane, 18 cm3 of methano] and is refluxed for 2 hours. 2.5 cm3 of methanesulfonic acid. The residue is taken up in 50 cm3 of methylene chloride and 50 cob of water;
decanted, the organic phase washed with 50 cm3 of a saturated solution of sodium bicarbonate, then 50 cm3 of water and dried over anhydrous sodium sulfate. It is filtered, concentrated to dryness under 20 mm of mercury and 51 g of 4-methoxy-2 'nitro (1-methoxy carbonyl-ethyl) -4' diphenylsulphide, melting at 87-88d C.
4-methoxy-2 '(carboxyethyl) -4' diphenylsulfide is prepared as follows:
One poured under nitrogen 1400 cm: l of an ethanol solution of potassium ethoxide 2.2 N in a mixture of 224 g of methoxy-4 thiophenol. 344 g of (3-nitro-4-chloro-phenyl) -2 propionic acid and 1 liter of ethanol. The addition takes 20 minutes and the temperature goes from 19 to 330C. Then heated for 6 hours at reflux. It is concentrated to dryness under 20 mm of mercury and the residue is taken up in 3 liters of distilled water.
10 g of decolorizing charcoal are added to the solution obtained, filtered, rinsed with 1 liter of water and extracted with 2 liters of isopropyl ether. The organic solution is washed with 500 cm3 of 2N sodium hydroxide then 1 liter of water; these solutions are combined with the aqueous solution obtained above and acidified with 500 cm3 of hydrochloric acid (d = 1.18). The product formed is extracted with 6 liters of methylene chloride, the chloromethylenic solution washed with 4 liters of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of 20 g of decolorizing charcoal, filtered and concentrated to dry under 20 mm of mercury.
500 g of a product, melting at 153-155 ° C., which is recrystallized from 2.1 liters of acetonitrile are thus obtained. The crystals are separated by filtration and washed with 300 cm3 of acetonitrile and then 300cm3 of isoproplic ether. 330 g of methoxy-4 nitro-2 ′ (carboxy1 ethyl) -4 ′ diphenylsulfide are obtained, melting at 1620C.
(3-Nitro-4-chloro-phenyl) -2 propionic acid is prepared as follows.
2.3 liters of sulfuric acid (d = 1.83) are poured into 500g of (4-chloro-phenyl) -2 propionic acid, while maintaining the temperature around 10o C. Then added to the solution obtained, in small portions, 270 g of sodium nitrate, while maintaining the temperature at around 5 ° C. The mixture is stirred for a further hour at 5 ° C. and the reaction mixture is poured onto 8 kg of ice. A product crystallizes.
The solid is washed by decantation with 9 liters of distilled water, the crystals are separated by filtration, washed with 3.5 liters of distilled water and dried in air. We obtain 620 g of a product melting at around 70-750 C. The product is dissolved in 1200 cm3 of a boiling mixture of cyclohexane / isopropyl ether (50 150 by volume), treated with 10 g of decolorizing charcoal, filtered and added to the mixture. filtrate 600 cm3 of cyclohexane. The crystals are separated by filtration and washed with 300 cm 3 of a cyctohexane / isopropyl ether mixture (50/50 by volume). 350 g of (3-nitro-4-chloro-phenyl) -2 propionic acid are obtained, melting at 8788 C.
4-methoxy thiophenol can be prepared according to L.
Gattermann, Ber .. 7 1147 (1899).
(4-chlorophenyl) -2 propionic acid can be prepared according to A. L. Wilds et al., J. Org. Chem. 13,763 (1948).