CH472404A

CH472404A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: CH472404A
Application number: CH315466A
Authority: CH
Inventors: Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1966-03-04
Filing date: 1966-03-04
Publication date: 1969-05-15
Also published as: CS156406B2; AT266112B; FI47365B; DK121168B; ES337457A1; SE308720B; FI47365C

Description

Verfahren zur Herstellung neuer lidolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I,
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R2 für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek. Butyl oder tert.-Butylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze. Wenn R eine Methylgruppe bedeutet, kann diese in 1-, 2- oder 3-Stellung des Indolgerüstes sitzen.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; sie zeichnen sich bei geringer Toxizität durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte, lang anhaltende bradykarde und eine gewisse blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflussen Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmen aber die durch Adrenalin erzeugte Tachykardie. Die Verbindungen entfalten eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten des Isoprenalins [1 -(3 4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol] und besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems.

In entsprechender Dosierung besitzen sie auch x-Re- zeptorenerregende Aktivität sowie adipokinetische und glukokinetische Eigenschaften (d.h. sie beeinflussen den Transport von Lipoiden bzw. I Kohlehydraten im Orga- nismus).

Die obgenannten Eigenschaften treten insbesondere beim 2-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- -indol und beim 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -indol hervor. Die neuen Verbindungen sind bekannten Präparaten ähnlicher Wirkungsrichtung eindeutig überlegen.

Die Verbindungen können als Heilmittel verwendet werden, insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Coronarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythmien und Rhythmusstörungen, die mit einer Tachykardie einhergehen, sowie zur Therapie der Hypertonie.

Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Epichlorhydrin mit Aminen der Formel II
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umsetzt, die Reaktionsprodukte in alkalischer Lösung und unter Sauerstoffausschluss mit Hydroxyindolen der Formel III
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kondensiert, hierauf die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden näher erläutert:
Die Umsetzung von Epichlorhydrin mit dem Amin der Formel II erfolgt durch Erwärmen der Komponenten, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Die Temperatur beträgt ca. 50- 1100, die Reaktionszeit 1 bis mehrere Stunden. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, kann vorteilhaft sein. ist jedoch nicht notwendig.

Zur Umsetzung mit dem oben erhaltenen Reaktionsprodukt wird das Hydroxyindol der Formel III vorzugsweise in Form eines Alkali- oder Ammoniumsalzes eingesetzt. Hierzu löst man es in einer äquimolaren alkoholischen oder vorzugsweise wässrigen Alkalihydroxydoder Ammoniaklösung, versetzt mit 1 bis 3 Äquivalen ten des vorerwähnten Zwischenproduktes und rührt das Gemisch während mehrerer Stunden bei 20-500.

Nach einer Variante des Verfahrens verdampft man eine alkoholische Lösung des Alkalisalzes des l : Hydroxy- indols der Formel III zur Trockne und suspendiert den Rückstand in Dimethoxyäthan oder man setzt das Hydroxyindol der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholates, -amides oder -hydrides um; anschliessend gibt man - wie oben 1 bis 3 Äquivalente des Reaktionsproduktes von Epichlorhydrin mit dem Amin II zu und rührt das Gemisch während mehrerer Stunden bei 20 - 500.

Hydroxy-indole sind in alkalischer Lösung äusserst oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre. Die Entfernung der Benzylgruppe erfolgt durch Behandlung mit katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Palladium-Katalysators.

Die Endprodukte des Verfahrens können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Sie stellen farblose, meist kristalline Stoffe dar, die in Wasser wenig, in organischen Lösungsmitteln meist gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der neuen Verbindungen, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure usw. 4-Hydroxyindol ist bekannt. Derivate, die im Pyrrolring eine Methylgruppe tragen, können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
1. Methylgruppe in 1-Stellung: Man methyliert 4 -Benzyloxyindol, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Natriumamid, und spaltet anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch ab, z.B. durch Schütteln mit Palladium und Wasserstoff in Methanol.

2. Methylgruppe in 3-Stellung: Man führt 4-Benzyloxyindol mit Formaldehyd und Dimethylamin in schwach saurer Lösung in das entsprechende Benzyloxygramin über und hydriert dieses über Palladium in Methanol, wobei gleichzeitig Abspaltung der Dimethylamino- und der Benzylgruppe erfolgen.

3. Methylgruppe in 2-Stellung: Man führt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid in das Dimethylamid über, reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Dimethylamin. das man mit einem Methylhalogenid quartärisiert. Durch Erhitzen mit wässriger Natriumcyanidlösung gewinnt man hieraus 2-Cyanomethyl-4-benzyloxyindol. hydrolysiert dieses und decarboxyliert die erhaltene Säure; die Benzylgruppe wird hydrogenolytisch abgespalten.

Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

Beispiel 4-(-Hydroxy-3-isoprnpy[atiinoprnpoxy)üidol
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum; Sdp. 107- 1100/0,03 mm mm Hg.

14,6 g dieses Destillats gibt man zu einer mit Stickstoff bespülten Lösung von 7,3 g 4-Hydroxyindol und 2,25 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser. Man rührt 24 Stunden bei 4(je, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Man schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge. Man schüttelt mit Essigester aus, trocknet die organische Phase über Pottasche, versetzt sie mit 1 g eines Palladiumkatalysators (5% auf Sohle) und schüttelt mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Aufnahme.

Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristal ligiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 171 - 1730 (Nadeln) erhält.

Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): olivgrün
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): vor Belichtung lila, nachher dunkel lila-violett.

Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 1 -Methyl-4-(2-hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol Smp. 79 - 810 (aus Essigester/Äther); 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol Smp. 95- 970 (aus Benzol/Ligroin); 4-(2-Hydroxy-3 -cyclopropylaminopropoxy)indol Smp. 118 - 1200 (Nadeldrusen aus Essigester); 4-(2-Hydroxy-3-sek.butylaminopropoxy)indol Smp. 154 - 1560 (Prismen aus Methanol /Essigester); 2-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol Smp. 95 - 970 (aus Essigester); 2-Methyl-4-(2-hydroxy-3 -tert.butylaminopropoxy)indol Smp. 131 - 1330 (aus Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, EMI2.1 worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sek.Butyl- oder tert.Butyl- gruppe steht. und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Epichlorhydrin mit Aminen der Formel II EMI2.2 umsetzt, die Reaktionsprodukte in alkalischem Milieu und unter Sauerstoffausschluss mit Hydroxyindolen der Formel III EMI3.1 umsetzt, hierauf die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Epichlorhydrins mit den Aminen der Formel II in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxyindole der Formel III in einer äquimolaren wässrigen Alkalihydroxydlösu ng vorlegt.