Procédé de préparation de nouvelles amines organiques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines organiques.
Les composés obtenus conformément à l'invention, peuvent exister sous forme d'aminophénones ou de leurs dérivés anhydro cycliques et à l'état de bases libres ou de sels. Ainsi, ils peuvent être sous la forme de bases libres cétoniques, qui peut être représentée par la formule :
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et sous la forme du sel d'addition d'acide cétonique, qui peut être représenté par la formule :
EMI1.2
dans lesquelles R représente un radical alcoyle de moins de 4 atomes de carbone, n représente trois ou quatre,
Ar représente un radical phényle, halogénophényle (de preference fluorophenyle, ou chlorophényle), toluyle, methoxyphenyle, trifluoromethylphenyle, 2-thiepyle ou 2-pyridyle et A représente un équivalent d'un anion, de préférence d'un anion pharmaceutiquement acceptable.
Ces composés peuvent également exister sous la forme de dérivés anhydro cycliques, plus précisément sous la forme d'une base libre anhydro de formule :
EMI1.3
et sous la forme d'un sel imonium ou ammonium quaternaire anhydro de formule :
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On peut voir que les formules III et IV diffèrent des formules I et 11 par l'élimination des éléments d'une molécule d'eau, et qu'en plus la base libre de formule
III diffère du sel imonium ou ammonium quaternaire de formule IV par 1'emplacement d'une double liaison.
Par un choix approprié des conditions de réaction et de cristallisation, on peut obtenir les composés de formules ci-dessus à l'état cristallin purifié sous la forme cétonique ou sous la forme du dérivé anhydro cyclique. Cependant, comme ces diverses formes existent en équilibre dynamique en solution, elles sont équivalentes du point de vue des buts de l'invention.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un amide cyclique de formule :
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avec un composé arylmétal réactif de formule :
Ar-M en conditions anhydres, suivie d'hydrolyse du produit,
M représentant un substituant à métal réactif tel que
MgBr, MgI ou du lithium. Les réactifs préférés sont les bromures d'arylmagnésium et les composés aryllithium.
Le premier temps de ce procédé est d'ordinaire effectué dans un solvant non réactif, pratiquement anhydre, tel que le benzène, le toluène, le xylène, l'éther éthylique, l'éther butylique, le dioxane, le tétrahydro- furanne, un hydrocarbure aliphatique ou un mélange de ceux-ci.
La durée et la température de la réaction n'ont pas une importance déterminante, et la température est généralement comprise entre40 et +500C ou un peu plus, avec une durée de réaction de quelques minutes à plusieurs lieures, les durées les plus longues corres pondant aux températures inférieures. Dans la plupart des cas, une température d'env.
25 à 350 C est utilisée
L'amide cyclique et le compose arylmetal reactif sont pris en quantités approximativement équivalentes ou, si désiré, on utilise un excès modéré du composé aryl métal réactif pour assurer une transformation optimum de 1'ainide cyclique. Le second temps de ce procédé consiste à hydrolyser le produit de réaction dans un milieu aqueux, qui peut être neutre, acide ou basique.
Le produit de réaction peut être obtenu sous la forme dési- rée, comme expliqué dans les formules I-IV précéden- tes, par un choix judicieux du pH et des conditions d'isolement du produit.
Les matières de départ du procédé ci-dessus peuvent être obtenues par réaction d'une amine de formule :
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avec un ester alcoylique inférieur d'un acide oméga- halog6noalcandique, de-forinule : Hal- (CH2) n-C (30-alcoyle dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
Les bases libres des composés obtenus et leurs sels d'anions pharmaceutiquement acceptables ont les mêmes activités pharmacologiques et sont en général équivalents pour les buts de l'invention. Cependant, les composés ont la stabilité maximum sous forme salifiée et sont avantageusement préparés et utilisés sous forme de leurs sels.
La formation du sel d'addition d'acide cétoni- que ou du sel ammonium quaternaire anhydro (sel imonium) est influencée par les conditions de réaction pendant la formation du sel ainsi que par la nature de l'acide employé. Ainsi, la formation du sel ammonium quaternaire anhydro (sel imonium) de formule IV est favorisée lorsque la formation du sel a lieu en conditions déshydratantes. En général, la réaction avec l'acide chlorhydrique produit un sel qui est presque uniquement le sel d'addition d'acide cétonique de formule II. alors que la réaction avec l'acide perchlorique produit un sel qui est presque uniquement le sel ammonium quaternaire anhydro (sel imonium) de formule IV.
En utilisant d'autres conditions de réaction et d'autres acides, il est possible de produire des sels qui sont des milan- ges des structures indiquées. II n'est pas particulière- ment important de savoir quelle forme saline ou quel mélange de formes salines on utilise, puisque ces di- verses formes existent en équilibre dynamique en solution. Cependant, du point de vue de la facilité de pré- paration et de purification, les sels d'addition d'acides cétoniques, tels que les halogénohydrates et spécialement les chlorhydrates, sont les formes préférées.
Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et exercent un effet dépressif sur le système nerveux central. L'effet dépressif cérébral de ces composés peut être mesuré sur des animaux expérimentaux courants par mesure de la diminution du mouvement physique pro voqué par la désoxyéphédrine.Grâce à leurs propriétés antiexcitantes, les composés obtenus selon l'invention peuvent être utilisés comme tranquillisants et pour le traitement des états d'agitation. Ils sont actifs par voie orale mais peuvent également être administrés par voie parentérale.
E-xeii7ple I
On ajoute goutte à goutte une solution de 62, 4 g de 1- [2- (o-6thoxy-ph6noxy)-6thyl]-2-pyrrolidone dans 300 ml de benzène à une solution agitée de 42 g de phé- nyllithium dans 1500 ml d'éther, sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 1 heure et on I'hy- drolyse par addition goutte à goutte de 500 ml d'eau, en agitant et en refroidissant.
On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on dilue avec 25ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute de l'acide perchlorique aqueux à 70% jusqu'à ce que le mélange soit acide.
On sépare le produit insoluble et on le fait cristalliser par trituration avec de l'éther. C'est le perchlorate de 1- [2- (o-6thoxy-ph6noxy)-6thyl]-2-ph6nyl-l- pyrrolinium ; p. f. 79-80 C après cristallisation dans de 1'6tlianol-6ther. On obtient le même produit en rempla çant le phényllithium par 90, 5 g de bromure de phényl- magnésium, puis en hydrolysant le mélange réactionnel avec 500 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium saturée. Sous forme de base libre, ce produit est ia 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy)-ethyl]-2-phenyl-2- pyrroline.
En procédant de la même manière, on obtient les autres composés suivants :
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl] 2-pyrrolidone et de p-fluoro-phenyllithium ou de bromure de p-fluor-phénylmagnésium, on obtient le perchlorate de
1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-(p-fluoro-phényl)-1-pyrrolinium ; p. f. 109-110 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-pyrrolidone et de p-méthoxy-phényllithium ou de bromure de p-methoxy-phenylrnagnesiurn, on obtint le perchlorate de 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-(p-méthoxy-phényl)1-pyrrolinium ; p. f. 91-92 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
A partir de la 1-[2(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-pyrrolidone et de p-toluyllithium ou de bromure de p-toluylmagnésium on obtient le perchlorate de 1- [2- (o-6thoxy- phenoxy) ethyl-2- (p-toluyl)-1-pyrrolinium ; p. f. 107 1080 C après cristallisation dans un mélange méthanol- éther.
A partir de la 1- [2- (o-propoxy-ph6noxy) 6thyl]-2-pyr- rolidone et de p-fluoro-phenyllithium ou de bromure de p-fluoro-phénylmagnésium, on obtient le perchlorate de 1- [2- (o-propoxy-ph6noxy) 6thyl]-2- (p-fluoro-ph6nyl)- 1-pyrrolinium ; p. f. 78-79 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
A partir de la 1-[2(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-pipéridone et de p-fluoro-phényllithium ou de bromure de p-fluoro-phénylmagnésium, on obtient le perchlorate de 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-(p-fluoro-phényl)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrridinium ; p. f. 109-110 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.
Matières de départ pour l'exemple 1
On chauffe à reflux pendant 48 heures une solution de 725 g de 2-(o-éthoxy-phénoxy)éthylamine et de 300 g de gamma-chloro-butyrate de méthyle dans 2500 ml de toluène. On chasse environ 1500 ml de toluène par distillation sous pression réduite et on dilue le mélange résiduel avec 3000 ml d'6ther. On filtre pour éliminer le chlorhydrate de 2-(o-éthoxy-phénoxy)éthylamine insoluble qui se sépare à ce moment. On évapore le filtrat sous pression réduite et on distille le résidu huileux.
On recueille une fraction de 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy) éthyl]-2-pyrrolidone à p. éb. 165-170 C/0,5 mm ; p. f.
55-580 C après cristallisation dans un mélange benzène- éther de pétrole. De la même manière, le produit obtenu à partir de la 2-(o-éthoxy-phénoxy)-éthylamine et du 5 bromo-valérate de méthyle est la 1-[2-(o-éthoxy-phénooxy) éthyl]-2-pipéridone, p. 6b. 175-1800 C/0, 7 mm.
On fait réagir de l'o-propoxy-phénol avec du chloro zcetonitrile en solution cétonique en présence de carbonate de potassium, et on obtient 1'o-propoxy-phenoxy- acétonitrile ; p. 6b. 105-1100 C/0, 3 mm. On hydrogène ce composé dans un mélange de toluène et de triéthyl- amine en présence de cobalt de Raney et on obtient la 2-(o-propoxy-phénoxy) éthylamine ;
125-1300 C/8 mm. On fait réagir ce dernier composé avec du gamma-chlorobutyrate de méthyle en solution toluénique, en suivant la méthode générale décrite plus haut, et on obtient la 1-[2-(o-propoxy-phénoxy) éthyl]-2-pyrrolidone ; p. éb.
175-1800 C/0, 5 mm.
On obtient les dérivés phényllithium et halogénure de phénylmagnésium en faisant réagir un dérivé du benzène portant les substituants appropriés avec du lithium, du butyllithium ou du magnésium en conditions anhydres dans un solvant non hydroxyle.
Exemple 2 :
On ajoute rapidement une solution de 142 g de 1-[2 (o-éthoxy-phénoxy) éthyl]-2-pyrrolidone dans 300 ml de benzène à une solution agitée de 227 g de bromure de p-fluoro-phénylmagnésium (préparée à partir de 1-bro mo-4-fluorobenzène et de magnésium) dans 1500 ml d'éther, sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 1 h, on le refroidit et on l'hydrolyse eil lui ajoutant peu à peu 425 ml d'acide bromhydrique aqueux h 24 O/o. On refroidit le mélange et on recueille sur un filtre le bromhydrate insoluble.
On suspend ce produit dans 1000 ml d'eau, on basifie le mélange sous azote avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40% et on 1'extrait 2 fois avec des portions de 300 ml de benzène. On agite les extraits benzéniques réunis avec 350 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 36 b/o et on refroidit le mélange.
On recueille le chlorhydrate de 4- [2- (o-6thoxy-ph6noxy) 6thyl] amino-4'-fluoro butyrophénone insoluble qui s'est séparé ; p. f. 108110 C après cristallisation dans de l'acétone. On obtient le meme produit en ajoutant une solution de 62, 4 g de 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy) éthyl]-2-pyrrolidone dans 300 ml de benzène à une solution agitée de 51 g de pfluor-phényllithium (préparée à partir de 1-bromo-4 fluoro-benzène et de lithium) dans 1500 ml d'éther sous atmosphère d'azote, puis en hydrolysant le mélange avec 500 ml d'eau, en séparant la couche organique, en la lavant avec de l'eau,
puis en la secouant énergiquement avec de l'acide chlorhydrique dilué et en recueillant le produit insoluble.
Par la même méthode, on obtient les autres composés suivants :
A partir de la 1- [2- (o-6thoxy-ph6noxy) 6thyl]-2- pyr- rolidone et du bromure de phénylmagnésium ou du pli6nyllithium, on obtient le chlorhydrate de 4- [2- (o- ethoxy-phenoxy) etliylamino-butyrophenone ; p. f. 109 110oC après cristallisation dans un mélange éthanol- éther.
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2pyrrolidone et du bromure de m-toluylmagnésium ou de m-toluyllithium, on obtient le chlorhydrate de 4- [2- (o- ethoxy-phenoxy) ethyl)-amino-3'-methyl-butyrophenone ; p. f. 70-71 C apr6s cristallisation dans de l'eau.
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-pyrrolidone et du bromure de m-trifluorométlyl-phénylma- gnésium, on obtient le chlorhydrate de 4 [2 (o-éthoxy- phénoxy) éthylgamino-3'-trifluorométhyl-butyrophénone ; p. f. 131-132 C après cristallisation dans un mélange acétone-éther. On prépare le bromure de m-trifluorométhyl-phénylmagnésium en faisant réagir du 1-bromo- 3-trifluoromeéthyl-benzène avec du magnésium.
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phényl)éthyl]-2-pyrrolidone et du bromure de m-chloro-phenylinagnesium, on obtient le chlorhydrate de 4- [2- (o-ethoxy-phnoxy) ethyl) amino-3'-chloro-butyroph6none ; p. f. 125-126 C après cristallisation dans un mélange acétone-éther. On pré- pare le bromure de m-chloro-phenylinagnesium en faisant réagir du l-bromo-3-chloro-benzène avec du ma gnesium.
A partir de la 1-[2-(o-éthoxy-phénoxy)éthyl]-2-pyrrolidone et de l'o-trifluoromethyl-phenyllithium, on obtient le chlorhydrate de 4- [2- (o-6thoxy-ph6noxy) 6thyl] amino-2'-trifluoromethyl-butyrophenone ; p. f. 62-640C après cristallisation dans un mélange acétone-éther. On prepare 1'o-trifluoromethyl-phenyllithium en faisant réa- gir du butyllithium avec du 1-bxomo-2-trifluoromethyl- benzène.
A partir de la 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl)-2-pyrro- lidone et du 2-pyridillithium, on obtient le dichlorhydrate de 4-[2-(o-éthoxy-phényl)éthyl]amino-1-(2-pyridyl)-1butanone ; p. f. du sesquihydrate 137-139 C après cristallisation dans un mélange éthanol-éther. On prépare le 2-pyridyllithium en faisant réagir du butyllithium avec de la 2-bromo-pyridine.
Exemple 3 :
On prépare une solution de 2-thiényllithium sous atmosphère d'azote en ajoutant une solution de butyllithium à 22 ID/o dans du pentane, contenant 64 g de butyllithium, à une solution agitée de 105 g de toluène dans 1000 ml d'éther. On agite cette solution pendant 15 mn, puis on lui ajoute goutte à goutte une solution de 62, 3 g de 1-[2-(o-éthoxy-phényl)éthyl]-2-pyrrolidone dans 250 ml de benzène.
On agite le mélange pendant une heure, on lui ajoute goutte à goutte 500 ml d'eau, on sé- pare la couche organique, on la lave à l'eau et on lui ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'elle soit acide. On recueille sur un filtre le chlorhydrate de 4- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl-amino- 1-(2-thiényl)-1-butanone insoluble p. f. 113-114 C après cristallisation dans de l'éthanol-éther aqueux.
Process for the preparation of new organic amines
The present invention relates to a process for the preparation of novel organic amines.
The compounds obtained in accordance with the invention may exist in the form of aminophenones or their anhydro-cyclic derivatives and in the form of free bases or of salts. Thus, they can be in the form of ketone free bases, which can be represented by the formula:
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and in the form of the ketonic acid addition salt, which can be represented by the formula:
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in which R represents an alkyl radical of less than 4 carbon atoms, n represents three or four,
Ar represents a phenyl, halophenyl (preferably fluorophenyl, or chlorophenyl), toluyl, methoxyphenyl, trifluoromethylphenyl, 2-thiepyl or 2-pyridyl radical and A represents an equivalent of an anion, preferably of a pharmaceutically acceptable anion.
These compounds can also exist in the form of anhydro cyclic derivatives, more precisely in the form of an anhydro free base of formula:
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and in the form of an imonium or anhydro quaternary ammonium salt of formula:
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It can be seen that the formulas III and IV differ from the formulas I and 11 by the elimination of the elements of a water molecule, and that in addition the free base of formula
III differs from the imonium or quaternary ammonium salt of formula IV by the location of a double bond.
By an appropriate choice of the reaction and crystallization conditions, the compounds of the above formulas can be obtained in the purified crystalline state in the ketone form or in the form of the anhydro-cyclic derivative. However, since these various shapes exist in dynamic equilibrium in solution, they are equivalent from the point of view of the aims of the invention.
The process according to the invention consists in reacting a cyclic amide of formula:
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with a reactive arylmetal compound of formula:
Ar-M under anhydrous conditions, followed by hydrolysis of the product,
M representing a reactive metal substituent such as
MgBr, MgI or lithium. The preferred reagents are arylmagnesium bromides and aryllithium compounds.
The first stage of this process is usually carried out in a non-reactive, substantially anhydrous solvent, such as benzene, toluene, xylene, ethyl ether, butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, a. aliphatic hydrocarbon or a mixture thereof.
The duration and temperature of the reaction are not of decisive importance, and the temperature is generally between 40 and + 500C or a little more, with a reaction time of a few minutes to several hours, the longest times corresponding to at lower temperatures. In most cases, a temperature of approx.
25 to 350 C is used
The cyclic amide and reactive aryl metal compound are taken in approximately equivalent amounts or, if desired, a moderate excess of the reactive aryl metal compound is used to ensure optimum conversion of the cyclic aid. The second stage of this process consists in hydrolyzing the reaction product in an aqueous medium, which can be neutral, acidic or basic.
The reaction product can be obtained in the desired form, as explained in the foregoing formulas I-IV, by careful selection of the pH and of the conditions for isolating the product.
The starting materials for the above process can be obtained by reacting an amine of the formula:
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with a lower alkyl ester of an omega-halogenoalkandic acid, de-forinule: Hal- (CH2) n-C (30-alkyl in which Hal is halogen, preferably chlorine or bromine.
The free bases of the compounds obtained and their pharmaceutically acceptable anion salts have the same pharmacological activities and are generally equivalent for the purposes of the invention. However, the compounds have the maximum stability in the salified form and are advantageously prepared and used in the form of their salts.
The formation of the ketonic acid addition salt or anhydro quaternary ammonium salt (imonium salt) is influenced by the reaction conditions during salt formation as well as by the nature of the acid employed. Thus, the formation of the anhydro quaternary ammonium salt (imonium salt) of formula IV is promoted when the salt formation takes place under dehydrating conditions. In general, reaction with hydrochloric acid produces a salt which is almost solely the ketonic acid addition salt of Formula II. whereas the reaction with perchloric acid produces a salt which is almost uniquely the anhydro quaternary ammonium salt (imonium salt) of formula IV.
By using other reaction conditions and acids, it is possible to produce salts which are ranges of the structures shown. It is not particularly important which salt form or which mixture of salt forms to use, since these various forms exist in dynamic equilibrium in solution. However, from the standpoint of ease of preparation and purification, addition salts of ketonic acids, such as hydrohalides and especially hydrochlorides, are the preferred forms.
The compounds prepared by the process according to the invention are useful pharmacological agents and exert a depressive effect on the central nervous system. The cerebral depressive effect of these compounds can be measured in common experimental animals by measuring the decrease in physical movement caused by deoxyephedrine. Thanks to their anti-excitatory properties, the compounds obtained according to the invention can be used as tranquilizers and for the treatment of states of agitation. They are active orally but can also be administered parenterally.
E-xeii7ple I
A solution of 62.4 g of 1- [2- (o-6thoxy-ph6noxy) -6thyl] -2-pyrrolidone in 300 ml of benzene is added dropwise to a stirred solution of 42 g of phenyllithium in 1500. ml of ether, under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for 1 hour and hydrolyzed by the dropwise addition of 500 ml of water, with stirring and cooling.
The organic phase is separated, washed with water, dried and diluted with 25 ml of ethanol. To this solution is added 70% aqueous perchloric acid until the mixture is acidic.
The insoluble product is separated and crystallized by trituration with ether. It is 1- [2- (o-6thoxy-phenoxy) -6thyl] -2-phenyl-1-pyrrolinium perchlorate; p. f. 79-80 C after crystallization from etlianol-6ther. The same product is obtained by replacing the phenyllithium with 90.5 g of phenylmagnesium bromide, then hydrolyzing the reaction mixture with 500 ml of a saturated aqueous potassium carbonate solution. As the free base, this product is 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) -ethyl] -2-phenyl-2-pyrroline.
By proceeding in the same way, the following other compounds are obtained:
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] 2-pyrrolidone and p-fluoro-phenyllithium or p-fluor-phenylmagnesium bromide, one obtains perchlorate of
1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2- (p-fluoro-phenyl) -1-pyrrolinium; p. f. 109-110 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone and p-methoxy-phenyllithium or p-methoxy-phenyllithium bromide, the perchlorate of 1- [2- ( o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2- (p-methoxy-phenyl) 1-pyrrolinium; p. f. 91-92 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
From 1- [2 (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone and p-toluyllithium or p-toluylmagnesium bromide we obtain 1- [2- (o-6thoxy-phenoxy) perchlorate ethyl-2- (p-toluyl) -1-pyrrolinium; p. f. 107 1080 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
From 1- [2- (o-propoxy-phenoxy) 6yl] -2-pyrrolidone and p-fluoro-phenyllithium or p-fluoro-phenylmagnesium bromide, 1- [2 perchlorate is obtained. - (o-propoxy-phenoxy) 6yl] -2- (p-fluoro-phenyl) - 1-pyrrolinium; p. f. 78-79 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
From 1- [2 (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-piperidone and p-fluoro-phenyllithium or p-fluoro-phenylmagnesium bromide, we obtain the perchlorate of 1- [2- (o -ethoxy-phenoxy) ethyl] -2- (p-fluoro-phenyl) -3, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrridinium; p. f. 109-110 C after crystallization from a methanol-ether mixture.
Starting materials for example 1
A solution of 725 g of 2- (o-ethoxy-phenoxy) ethylamine and 300 g of methyl gamma-chloro-butyrate in 2500 ml of toluene is refluxed for 48 hours. About 1500 ml of toluene are removed by distillation under reduced pressure and the residual mixture is diluted with 3000 ml of ether. It is filtered to remove the insoluble 2- (o-ethoxy-phenoxy) ethylamine hydrochloride which separates at this time. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the oily residue is distilled off.
A 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone fraction is collected on p. eb. 165-170 C / 0.5mm; p. f.
55-580 C after crystallization from a benzene-petroleum ether mixture. Likewise, the product obtained from 2- (o-ethoxy-phenoxy) -ethylamine and methyl bromo-valerate is 1- [2- (o-ethoxy-phenooxy) ethyl] -2- piperidone, p. 6b. 175-1800 C / 0.7mm.
O-propoxy-phenol is reacted with chloro-zcetonitrile in ketone solution in the presence of potassium carbonate, and o-propoxy-phenoxy-acetonitrile is obtained; p. 6b. 105-1100 C / 0.3mm. This compound is hydrogenated in a mixture of toluene and triethylamine in the presence of Raney's cobalt and 2- (o-propoxy-phenoxy) ethylamine is obtained;
125-1300 C / 8 mm. The latter compound is reacted with methyl gamma-chlorobutyrate in toluene solution, following the general method described above, and 1- [2- (o-propoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone is obtained; p. eb.
175-1800 C / 0.5mm.
The phenyllithium and phenylmagnesium halide derivatives are obtained by reacting a benzene derivative bearing the appropriate substituents with lithium, butyllithium or magnesium under anhydrous conditions in a non-hydroxylated solvent.
Example 2:
A solution of 142 g of 1- [2 (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone in 300 ml of benzene is quickly added to a stirred solution of 227 g of p-fluoro-phenylmagnesium bromide (prepared from 1-bro mo-4-fluorobenzene and magnesium) in 1500 ml of ether, under a nitrogen atmosphere. The mixture is heated to reflux with stirring for 1 h, cooled and hydrolyzed eil adding little by little 425 ml of aqueous hydrobromic acid h 24 O / o. The mixture is cooled and the insoluble hydrobromide is collected on a filter.
This product is suspended in 1000 ml of water, the mixture is basified under nitrogen with 40% aqueous sodium hydroxide and extracted twice with 300 ml portions of benzene. The combined benzene extracts are stirred with 350 ml of 36 b / o aqueous hydrochloric acid and the mixture is cooled.
The insoluble 4- [2- (o-6oxy-phenoxy) 6yl] amino-4'-fluoro butyrophenone hydrochloride which separated is collected; p. f. 108 110 C after crystallization from acetone. The same product is obtained by adding a solution of 62.4 g of 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone in 300 ml of benzene to a stirred solution of 51 g of pfluor-phenyllithium ( prepared from 1-bromo-4 fluoro-benzene and lithium) in 1500 ml of ether under a nitrogen atmosphere, then hydrolyzing the mixture with 500 ml of water, separating the organic layer, washing it with some water,
then by shaking it vigorously with dilute hydrochloric acid and collecting the insoluble product.
By the same method, the following other compounds are obtained:
From 1- [2- (o-6thoxy-phenoxy) 6yl] -2-pyrrolidone and phenylmagnesium bromide or plinyllithium, 4- [2- (o-ethoxy-phenoxy) hydrochloride is obtained. etliylamino-butyrophenone; p. f. 109 110oC after crystallization from an ethanol-ether mixture.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2pyrrolidone and m-toluylmagnesium or m-toluyllithium bromide, 4- [2- (o-ethoxy-phenoxy) hydrochloride is obtained ethyl) -amino-3'-methyl-butyrophenone; p. f. 70-71 C after crystallization from water.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone and m-trifluorometlyl-phenylmagnesium bromide, 4 [2 (o-ethoxy-phenoxy) ethylgamino hydrochloride is obtained. -3'-trifluoromethyl-butyrophenone; p. f. 131-132 C after crystallization from an acetone-ether mixture. M-trifluoromethyl-phenylmagnesium bromide is prepared by reacting 1-bromo-3-trifluoromeethyl-benzene with magnesium.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenyl) ethyl] -2-pyrrolidone and m-chloro-phenylinagnesium bromide, 4- [2- (o-ethoxy-phnoxy) ethyl hydrochloride is obtained. ) amino-3'-chloro-butyroph6none; p. f. 125-126 C after crystallization from an acetone-ether mixture. M-chloro-phenylinagnesium bromide is prepared by reacting 1-bromo-3-chloro-benzene with magnesium.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl] -2-pyrrolidone and o-trifluoromethyl-phenyllithium, 4- [2- (o-6thoxy-phenoxy) 6yl hydrochloride is obtained. ] amino-2'-trifluoromethyl-butyrophenone; p. f. 62-640C after crystallization from an acetone-ether mixture. O-trifluoromethyl-phenyllithium is prepared by reacting butyllithium with 1-bxomo-2-trifluoromethylbenzene.
From 1- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl) -2-pyrrolidone and 2-pyridillithium, 4- [2- (o-ethoxy-phenyl) ethyl] amino dihydrochloride is obtained. -1- (2-pyridyl) -1butanone; p. f. 137-139 C sesquihydrate after crystallization from an ethanol-ether mixture. 2-Pyridyllithium is prepared by reacting butyllithium with 2-bromo-pyridine.
Example 3:
A solution of 2-thienyllithium is prepared under a nitrogen atmosphere by adding a solution of 22 ID / o butyllithium in pentane, containing 64 g of butyllithium, to a stirred solution of 105 g of toluene in 1000 ml of ether. This solution is stirred for 15 min, then a solution of 62.3 g of 1- [2- (o-ethoxy-phenyl) ethyl] -2-pyrrolidone in 250 ml of benzene is added dropwise thereto.
The mixture is stirred for one hour, 500 ml of water is added dropwise thereto, the organic layer is separated, washed with water and dilute hydrochloric acid is added dropwise to it. that it is acidic. The insoluble 4- [2- (o-ethoxy-phenoxy) ethyl-amino-1- (2-thienyl) -1-butanone hydrochloride is collected on a filter. f. 113-114 C after crystallization from aqueous ethanol-ether.