Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
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oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R,
. einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verbunde nen ganz oder teilweise hydrierten, gegebenenfalls hy- droxy-substituierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p-Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluor- methylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist,
X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet und Y eine Carbonyl-, Methylen- oder Hydroxymethy- lengruppe bezeichnet, sowie von Ketalen und Säureaddi- tionssalzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vor zugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlen stoffatome, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogen atomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
Vorhan dene Oxogruppen können durch niedere Alkanole oder Glykole, beispielsweise durch Methylalkohol oder Äthy- lenglykol ketalisiert sein.
Die Pyridin- und Pyrazinreste sind ganz oder teil weise hydriert. Geeignete Reste sind z.B. der Dihydro- pyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der die aromatischen Ringe A und B, wie oben ange geben, , substituiert sein können, Y eine Carbonyl-, Me- thylen- oder Hydroxymethylen-Gruppe bezeichnet, oder, falls Y eine Carbonylgruppe bezeichnet, ein Ketal dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel R3-CH.,-X-CHZ-R. <B>in</B> in der X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bezeichnet, R3 Halogen,
Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy be deutet oder R3 und X zusammen mit der endständigen Methylengruppe den Rest
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darstellen, um setzt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der X eine Hydroxymethylengruppe und Y eine Carbonylgruppe darstellt. Verbindungen der Formel
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oder der Formel
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in denen die gestrichelten Bindungen hydriert und der aromatische Ring A und/oder der Phenylrest durch Halogen substituiert sein können, nehmen eine Vorzugs stellung ein. Folgende durch die Formeln IV und V charakterisierte Verbindungen sind z.B. besonders wert voll.
4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2 H) pyridyl)-2-hydroxy- -propoxy]-benzoplienon 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H) pyridyl)-2-hydroxy- -propoxy]-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2 H) pyridyl)
-2-hydroxy- -propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)
-2- -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon 4-[3-(4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2 H)pyridyl)-2- -hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon 4- [3- (4- (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl) - 2 - hydroxy- -propoxy]-benzophenon 4- [3- (4- (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)
- 2 - hydroxy- -propoxy]-4'-fluor-benzophenon. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten gegebe nenfalls ringsubstituierten Diphenylmethanderivate der Formel II lassen sich beispielsweise in der Weise her stellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes Ben- zoyl-halogenid mit einem gegebenenfalls substituierten Anisol nach Friedel-Crafts., d.h. mit Hilfe einer Lewis- Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Zinkchlo rid,
Bortrifluorid u.a., umsetzt und zu einem gegebenen falls substituierten 4-Hydroxy-benzophenon entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzo- phenon kann ferner auch dadurch gewonnen werden, dass man eine 4-Alkoxy-benzoesäure mit einem gegebe nenfalls substituierten Benzol in Gegenwart von Poly phosphorsäure kondensiert und entalkyliert.
Ein gegebenenfalls substituiertes 4-Hydroxy-benzo- phenon wird bevorzugt in der Weise hergestellt, dass man einen gegebenenfalls substituierten Benzoesäurephenyl- ester nach Fries umlagert.
Verbindungen der Formel 1I, in der Y eine Hydroxy- methylengruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substi tuiertes 4-Hydroxy-benzophenon mit einem gemischten Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder Lithium- aluminiumhydrid reduziert,
oder dass man einen gege benenfalls substituierten Benzaldehyd mit einem p-Al- koxybrombenzol mit Hilfe einer Grignard-Reaktion in das entsprechende 4-Alkoxy-benzhydrol überführt und entalkyliert.
Verbindungen der Formel 1I, in der Y eine Methylen- gruppe darstellt, lassen sich beispielsweise in der Weise herstellen, dass man ein gegebenenfalls substituiertes 4- -Hydroxy-benzophenon nach Wolff-Kishner - d.h. nach Überführung in ein Hydrazon,
z.B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates bei erhöhter Temperatur - oder nach Clemmensen - d.h. z.B. mit Hilfe von amalgamiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure - reduziert.
Verbindungen der Formel 11I, in der X eine Hydroxy- methylengruppe darstellt, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Base der Formel H- R, wobei R, die in Formel I gegebene Bedeutung hat, mit einem Epihalogenhydrin, vorzugsweise mit Epichlor- hydrin in Gegenwart eines Äthers oder Alkanols, wie Diäthyläther oder Methanol bei 0 bis Raumtemperatur zu einer Verbindung der Formel III, in der R, Halogen darstellt, umsetzt.
Die erhaltene Verbindung kann durch Behandeln mit starken wässerigen Alkalien bei Raum temperatur zu einem Oxiranring geschlossen werden. Verbindungen der Formel III, in der R3 einen Alkyl- sulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-rest (insbesondere den Mesyloxy- oder Tosyloxyrest) darstellen, sind ebenfalls zur Oxiranringbildung befähigt.
Verbindungen der Formel III, in der X eine Carbo- nylgruppe darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, in denen X eine Hydroxymethylengruppe bezeichnet, z.B. dadurch herstellen, dass man die Hy- droxygruppe mit einem Gemisch aus Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oxydiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei etwa 70-100 C. Es ist zweckmässig, die Reaktion in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Metha nol, Äthanol oder Isopropanol, oder in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulf- oxyd durchzuführen.
Falls R3 Halogen, Alkyl- oder Aralkylsulfonyl-oxy bedeutet, führt man die Verbindung der Formel II zweck- mässig zunächst in ein Alkalimetallsalz über, z.B. in das Natrium- oder Kaliumsalz, oder man nimmt die Ver knüpfung in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. in Ge genwart von Pyridin oder Triäthylamin vor.
Verbindungen der Formel HI, in der R3 und X zusam men mit der entständigen Methylengruppe den Rest
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darstellen, können mit Verbindungen der Formel Il in Gegenwart katalytischer Mengen einer organischen Base, wie z.B. Piperidin, umgesetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der X und/oder Y eine Carbonylgruppe darstellen, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirken niede rer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methyl alkohol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.
Die erhaltenen Basen der Formel I bilden Salze so wohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit an deren Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Wein säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascor binsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw.
Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydro- chloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wir kung aus.
Besonders zu erwähnen ist die reserpinartige hypotensive und sedative Wirkung von 4-[3-(3,6-Dihydro- -4-phenyl-1(2 H) pyridyl)-2-hydroxy-propoxy] -benzophe- non sowie von 4-[3-(4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)- -pyridyl)-2-hydroxy-propoxyl-4'-chlor-benzophenon. Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den,
welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen iner- ten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Prä parate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
<I>Beispiel 1</I> 4,74g 4-Hydroxy-benzophenon werden in eine Lö sung von 552 mg Natrium in 100 ml abs. Äthanol einge tragen. Das Gemisch wird unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 6,0 g 1-[4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro- -pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan in 100 ml abs. Ätha- nol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden ge kocht und anschliessend unter vermindertem Druck ein gedampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Essigsäure- äthylester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Na tronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende ölige 4-[3-(3,6-Dihy- dro-4-phenyl-1(2H) pyyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzo- phenon wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192- 194 C. , Den als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl- -1, 2, 3 ,6 - tetrahydro-pyridyl] - 2 - hydroxy-3-chlor-propan kann wie folgt hergestellt werden:
6,37 g 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 2 Tropfen Piperidin und 40 ml abs. Äthyläther werden auf 0 ge kühlt und innerhalb 30 Minuten mit 3,70 g Epichlor- hydrin in 10 ml abs. Äthyläther versetzt. Das Reaktions gemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 60 Stunden bei etwa 0 stehen. Die Lösung wird blankfiltriert und unter vermindertem Druck einge dampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Benzol aufge nommen, an Kieselgel (Korngrösse etwa 0,2 - 0,5 mm) adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther 4: 1 eluiert. Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende Öl wird in Äthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Ent- färbungskohle geschüttelt, filtriert und unter verminder tem Druck eingeengt.
Das kristallin ausfallende 1-[4-Phe- nyl -1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl]-2-hydroxy-3-chlor-propan schmilzt bei 69,5-71 C <I>Beispiel 2</I> <B>3,55-</B> 1-[4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]-2,3- -epoxi-propan, 3,27 g 4-Hydroxy-benzophenon, 2 Tropfen Piperidin werden nach Zugabe von 50 ml Dioxan 15 Std. unter Rückflussbedingungen gekocht. Die Reaktionslö sung wird anschliessend unter verminderten Druck einge dampft.
Das zurückbleibende Öl wird in Essigsäureäthyl- ester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 1 n Natron lauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird durch Adsorbtion an Kieselgel gereinigt. Das nach dem Abdampfen des Eluates zurückbleibende ölige 4- [3 - (3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydro- xy-propoxy]-benzophenon wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192 -194 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-[4-Phenyl- =1, 2, 3, 6 -tetrahydro-pyridyl]-2,3-epoxi-propan kann wie folgt hergestellt werden: 6,37 g 4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridin werden nach Zugabe von 2 Tropfen Piperidin unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 3,7 g Epichlorhydrin versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtempe ratur und anschliessend 60 Stunden bei etwa 0 stehen. Das Öl wird anschliessend in Chloroform gelöst. Die Lö sung wird mit 30 ml 3 n Natronlauge versetzt und 1 Stun de geschüttelt.
Der Chloroformextrakt wird nach Abtren nen der wässerigen Phase mit Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Benzol ge löst, an Kieselgel adsorbiert und mit Benzol/Äthyläther 4: 1 eluiert. Das nach Abdampfen des Eluates zurück bleibende ölige 1-[4-Phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl]- -2,3-epoxi-propan kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.
<I>Beispiel 3</I> Nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Ar beitsweise sind weiterhin erhältlich: das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-methoxy-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 185-186<B>0</B>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3-methyl-benzophenon, Fp.: 200-203<B>0</B>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-methyl-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 209-210 C;
das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 160 C; das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 212 C (Zers.); das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3',4'-dichlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 206 C (Zers.);
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-nitro-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 201-2031>C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 210-2121IC; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 198-200 C;
das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy] 14'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.:192-193 C; das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 203-204 C;
das 4-[3-(4-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenyl)-1-piperi- dyl) - 2 - hydroxy - propoxy] - 4'-chlor-benzophenon-hydro- chlorid, Fp.: 222-223<B>0</B>C;
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 202 C (Zers.); das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 217-218<B>0</B>C;
das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy] - 4'- trifluormethyl - benzophenon - hydrochlorid, Fp.: 231 C (Zers.); das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-3'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 1750C (Zers.);
das 4 - [3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)-2-hydroxy pro- poxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 184 C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-2',4'-dichlor-benzophenon, Fp.: 132-134 C; das 4-[3-(3,6-Dihydro-4-(p-chlor-phenyl)-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy] - 3'-trifluormethyl-benzophenon-hy- drochlorid, Fp.: 130-134 C;
das 4- [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-fluor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 204-2060C; das 4-[3-(4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2-hydroxy-propoxy]-4'- brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 2330C-, das 4 - [3 - (4-(p-Chlor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridyl)- 2 - hydroxy-propoxy]-4'-brom-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 217 C;
das a - [(p-Benzyl-phenyloxy)-methyl]-3,6-dihydro-4-phe- nyl-1(2H)pyridin-äthanol-hydrochlorid, Fp.: 191 C (Zers); das p - [p - [3 - (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri- dyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzoyl]-benzonitril, Fp.: 130-133<B>0</B>C;
das p - [p - [3 - (4-(p-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-1(2H)pyri- dyl) - 2 - hydroxy - propoxy]-benzoyl]-benzoesäure-hydro- chlorid; Fp.: 257-2620C; das 4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 210-211 C; das 4 - [3 - (4 - (p-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 175 C;
das 4-[3-(4-(p-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 145 C; das 4-[3-(4-(m-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-dihydrochlorid, Fp.: 193-196 C;
das 4-[3-(4-(o-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-4'-chlor-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: <B>2010C;</B> das 4 - [3 - (4 - (p - Chlor-phenyl)-1-piperazinyl-2-hydroxy- propoxy]-4'-fluor-benzophenon-dihydrochlorid, Fp.: 191-193 C; das 4-[3-(4 - Phenyl-1-piperazinyl) - 2 - hydroxy-propoxy] - benzophenon-hyd rochlorid, Fp.: 210-211 C;
das 4- [3 - (4- (o-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon-hydrochlorid, Fp.: 179-1801C; das 4-[3-(4-p-Tolyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy]- benzophenon, Fp.: 128 C. <I>Beispiel 4</I> 4,5 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hy- droxy-propoxy]-benzophenon werden in 400 ml Benzol suspendiert und unter Rückflussbedingungen bis zum Sieden erhitzt.
Durch diese Suspension wird 1 Stunde lang gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet. Anschliessend werden 6,2 g destilliertes Äthylenglykol und 3,44 g p-To- luolsulfosäure zugegeben. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück stand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die Lösung wird dreimal mit 1 n Natronlauge ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückbleibende 3,6-Dihydro-4- -phenyl-a- [ (p- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-phenoxy)-me- thyl]-1(2H)pyridin-äthanol schmilzt nach dem Umkristal- lisieren aus Methanol bei 120 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: 4 - [3 - (3,6 - Dihydro - 4 - phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy- propoxy]-benzophenon und 1,3-Propandiol das 3,6-Dihydro-4-phenyl-a-[(p-(2-phenyl-m-dioxan-2-yl)- -phenoxy)-methyl]-1(2H)pyridin-äthanol, Fp.: 116,5 C.
Process for the production of aromatic ethers The present invention relates to a process for the production of aromatic ethers of the formula
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or of derivatives thereof substituted in the aromatic rings A and B by one or more alkyl, alkoxy, halogen, cyano, carboxy, nitro, amino or trifluoromethyl groups, in which formula R,
. represents a completely or partially hydrogenated, optionally hydroxy-substituted pyridine or pyrazine radical connected to the methylene group via nitrogen, which is substituted in the p-position by one or more alkyl, alkoxy, halogen or trifluoromethyl groups Phenyl radical is linked,
X denotes a carbonyl or hydroxymethylene group and Y denotes a carbonyl, methylene or hydroxymethylene group, as well as of ketals and acid addition salts of these compounds.
The above-mentioned alkyl groups are preferably lower alkyl groups with up to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl. The alkoxy groups also preferably contain up to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy. Of the halogen atoms, fluorine, chlorine and bromine are preferred.
Existing oxo groups can be ketalized by lower alkanols or glycols, for example by methyl alcohol or ethylene glycol.
The pyridine and pyrazine residues are fully or partially hydrogenated. Suitable residues are e.g. the dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine and piperazine radicals.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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in which the aromatic rings A and B, as indicated above, can be substituted, Y denotes a carbonyl, methylene or hydroxymethylene group, or, if Y denotes a carbonyl group, a ketal of this compound with a compound of Formula R3-CH., - X-CHZ-R. <B> in </B> in which X denotes a carbonyl or hydroxymethylene group, R3 is halogen,
Alkyl or Arylsulfonyloxy be meanings or R3 and X together with the terminal methylene group the remainder
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represent to sets.
Preferred compounds of the formula I are those in which X is a hydroxymethylene group and Y is a carbonyl group. Compounds of the formula
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or the formula
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in which the dashed bonds hydrogenated and the aromatic ring A and / or the phenyl radical can be substituted by halogen, take a preferred position. The following compounds characterized by the formulas IV and V are e.g. particularly valuable.
4- [3- (3,6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzoplienone 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -4'-chloro-benzophenone 4- [3- (4- (p-chlorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl) - 2- -hydroxy-propoxy] -benzophenone 4- [3- (4- (p-chlorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl) -2- -hydroxy-propoxy] -4'- chlorobenzophenone 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2 H) pyridyl)
-2-hydroxy-propoxy] -4'-fluoro-benzophenone 4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2 H) pyridyl) -2- -hydroxy- propoxy] -4'-fluoro-benzophenone 4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2- -hydroxy-propoxyl-4'-chloro -benzophenone 4- [3- (4- (p-chlorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2- -hydroxy-propoxy] -4'-fluoro-benzophenone 4- [3 - (4- (p-Fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2 H) pyridyl)
-2- -hydroxy-propoxy] -4'-bromobenzophenone 4- [3- (4- (p-chlorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2 H) pyridyl) -2- -hydroxy- propoxy] -4'-bromo-benzophenone 4- [3- (4- (p-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone 4- [3- (4- (p - Chlorophenyl) -1-piperazinyl)
- 2 - hydroxy-propoxy] -4'-fluoro-benzophenone. The optionally ring-substituted diphenylmethane derivatives of the formula II used as starting compounds can be prepared, for example, in such a way that an optionally substituted benzoyl halide is mixed with an optionally substituted anisole according to Friedel-Crafts. with the help of a Lewis acid, such as aluminum chloride, zinc chloride,
Boron trifluoride and others, and dealkylated to an optionally substituted 4-hydroxy-benzophenone.
An optionally substituted 4-hydroxy-benzophenone can also be obtained by condensing and dealkylating a 4-alkoxy-benzoic acid with an optionally substituted benzene in the presence of polyphosphoric acid.
An optionally substituted 4-hydroxy-benzophenone is preferably prepared in such a way that an optionally substituted benzoic acid phenyl ester according to Fries is rearranged.
Compounds of the formula 1I in which Y represents a hydroxymethylene group can be prepared, for example, in such a way that an optionally substituted 4-hydroxy-benzophenone is mixed with a mixed metal hydride, e.g. reduced with sodium borohydride or lithium aluminum hydride,
or that an optionally substituted benzaldehyde is converted into the corresponding 4-alkoxybenzhydrol with a p-alkoxybromobenzene and dealkylated with the aid of a Grignard reaction.
Compounds of the formula 1I in which Y represents a methylene group can be prepared, for example, in such a way that an optionally substituted 4-hydroxy-benzophenone according to Wolff-Kishner - i.e. after conversion into a hydrazone,
e.g. in the presence of an alkali alcoholate at elevated temperature - or according to Clemmensen - i.e. e.g. with the help of amalgamated zinc in the presence of hydrochloric acid - reduced.
Compounds of the formula 11I in which X represents a hydroxymethylene group can be prepared, for example, by reacting a base of the formula H-R, where R, which has the meaning given in formula I, with an epihalohydrin, preferably with epichlorohydrin in the presence of an ether or alkanol, such as diethyl ether or methanol, at 0 to room temperature to give a compound of the formula III in which R 1 represents halogen.
The compound obtained can be closed to form an oxirane ring by treatment with strong aqueous alkalis at room temperature. Compounds of the formula III in which R3 represents an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical (in particular the mesyloxy or tosyloxy radical) are also capable of forming oxirane rings.
Compounds of the formula III in which X represents a carbonyl group can be prepared from the corresponding compounds in which X denotes a hydroxymethylene group, e.g. Produce by oxidizing the hydroxy group with a mixture of dimethyl sulfoxide and acetic anhydride at room temperature.
The reaction of compounds of formula II with compounds of formula III is expediently carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture, in particular at about 70-100 ° C. It is expedient to carry out the reaction in a solvent, e.g. in an alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol, or in a cyclic ether such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethyl sulfoxide.
If R3 denotes halogen, alkyl- or aralkylsulfonyl-oxy, the compound of the formula II is expediently first converted into an alkali metal salt, e.g. into the sodium or potassium salt, or one takes the link in the presence of a tertiary base, e.g. in the presence of pyridine or triethylamine.
Compounds of the formula HI, in which R3 and X together with the terminal methylene group represent the remainder
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represent, can with compounds of the formula II in the presence of catalytic amounts of an organic base, such as e.g. Piperidine.
The compounds of formula I obtained, in which X and / or Y represent a carbonyl group, can be prepared in a manner known per se, e.g. be ketalized by the action of niede rer alkanols or glycols, in particular by methyl alcohol or ethylene glycol.
The bases of formula I obtained form salts with both inorganic and organic acids, e.g. with hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, oxalic acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid etc.
Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in a suitable solvent such as ethanol by treating the free base with the appropriate non-aqueous acid.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention, their ketals and acid addition salts are distinguished by diverse effects on the nervous system, in particular by a strong psychosedative effect.
The reserpine-like hypotensive and sedative effect of 4- [3- (3,6-dihydro- -4-phenyl-1 (2 H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone and 4- [3- (4- (p-Fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) - -pyridyl) -2-hydroxy-propoxyl-4'-chlorobenzophenone. The compounds of the formula I can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations,
which they or their salts contain as a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. If necessary, they can also contain other therapeutically valuable substances.
<I> Example 1 </I> 4.74 g of 4-hydroxy-benzophenone are dissolved in a solution of 552 mg of sodium in 100 ml of abs. Enter ethanol. The mixture is heated to boiling under reflux conditions and over the course of 1 hour is added dropwise with a solution of 6.0 g of 1- [4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl] -2-hydroxy-3-chloro propane in 100 ml abs. Ethanol added. The reaction mixture is boiled for 4 hours and then evaporated under reduced pressure.
The remaining oil is dissolved in ethyl acetate. The solution is extracted twice with 1N sodium hydroxide solution, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The oily 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzo-phenone that remains is recrystallized twice from isopropanol. The hydrochloride of this compound melts at 192-194 ° C. The 1- [4-phenyl- -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl] -2-hydroxy-3-chloro-propane used as the starting compound can be prepared as follows will:
6.37 g of 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2 drops of piperidine and 40 ml of abs. Ethyl ether are cooled to 0 ge and within 30 minutes with 3.70 g of epichlorohydrin in 10 ml of abs. Ethyl ether added. The reaction mixture remains at room temperature for 24 hours and then at about 0 for 60 hours. The solution is filtered clear and evaporated under reduced pressure.
The remaining oil is taken up in benzene, adsorbed on silica gel (grain size about 0.2-0.5 mm) and eluted with benzene / ethyl ether 4: 1. The oil that remains after the eluate has evaporated is dissolved in ethyl ether. The solution is shaken with decolorizing charcoal, filtered and concentrated under reduced pressure.
The 1- [4-phenyl -1,2,3,6-tetrahydropyridyl] -2-hydroxy-3-chloro-propane which precipitates out in crystalline form melts at 69.5-71 ° C. Example 2 > <B> 3,55- </B> 1- [4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridyl] -2,3- -epoxy-propane, 3.27 g of 4-hydroxy-benzophenone After adding 50 ml of dioxane, 2 drops of piperidine are boiled for 15 hours under reflux conditions. The reaction solution is then evaporated under reduced pressure.
The oil that remains is dissolved in ethyl acetate. The solution is extracted twice with 1N sodium hydroxide solution, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in benzene. The solution is purified by adsorption on silica gel. The oily 4- [3 - (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone remaining after evaporation of the eluate is recrystallized twice from isopropanol. The hydrochloride of this compound melts at 192-194 C.
The 1- [4-phenyl- = 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl] -2,3-epoxy-propane used as the starting compound can be prepared as follows: 6.37 g of 4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, after adding 2 drops of piperidine, are added dropwise with 3.7 g of epichlorohydrin while stirring and cooling. The reaction mixture remains at room temperature for 12 hours and then at about 0 for 60 hours. The oil is then dissolved in chloroform. The solution is mixed with 30 ml of 3N sodium hydroxide solution and shaken for 1 hour.
After separating off the aqueous phase, the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining oil is dissolved in benzene, adsorbed on silica gel and eluted with benzene / ethyl ether 4: 1. The oily 1- [4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl] -2,3-epoxy-propane remaining after evaporation of the eluate can be processed further without further purification.
<I> Example 3 </I> According to the procedure given in Examples 1 and 2, the following are still available: 4- [3- (3,6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2- hydroxypropoxy] -4'-methoxy-benzophenone hydrochloride, m.p .: 185-186 C; 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -3-methyl-benzophenone, m.p .: 200-203 <B> 0 </ B > C; 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-methyl-benzophenone hydrochloride, m.p .: 209-210 C;
4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 160 C; 4- [3 - (4- (p-chloro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-chloro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 212 C (dec.); 4- [3- (3,6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -3 ', 4'-dichlorobenzophenone hydrochloride, m.p .: 206 C (dec .);
4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-nitro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 201-2031> C; 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-bromo-benzophenone hydrochloride, m.p .: 210-2121IC; 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-fluoro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 198-200 C;
4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] 14'-fluoro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 192- 193 C; 4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-chloro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 203 -204 C;
4- [3- (4-Hydroxy-4- (p-trifluoromethylphenyl) -1-piperidyl) -2-hydroxy-propoxy] -4'-chlorobenzophenone hydrochloride, m.p .: 222 -223 0 C;
4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-chlorobenzophenone hydrochloride, m.p .: 202 C (dec.); 4- [3 - (4- (p-chloro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 217-218 <B> 0 C;
4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-trifluoromethyl-benzophenone hydrochloride, m.p .: 231 C (dec.); 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -3'-chlorobenzophenone hydrochloride, m.p .: 1750C (dec.);
4 - [3- (4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 184 C; 4- [3- (3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -2 ', 4'-dichlorobenzophenone, m.p .: 132-134 C; 4- [3- (3,6-dihydro-4- (p-chlorophenyl) -1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -3'-trifluoromethylbenzophenone hydrochloride, m.p. : 130-134 C;
4- [3 - (4- (p-chlorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-fluoro-benzophenone hydrochloride, m.p .: 204 -2060C; 4- [3- (4- (p-fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-bromo-benzophenone hydrochloride, m.p .: 2330C -, the 4 - [3 - (4- (p-Chloro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -4'-bromo-benzophenone hydrochloride, m.p. : 217 C;
the a - [(p-benzyl-phenyloxy) -methyl] -3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridine-ethanol hydrochloride, m.p .: 191 C (dec); p - [p - [3 - (4- (p-Fluorophenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] -benzoyl] -benzonitrile, m.p .: 130-133 0 C;
the p - [p - [3 - (4- (p-Fluoro-phenyl) -3,6-dihydro-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzoyl] -benzoic acid hydrochloride ; M.p .: 257-2620C; 4- [3- (4- (p-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] benzophenone hydrochloride, m.p .: 210-211 C; 4 - [3 - (4 - (p-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 175 C;
4- [3- (4- (p-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 145 C; 4- [3- (4- (m-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] -benzophenone dihydrochloride, m.p .: 193-196 C;
4- [3- (4- (o-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] -4'-chlorobenzophenone hydrochloride, m.p .: 2010C; </B> 4 - [3 - (4 - (p - chlorophenyl) -1-piperazinyl-2-hydroxypropoxy] -4'-fluoro-benzophenone dihydrochloride, m.p .: 191-193 C; the 4- [3 - (4 - Phenyl-1-piperazinyl) - 2 - hydroxy-propoxy] - benzophenone-hydrochloride, m.p .: 210-211 C;
4- [3 - (4- (o-chlorophenyl) -1-piperazinyl) -2-hydroxypropoxy] -benzophenone hydrochloride, m.p .: 179-1801C; 4- [3- (4-p-tolyl-1-piperazinyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone, m.p .: 128 C. Example 4 4.5 g of 4- [3 - (3,6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxy-propoxy] -benzophenone are suspended in 400 ml of benzene and heated to boiling under reflux conditions.
Gaseous hydrogen chloride is passed through this suspension for 1 hour. 6.2 g of distilled ethylene glycol and 3.44 g of p-toluenesulfonic acid are then added. The resulting clear solution is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate. The solution is extracted three times with 1N sodium hydroxide solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The 3,6-dihydro-4-phenyl-a- [(p- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) -phenoxy) -methyl] -1 (2H) pyridine-ethanol that remained melts after recrystallization from methanol at 120 C.
In an analogous manner, when using: 4 - [3 - (3,6 - dihydro - 4 - phenyl-1 (2H) pyridyl) -2-hydroxypropoxy] benzophenone and 1,3-propanediol, 3,6 -Dihydro-4-phenyl-a - [(p- (2-phenyl-m-dioxan-2-yl) -phenoxy) -methyl] -1 (2H) pyridine-ethanol, m.p .: 116.5 C.