Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolkernen durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder 1 bis 5 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen ein-oder mehrfach substituierten 11-basisch substituierten Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepinen der Formel :
EMI1.1
sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit h¯chstens 5 C Atomen.
R1 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomon, und R2 und R3 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen dar oder bilden gemeinsam eine Äthylengruppe, in welch letzterem Falle Ri neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung einer 1 bis 5 C-Atome enthaltenden Hy droxyalkyl-oder Alkoxyalkylgruppe haben kann. Vorzugsweise ist der basische Substituent in 11-Stellung eine 4-Methyl-1-piperazinyl-Gruppe. AlWällige Substi- tuenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 2-, 4-oder 8-SteUung, wobei Halogen afis Substituent bevorzugt ist.
Die genannten Verbindungen werden erhalten, wenn man ein in den Benzolkernen gegebenenfalls ent- sprechend substituierte Nitrilium-bzw. Imonium Kationen der Formeln :
EMI1.2
enthaltendes Gemisch mit einem Amin der Formel :
EMI1.3
worin R, Ri, Rz und Rs die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säure-Additionssalzen ge wonnen werden.
Die Nitrilium-bzw. Imonium-Kationen der For me]inIIkönnenalsDissoziationsprodukte von Verbindungen, der Formel :
EMI1.4
aufgefasst werden, worin X ein Halogenatom, die Sulf hydrylgruppe oder eine gegebenenfalls aktivierte AIkoxy- oder Alkylthiogruppe, z. B. eine p-Nitrobienzylthio- gruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhÏlt man z.
B. durch tSberführen von Lactamen der Formel :
EMI2.1
in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgen- der Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem Halogenierungsmittet, wie Phos phoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugs- weise in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethyl- anilin oder Dimethylformamid. Die Lactame (V) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender o-Isocyanatodiphenyläther mit Aluminiumchlorid erhältlich.
Je nach der chemischen Natur des Restes X und auch allfälliger Substituenten in den Benzolkernen sind die Verbindungen IV in den erhaltenen Reaktionsgemischen mehr oder weniger stark in die Nitrilium-bzw. Imonium Kationen dissoziiert, so dass die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Amin der Formel III verwendet werden können. Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer Weise hergestellten Verbindungen der Formel IV in undissoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem geeigneten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der Formel III, welches auch als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten Nitrilium-bzw. Imonium-Kationen (II).
Kationen der Formel II enthaltende Reaktionsgemische können ferner z. B. durch intramolekulare Ritter-Reaktion (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phenylkation) bei o-Cyanodiphenyloxyden, durch Beckmannsche Umlagerung von gegebenenfalls passend substituiertem Xanthonoxim oder durch Schmidt-Reaktion von ge gebenenfalls passend substituiertem Xanthon mit Stick stoffwasserstoffsäure erzeugt werden. Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings, falls man von unsymmetrisch substituierten Oximen bzw. Ketonen ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls nachträg- lich getrennt werden müssen.
Als anionoide Komponen- ten können in den genannten Reaktionsgemischen amuser denjenigen, welche sich vom Substituenten X der Formel IV herleiten, js nach der Bildungsweise der Kationen (II) zum Beispiel auch Anionen der Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Borfluor- wasserstoffsäure usw. auftreten.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destilirbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, Essigsäure, Oxalsäure, Wein- säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als Neuroplegika, Neuro ! sptika und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.
Dièse Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit kata leptischer Wirkung einhergehen kann. Die Motilitäts- dämpfung wird-durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfabt. Die Laufaktivitätswerte einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxi- zität werden in der folgenden Tabelle 1 mit den entsprechenden Zahlen für Chlorpromazin verglichen.
Tabelle 1
Wirkstoff ToxizitÏt Maus LaufaktivitÏt Maus
LD50 mg/kg p. o. ED50 mg/kg p. o.
Chlorpromazin 135 3, 5 11- (4-Methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 230 2, 7 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 47 0, 05 2-Brom-11- (4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 95 0, 05 2-Fluor-11- (4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin 120 0, 13 4-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenztb, f] [1, 4] oxazepin 800 5, 4 8-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz[b, f] [1, 4] oxazepin 410 10, 5
Beispiel 1
10 g 2-Chlor-10, 11-dihydro-I1-oxo-dibenz [b, f] [1, 4]oxazepin werden mit 3 ml N,
N-Dimethylanilin über- gossen und nach Zusatz von 80 ml Phosphoroxycblorid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Xylol suspendiert. DerdurcherneutesEin- dampfen dieser Suspension am Vakuum erhaltene Rückstand wird in 300 ml Ather aufgenommen und auf Eis/ Wasser gegossen.
Die ätherische Phase wird abgetrennt undf dreimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei die salzsauren Waschwässer mit Ather zurückgewaschen werden ; Die vereinigten Atherphasen werden nachein- ander mit Wasser, Natriumbicarbonatl¯sung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und weitgehend eingeengt. Auf Zusatz von Petroläthererhält man 9, 3 g (85, 5 % der Theorie) 2, 11-Dichlor-dibenz[b,f][1, 4] oxazepin in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 131-134 C.
9, 3 g in dieser Weise erhaltenes 2, 11-Dichlor- dibenz [b, f][1, 4] oxazepin werden in 100 ml absolutem Xylol mit 10 ml N-Methylpiperazin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ather gewaschen, und der zum Waschen verwendete ¯ther wird mit der Xylol Phase vereinigt. Die organische Phase wird mit ver düanter Essigsäure, dann mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit ¯ther extrahiert.
Der ätherische Auszug wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridl¯sung gewaschen, ber Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle-behandelt und eingedampft.
Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen. Die Lösung wird durch Tonerde filtriert und weitgehend eingedampft. Beim Abkühlen der konzentrierten Lösung bilden sich schwach gelbliche, körnige Kristalle. Man erhält 8, 9 g 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin vom Schmelzpunkt 109-110 C.
Beispiel 2
8 g 8-Chlor-10, 11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f] [1, 4]oxazepin werden mit 8 g Phosphorpentachlorid vermischt und nach Zusatz von 50 ml PhosphoroxycMorid 4 Stunden umtsi Rückfluss erhitzt.. Aus dem Reaktions- gemisch wird überschüssiges Phosphoroxychlorid am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Xylol versetzt, welches abgedampft wird, erneutinXylol aufgenommen und auf Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt am Vakuum auf 100 ml eingeengt und d nach Zusatz von 10 ml N-Methylpiperazin 4 Stunden untel Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt.
Die Xylol-Phase wird abgetrennt und ersch¯pfend mit verd nnter SalzsÏure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird mit Ather gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit ¯ther ber Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol knistallisient. Man erhält 5, 9 g 8-Chlor-11-(4 methyl-1-piperazinyl)-dibenz [b, f] [1,4]oxazepin in Form von gelben Prismen, Schmelzpunkt 165-166¯C.
In analoger Weise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle II genannten Produkte.
Darin haben R, Ri, R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung. In der rechten Kolonne bedeutet Ac Aceton, Ae Ather, Me Methanol und Pe Petroläther.
Tabelle II
EMI3.1
<tb> <SEP> /R\ <SEP> Substituenten
<tb> Beispiel-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> den <SEP> Benzol-Physikalische <SEP> Konstanten
<tb> <SEP> kernen
<tb> <SEP> R3---R2
<tb> <SEP> 3-N <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 97-98 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 4-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 108-109 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 5-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 88-89 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 6. <SEP> eN\ <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 147-148 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 7 <SEP> N <SEP> NC} <SEP> It <SEP> 2, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 130-13I <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> U
<tb> <SEP> 8-N <SEP> NCE3 <SEP> 4, <SEP> 8-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 134-135 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 9-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 43-45 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 10-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 179-182 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 11 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 130-131 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> <SEP> 12 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 173-174 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 13-NH-(CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 96-97 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> <SEP> 14-N <SEP> N-CH$ <SEP> 6-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 83-87 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>
EMI4.1
<tb> 15-N <SEP> N-CHs3-CHsSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 103-105 C <SEP> {aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 95-99 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 18-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 81-86 C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb> 19-N <SEP> N-CHs <SEP> 1, <SEP> 4-Dimethyl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 143-144 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 20 <SEP> N\ <SEP> XN-CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :
<SEP> 122-124 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 21-NH-(CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CHs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 126-127 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 22-N <SEP> (CHa) <SEP> 4CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids <SEP> : <SEP> 201-203 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Essigester/Me/Ae)
<tb> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> r-OH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Dihydrochlorids <SEP> : <SEP> 197-237 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 24-NH-CH <SEP> (CH3)-(CH2) <SEP> rN <SEP> (C2HÏ) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 200-210 <SEP> C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> 25-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 133-135 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae/Pe)
<tb> 26-N <SEP> N-CHs4-CH3 <SEP> ;
<SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 151-152 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 178-180 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 28-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 107-108 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 29-nez <SEP> N/N-CH3 <SEP> 4-C2HÏ <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 128-130 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> 30-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 135-138 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP> ; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> /\ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 180-181 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ae)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> :
<SEP> 198-201 <SEP> C
<tb> <SEP> (aus <SEP> Athanol/Ac/Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2SCH3 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 114-116 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb> 35-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-SC2H5 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> 117-119 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ae/Pe)
<tb> Smp. <SEP> des <SEP> Maleates <SEP> : <SEP> 161-162 <SEP> C
<tb> <SEP> 2-SCHS
<tb> <SEP> (aus <SEP> Ac/Me/Ae)
<tb>
Process for the preparation of 11-basic substituted dibenz [b, f] [1, 4] oxazepines
The invention relates to a process for the preparation of 11-basic substituted dibenz [b, f] [1, 4, mono- or polysubstituted or polysubstituted in the benzene nuclei by halogen atoms, trifluoromethyl groups or alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups containing 1 to 5 carbon atoms ] oxazepines of the formula:
EMI1.1
as well as acid addition salts thereof. In formula I, R denotes an alkylene group with a maximum of 5 carbon atoms.
R1 is a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, and R2 and R3 are identical or different and represent hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms or together form an ethylene group, in the latter case Ri besides those mentioned Meanings can also have the meaning of a hydroxylalkyl or alkoxyalkyl group containing 1 to 5 carbon atoms. The basic substituent in the 11-position is preferably a 4-methyl-1-piperazinyl group. All substituents in the benzene nuclei are preferably in 2-, 4- or 8-control, with halogen as a substituent being preferred.
The compounds mentioned are obtained if a nitrilium or nitrile which is optionally substituted in the benzene nuclei is used. Imonium cations of the formulas:
EMI1.2
containing mixture with an amine of the formula:
EMI1.3
in which R, Ri, Rz and Rs have the abovementioned meaning, reacted, the reaction products being won in the form of the free bases or of acid addition salts.
The nitrilium or. Imonium cations of the form] in II can be used as dissociation products of compounds of the formula:
EMI1.4
be understood, wherein X is a halogen atom, the sulf hydryl group or an optionally activated alkoxy or alkylthio group, z. B. is a p-nitrobienzylthio group. Such compounds (IV) are obtained, for.
B. by converting lactams of the formula:
EMI2.1
into the thiolactams, if desired with subsequent alkylation of the latter, or by reacting the lactams (V) with a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, preferably in the presence of catalytic amounts of dimethylaniline or dimethylformamide. The lactams (V) are in turn z. B. obtainable by ring closure of corresponding o-isocyanatodiphenyl ethers with aluminum chloride.
Depending on the chemical nature of the radical X and also any substituents in the benzene nuclei, the compounds IV in the reaction mixtures obtained are more or less strongly divided into the nitrilium or nitrile nuclei. Imonium cations dissociate, so that the reaction mixtures can be used directly for the reaction with the amine of the formula III. Some of the compounds of the formula IV prepared in this way or in another way can be isolated in undissociated form and then give on dissolution in a suitable, preferably polar solvent, optionally with heating and in the presence of the amine of the formula III, which can also serve as a solvent , the desired nitrilium or. Imonium cations (II).
Reaction mixtures containing cations of the formula II can also be used, for. B. by intramolecular Ritter reaction (attack of a nitrile group on a phenyl cation) in o-cyanodiphenyloxides, by Beckmann rearrangement of optionally suitably substituted xanthone oxime or by Schmidt reaction of ge optionally suitably substituted xanthone with nitrogen hydrochloric acid. However, if unsymmetrically substituted oximes or ketones are used as the starting point, the last two reactions mentioned lead to isomer mixtures which, if necessary, have to be separated afterwards.
As anionoid components in the reaction mixtures mentioned, those which are derived from the substituent X of the formula IV can also be, for example, anions of sulfuric acid, toluenesulfonic acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid, etc. occur.
The bases obtained in the manner described are in most cases crystallizable, otherwise they can be distilled without decomposition in a high vacuum, and form with inorganic and organic acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like , water-resistant addition salts, in which form the products can also be used.
The bases obtained in the manner described and their acid addition salts are new compounds which are used as active ingredients in medicaments or as intermediates for the preparation of such use. In particular, the products fall under the heading of neuroplegics, Neuro! sptics and analgesics into consideration. Some of them are suitable for the treatment of psychotic states.
This efficacy manifests itself pharmacologically in a strong damping of motility in mice, which can be accompanied by catalytic effects. The damping of motility is determined by measuring the running activity according to the method of Caviezel and Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)]. The running activity values of some products according to the invention and their toxicity are compared in Table 1 below with the corresponding figures for chlorpromazine.
Table 1
Active substance toxicity mouse running activity mouse
LD50 mg / kg p. o. ED50 mg / kg p. O.
Chlorpromazine 135 3, 5 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 230 2, 7 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine 47 0.05 2-Bromo-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine 95 0.05 2-fluoro -11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 120 0.13 4-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenztb, f] [ 1, 4] oxazepine 800 5, 4 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine 410 10, 5
example 1
10 g of 2-chloro-10, 11-dihydro-I1-oxo-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine are mixed with 3 ml of N,
Poured over N-dimethylaniline and, after adding 80 ml of phosphorus oxychloride, heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue is suspended in absolute xylene. The residue obtained by renewed evaporation of this suspension in vacuo is taken up in 300 ml of ether and poured onto ice / water.
The ethereal phase is separated off and washed three times with dilute hydrochloric acid, the hydrochloric acid washing water being backwashed with ether; The combined ether phases are washed one after the other with water, sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal, filtered through alumina and largely concentrated. Addition of petroleum ether gives 9.3 g (85.5% of theory) 2, 11-dichloro-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine in the form of yellow needles with a melting point of 131-134 C.
9.3 g of 2, 11-dichlorodibenz [b, f] [1, 4] oxazepine obtained in this way are refluxed in 100 ml of absolute xylene with 10 ml of N-methylpiperazine for 4 hours. The reaction mixture is mixed with water and concentrated sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated off and washed with ether, and the ether used for washing is combined with the xylene phase. The organic phase is extracted exhaustively with ver düanter acetic acid, then with dilute hydrochloric acid. The combined acidic extracts are washed with ether, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and then extracted with ether.
The essential extract is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate, treated with activated charcoal and evaporated.
The residue is taken up in petroleum ether. The solution is filtered through clay and largely evaporated. When the concentrated solution cools, pale yellowish, granular crystals form. 8.9 g of 2-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine with a melting point of 109-110 ° C. are obtained.
Example 2
8 g of 8-chloro-10, 11-dihydro-11-oxo-dibenz [b, f] [1, 4] oxazepine are mixed with 8 g of phosphorus pentachloride and, after the addition of 50 ml of PhosphoroxycMorid, refluxed for 4 hours Reaction mixture, excess phosphorus oxychloride is distilled off in vacuo. The residue is mixed with xylene, which is evaporated, taken up again in xylene and dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal, concentrated in vacuo to 100 ml and after addition of 10 ml of N-methylpiperazine, heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture is mixed with water and concentrated sodium hydroxide solution.
The xylene phase is separated off and exhaustively extracted with dilute hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is washed with ether, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and then dried with ether over sodium sulfate, treated with activated charcoal, filtered through clay and evaporated. The residue is crystallized from methanol. 5.9 g of 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz [b, f] [1,4] oxazepine are obtained in the form of yellow prisms, melting point 165-166¯C.
In a manner analogous to that in the aforementioned examples, the products listed in Table II below are obtained from appropriate starting materials.
R, Ri, R2 and R3 have the meaning given earlier. In the right column, acetone means acetone, Ae means ether, Me means methanol and Pe means petroleum ether.
Table II
EMI3.1
<tb> <SEP> / R \ <SEP> substituents
<tb> Example-N <SEP> N-Ri <SEP> in <SEP> the <SEP> Benzene-Physical <SEP> constants
<tb> <SEP> cores
<tb> <SEP> R3 --- R2
<tb> <SEP> 3-N <SEP> N-CH3 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 97-98 <SEP> C <SEP> ( from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 4-NH- (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 108-109 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 5-NH- (CH2) <SEP> 2-N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 88-89 C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 6. <SEP> eN \ <SEP> N-CH3 <SEP> 7-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 147-148 <SEP > C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 7 <SEP> N <SEP> NC} <SEP> It <SEP> 2, <SEP> 8-dichloro <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>:
<SEP> 130-13I <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> U
<tb> <SEP> 8-N <SEP> NCE3 <SEP> 4, <SEP> 8-dichloro <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 134-135 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 9-NH- (CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> melting point <SEP> of the <SEP> base <SEP >: <SEP> 43-45 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> <SEP> 10-N <SEP> N-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 179-182 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 11 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 2-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 130-131 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> <SEP> 12 <SEP> N <SEP> NCH3 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 173-174 <SEP> C <SEP > (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 13-NH- (CH2) <SEP> 2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 4-C1 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP >:
<SEP> 96-97 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> <SEP> 14-N <SEP> N-CH $ <SEP> 6-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 83-87 <SEP> C < SEP> (from <SEP> Pe)
<tb>
EMI4.1
<tb> 15-N <SEP> N-CHs3-CHsSmp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 103-105 C <SEP> {from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 16-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-Br <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 95-99 C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> 17-N <SEP> N-CH3 <SEP> 3, <SEP> 4-dimethyl <SEP> m.p. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 18-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-F <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 81-86 C <SEP> (from <SEP> Pe)
<tb> 19-N <SEP> N-CHs <SEP> 1, <SEP> 4-dimethyl <SEP> m.p. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 143-144 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 20 <SEP> N \ <SEP> XN-CH3 <SEP> 3-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>:
<SEP> 122-124 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 21-NH- (CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CHs) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: < SEP> 126-127 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> 22-N <SEP> (CHa) <SEP> 4CH2) <SEP> 3-N <SEP> (CH) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Smp. <SEP> des <SEP > Hydrochloride <SEP>: <SEP> 201-203 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> ethyl acetate / Me / Ae)
<tb> 23-N <SEP> N- <SEP> (CH2) <SEP> r-OH <SEP> 2-Cl <SEP> m.p. <SEP> of the <SEP> dihydrochloride <SEP>: <SEP> 197 -237 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Me / Ae)
<tb> 24-NH-CH <SEP> (CH3) - (CH2) <SEP> rN <SEP> (C2HÏ) <SEP> 2 <SEP> 4-CH3 <SEP> Sdp. <SEP> the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 200-210 <SEP> C / 0, <SEP> 05 <SEP> Torr
<tb> 25-NH- <SEP> (CH2) <SEP> 2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 133-135 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae / Pe)
<tb> 26-N <SEP> N-CHs4-CH3 <SEP>;
<SEP> 8-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 151-152 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 27-N <SEP> NH <SEP> 2-Cl <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 178-180 <SEP> C <SEP> (from <SEP > Ac / Pe)
<tb> 28-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-OCH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 107-108 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 29-nez <SEP> N / N-CH3 <SEP> 4-C2HÏ <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 128-130 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> 30-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2, <SEP> 4-dichloro <SEP> melting point <SEP> of the <SEP> base <SEP>: <SEP> 135-138 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 31-NN-CHs4-CHs <SEP>; <SEP> 7-ClSmp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 167-168 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Ae)
<tb> / \ <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>: <SEP> 180-181 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ethanol / Ae)
<tb> \ <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>:
<SEP> 198-201 <SEP> C
<tb> <SEP> (from <SEP> Ethanol / Ac / Ae)
<tb> 34-N <SEP> NH <SEP> 2SCH3 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 114-116 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ac / Pe)
<tb> 35-N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-SC2H5 <SEP> Smp. <SEP> of the <SEP> Base <SEP>: <SEP> 117-119 <SEP> C <SEP> (from <SEP> Ae / Pe)
<tb> Smp. <SEP> of the <SEP> maleate <SEP>: <SEP> 161-162 <SEP> C
<tb> <SEP> 2-SCHS
<tb> <SEP> (from <SEP> Ac / Me / Ae)
<tb>