CH420107A

CH420107A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués

Info

Publication number: CH420107A
Application number: CH91463A
Authority: CH
Inventors: George Humber Leslie
Original assignee: Ayerst Mckenna & Harrison
Priority date: 1962-01-25
Filing date: 1963-01-25
Publication date: 1966-09-15

Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aralcoylaminoalcoylcyclohexanes substitués qui sous forme de base libre, peuvent être représentés par la formule générale suivante :

  
EMI1.1     
 dans laquelle G représente    -CH2-NRi-Alk-,
 -CH2-NRt-CO-,
 -CH2-NR1 ¯ CO-Alk-,   
 -CH2-N = CH-,    -CH2-N = CH-Alk-,   
   -CH2-N = CR5-Alk-,    ou    -CO-NRi-Alk-,    dans laquelle les deux substituants du noyau du cyclohexane central sont fixés en position 1, 3 ou 1, 4 et dans laquelle RI et R5 représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,   R2,    R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un halogène ou encore un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino,   acylamino,    dialcoylamino inférieur, nitro ou alcoylthio inférieur, et Alk représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone.



   Les composés de formule ci-dessus existent sous deux formes stéréo-isomères, cis et trans, suivant l'orientation des deux chaînes latérales reliées au noyau du cyclohexane central. En outre, lorsque les chaînes latérales sont en position 1, 3-trans les composés existent sous deux formes énantiomères optiques.



   Il est entendu que les deux stéréo-isomères de tous les composés englobés par la formule ci-dessus ainsi que, le cas échéant, leurs énantiomères optiques, sont englobés par l'invention.



   Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule I en chauffant ensemble, de préférence en présence d'un solvant, un équivalent molaire d'un composé de formule générale II :
EMI1.2     
 dans laquelle D   représente-CH2-NH-Ri,-CO-X      ou-CUL-Y,    X représentant un halogène et Y représentant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou un groupe temporaire similaire, avec deux équivalents molaires d'un composé de formule générale III :
EMI1.3     
 dans laquelle, lorsque D   représente-CH2-NHRt,   
E   représente-Alk-Y,-CO-X,-Alk-CO-X,    -CHO   ou-Alk-CO-R5    et, lorsque E représente   -ASk-NHRl,    D représente-COX   ou-CH2Y.    



   Ceux des composes ainsi obtenus dans la formule desquels G représente   
 CH2-NR1-CO-,
 -
 -CHS-CO-Alk ¯,
 -CH2-N = CH-,
 -CH2-N = CH-Alk-,   
   -CH2-N = CR5-Alk-,    ou    -CO-NRi ¯ Alk ¯,    sont des amides et des bases de Schiff qui peuvent être transformées en amines secondaires ou tertiaires correspondantes par traitement par un agent   réduc-    teur. Ces amines, de même que les amines secondaires et tertiaires qui résultent directement du procédé selon l'invention, sont, tant sous forme de base libre que sous forme de sel d'acide pharmacologiquement acceptable, des agents pharmacologiques utiles qui inhibent la biosynthèse du cholestérol in vitro et qui abaissent le taux de cholestérol sanguin in vivo.



   En outre, lesdites amines sont utiles comme agents antibactériens, trichomonicides et fongistatiques. On a constaté qu'ils inhibent les organismes gram-positifs, comme par exemple   Staph. pyogenes    (aussi bien les souches résistantes à la pénicilline que les souches sensibles à la pénicilline),   Sarcina    lutea et Strept. faecalis, et des organismes gramnégatifs, comme par exemple   E.    coli   No      198,    S. pullorum Aer.   aerogenes,    Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis et Pr. vulgaris à des dilutions allant jusqu'à plus de 1 : 20 X   10-G.    La souche   O1    de Trichomonas   vaginalis    est inhibée à des dilutions allant jusqu'à 1 :

   40 000 et les champignons pathogènes, comme par exemple Candida albicans, Microsporum gypseum et
Trichophyton granulosum sont inhibés à des   dilu-    tions allant jusqu'à 1 : 32 000.



   Les amines secondaires et tertiaires de formule I peuvent être transformées en leurs sels d'addition d'acide par réaction avec des acides pharmacologiquement acceptables, de la manière usuelle.



   Dans une mise en oeuvre particulière du présent procédé, on chauffe du 1, 3 ou du   1,    4-bis (aminométhyl)-cyclohexane avec deux équivalents molaires d'un aldéhyde ou d'une cétone aromatique, en   élimi-    nant deux molécules   d'eau    du mélange réactionnel.



  La benzylidine ou la benzylidine substituée ainsi obtenue, qui est une base de Schiff, est ensuite réduite en amine secondaire correspondante au moyen d'un agent réducteur, par exemple par traitement par le borohydrure de sodium, l'hydrogène en présence d'oxyde de platine ou l'hydrure de lithiumaluminium. Cette suite de réactions est représentée schématiquement ci-dessous :
EMI2.1     
   R5    représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.



   Le 1,   3-ou 1,    4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexane, ou 1,   3-ou 1,    4-bis (aralcoylaminométhyl)cyclohexane N,   N'-disubstitué    ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un sel d'addition d'acide   pharmacologiquement    acceptable. Par exemple, les chlorhydrates peuvent être facilement obtenus par traitement de la base par l'acide chlorhydrique anhydre en solution éthérée.



   Les composes de formule I peuvent également être prépares par réaction des composés V et VI ci-dessous.
EMI3.1     




  Dans ces formules, lorsque A représente   Alk-NH    -R1, B représente-Alk-Y ou-CO-X et lorsque
B   représente-Alk-NH-Ri,    A représente-Alk-Y ou-CO-X, X étant un halogène, Y étant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle, toluènesulfonyle ou analogue et les chaînes latérales A pouvant être fixées au noyau du cyclohexane dans les positions 1, 3 ou 1, 4.



   Le produit de cette réaction est un amide ou une amine, et les amides peuvent être réduits en amines correspondantes, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.



   Ces amides peuvent avoir les formules générales suivantes :
EMI3.2     

 Lorsque Ri est de l'hydrogène, les amines secondaires préparées par ces procédés peuvent être transformées en amines tertiaires correspondantes   (RI      =    alcoyle inférieur) par acylation du groupe amino secondaire au moyen d'un halogénure d'acyle inférieur, suivie de réduction de 1'amide résultante, de préférence au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.



   Ces amides ont les formules générales suivantes :
EMI3.3     
 dans lesquelles   Rs est    un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque RI doit être un groupe méthyle, on peut également traiter les amines secondaires par du formaldéhyde et de l'acide formique, suivant la méthode bien connue d'Eschweiler et Clarke, pour obtenir l'amine tertiaire désirée. Les amines secondaires et tertiaires peuvent aussi être transformées en sels d'acides pharmacologiquement acceptables.



   Exemple 1
   1,    4-bis   (aralcoylideneiminomethyl)-cyclohexanes   
 On transforme de l'o-bromo-benzaldéhyde (9, 25   g)    et du 1,   4-bis-aminométhyl-cyclohexane    en base de
Schiff double correspondante en les chauffant à reflux en solution benzénique jusqu'à ce que le volume théorique d'eau ait été recueilli dans une trappe de Dean-Stark. On chasse le benzène par distillation sous vide et on cristallise le résidu dans du méthanol pour isoler le   1,    4-bis (o-bromo-benzyli  dèneiminométhyl)-cyclohexane,    p. f.   102-106     C.



   En travaillant de manière semblable, on prépare les bases de Schiff correspondantes à partir des aldéhydes et de la cétone suivants : benzaldéhyde, v max. 1645   cm t ; forme trans 7 ; max.   



   278   m  (#=35800); forme cis #    max. 278 my
   (E =    34000).   o-fluoro-benzaldéhyde,    v max. 1642 cm-1.   is2-fluoro-benzaldéhyde,    v max.   1646 cl 1.      p-fluoro-benzaldéhyde,      X    max.   246mst (E= 34350).      o-chloro-benzaldéhyde,    v max. 1638 cm-1 ; forme
 trans v max.   1636 cm-1 ; forme cis    v max.



   1638   cm-w.       m-chloro-benzaldéhyde. p-chloro-benzaldéhyde.    m-bromo-benzaldéhyde,   X    max. 247   m    (s = 29400).   p-bromo-benzaldéhyde,    p. f.   120  C.   



  2,   4-dichloro-benzaldéhyde.   



  2,   6-dichloro-benzaldéhyde,    p. f.   142-144  C,    v max.



   1650 cm-1.



  3, 4-dichloro-benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1.



  2-chloro-5-méthyl-benzaldéhyde, p. f. 125-130 C,
 v max. 1639 cm-1. 



  2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde, v max. 1640 cm-1. o-méthyl-benzaldéhyde. p-méthyl-benzaldéhyde, 2, 4, 6-triméthyl-benzaldéhyde, p. f.   110-112 C,    v max.



   1645   cm 1.    o-méthoxy-benzaldéhyde. p-isopropyl-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.



  2, 3-diméthoxy-benzaldéhyde.



  3, 4-diméthoxy-benzaldéhyde, v max. 1645 cm-1.



  3, 4, 5-triméthoxy-benzaldéhyde.



  3, 4-dibenzyloxy-benzaldéhyde.   o-amino-benzaldéhyde,      X    max. 228 m    (E=    25000),
 v max. 1633 cm-1.   o-hydroxy-benzaldéhyde,    p. f. 117-119 C, v max.



   1633 cm-1. p-acétamido-benzaldéhyde, v max. 1652 cm-1. p-diméthylamino-benzaldéhyde, v max. 1642 cm-1. o-nitro-benzaldéhyde, p. f. 148-155  C.



  2-phényl-propionaldéhyde.   phénylacétone,    v max. 1660 cm-1.



   Exemple 2    1, 4-bis (aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes   
 On suspend   11,      9g    de   1,    4-bis (o-bromo-benzyli  dèneiminométhyl)-cyclohexane    dans du méthanol et on le traite par 1, 9 g de borohydrure de sodium, ajouté peu à peu. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, puis on chasse le méthanol par distillation sous vide. On distribue le résidu entre de 1'eau et du benzène, on lave la couche benzénique à 1'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on distille le benzène sous vide pour isoler le   1,    4-bis (o-bromobenzylaminométhyl)-cyclohexane, p. f. 117-121  C.



  On prépare le dichlorhydrate en dissolvant la base libre dans de l'éther et en ajoutant du gaz chlorhydrique éthéré. On isole le précipité par filtration.



  P. f.   274-2750    C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther. L'analyse a confirmé la formule brute   C22H3oN2Br2CI2.      forme trans, #    max. 262   m  (#    = 528), 274   mpt   
   (#=378),    p. f. dichlorhydrate   286-2880    C ; forme   cis, #    max. 262   m  (#=503),    268   m  (#=514),   
 p. f. dichlorhydrate   218-220     C.



   En travaillant de manière semblable, les bases de
Schiff de 1'exemple 1 peuvent être réduites en N, N'bis (aralcoyl)-1, 4-bis (aminométhyl)-cyclohexanes suivants : benzyl ;   A    max. 247   mpt    (s = 274), 253   m  (#    = 343),
   259 m  (#=408),    p. f. dichlorhydrate   358  d    ; forme trans,   X    max. 258   mpt      (a    = 467), p. f. dichlor
 hydrate   3580    ; forme cis,   A    max.   258 m  (#=446),    p. f. dichlor
 hydrate 307 .   o-fluoro-benzyl    ;   A    max. 263 mR   (E =1810),    p. f.
 dichlorhydrate   308-3090    ;

   forme trans,   7    max. 263   mst      (a    = 1990), 269 m 
   (#=1890),    p. f. dichlorhydrate 301-302 . m-fluoro-benzyl ;   X    max. 257 m   (E    1290), p. f.
 dichlorhydrate 336-337 . p-fluoro-benzyl ;   A    max. 264   mpt    (E   =1465),    p. f.
 dichlorhydrate 364-365 .   o-chloro-benzyl    ;   ?    max. 285 m    (e    = 463), 264 m 
   (#=487), 273 m  (#=311),    p. f. dichlorhydrate
   286-288"    ; forme trans, p.   f.    101-103 , p. f. dichlorhydrate 298
   3OOo    ;

   forme cis,   A    max.   272 m  (#=    353), p. f. dichlor
 hydrate 232-234 . m-chloro-benzyl ;   A    max.   255 m  (#    = 526), 262 m 
   (#    = 628), 276   m  (#=    610), p. f. dichlorhydrate
 314-315 . p-chloro-benzyl ;   A    max.   262 m  (#=    578), 268 m 
 (e = 671), 277   m  (#    = 480), p. f. dichlorhydrate
  >  360 . m-bromo-benzyl ;   A    max. 253 mu   (e      =    448), 267   mst   
   (#=552),    276   m  (#=387),    p. f. dichlorhydrate
 312 . p-bromo-benzyl ;

     #    max.   261 m  (#=815),    p. f.
 dichlorhydrate  >    3600.   



  2, 4-dichloro-benzyl, p. f. 156-160 , p. f. dichlor
 hydrate   308-3090    C.



  2,   6-dichloro-benzyl,    p. f. 114-115 ,   p.    f. dichlor
 hydrate 263-264 C.



  3,   4-dichloro-benzyl,      A    max.   264 m  (#=884),   
   273 m  (#=956), 283 m  (#=826),    p. f. di
 chlorhydrate 328-330 .



  2-chloro-5-méthyl-benzyl, p. f. 122-123 , p. f. di
 chlorhydrate   275-2760.   



  2-chloro-6-méthyl-benzyl, p. f.   105-1070,    p. f. di
 chlorhydrate  >    3600.      o-méthyl-benzyl,      X    max. 263   mKt      (e =    535), 272 m 
   (#=408),    p. f. dichlorhydrate 3200 d. p-méthyl-benzyl,   A    max. 259   m  (#=    506), 264   mpt   
   (e=631), 274 m (s =532),    p. f. dichlorhydrate
 357-358 .



  2, 4, 6-triméthyl-benzyl,   A    max.   268 m  (#=580),   
   p.      f.    dichlorhydrate    > 3600.      o-méthoxy-benzyl,      X    max. 273 m    (E =    4200), 280 m 
   (e      =    3940), p. f. dichlorhydrate   250-2520.    p-isopropyl-benzyl,   X    max.   264 m (s = 593),    p. f.
 dichlorhydrate 321-322 .



  2, 3-diméthoxy-benzyl,   A    max.   277 m  (#=3240),   
 p. f. dichlorhydrate   2350    d.



  3,   4-diméthoxy-benzyl, # max. 230 m  (#=1600),   
 281   mpt      (#   = 5690), p. f. dichlorhydrate 239-241 .



  3, 4, 5-triméthoxy-benzyl, p. f. 133 ,   p.    f. dichlor
 hydrate 248-249 .



  3, 4-dibenzyloxy-benzyl,   A    max. 228   m  (#=19200),   
 284 mpt (s   =    5320), p. f. dichlorhydrate 186-188 .   o-amino-benzyl,    p.   éb.      2600    (0, 5 mm), p. f. di-maléate
 acide   1940    d.   o-hydroxy-benzyl,    p. f. 146-149 , p. f. diacétate 195
 196 . p-acétamido-benzyl,   #   max.   247 m  (#=35800),   
 p. f. dichlorhydrate  > 360 . p-diméthylamino-benzyl,   A    max. 263 m  (e= 37100),
   305mpt (e=4060),    p. f. tétrachlorhydrate    > 3600.      o-nitro-benzyl,    p. f. 105-108 , p. f. dichlorhydrate
 259-260 . 



  2-phényl-propyl, X max. 258   mt      (e    =   480),    297 mu
   (e    = 99), p. f. dichlorhydrate   291-292 .   



   1-phényl-2-propyl,   X    max. 248   mp.    (E = 1250), p. f.
 dichlorhydrate  >    3600.   



   Tous les sels des composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.



   Exemple 3
   1,    3-bis (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclohexanes
 En travaillant de la manière décrite dans   l'exem-    ple 1, des   1,    3-bis   (aralcoylidèneiminométhyl)-cyclo-    hexanes (bases de Schiff) ont été préparés à partir des
 aldéhydes suivants : benzaldéhyde, v max. 1648 cm-1.   o-chloro-benzaldéhyde,    v max. 1636 cm-1.



   Exemple 4
 1, 3-bis   (aralcoylaminomethyl)-cyclohexanes   
 En travaillant de la manière décrite dans   l'exem-    ple 2, les bases de Schiff de 1'exemple 3 peuvent être réduites en les composés suivants : 1, 3-bis   (benzylaminométhyl)-cyclohexane,      #   max.



   258   mF (e = 412),    p. f. dichlorhydrate   160-162 .   



  1, 3-bis   (o-chloro-benzylaminométhyl)-cyclohexane,   
 X max. 265   mR    (E = 695), p. f. di-maléate acide
 179-179,   50.   



   Les sels ci-dessus ont été identifiés par analyse élémentaire.



   Exemple 5    2-chloro-S-methyl-benzaldehyde   
 Cet aldéhyde peut être préparé à partir de 2chloro-5-méthyl-aniline par un procédé décrit, pour des composés analogues, par Jolad et   Rajagopal,   
Naturwiss. 48 645 (1961).



   Sa semi-carbazone a un p. f. de   248-250|B.   



   L'analyse a confirmé la formule brute    CgHION3OCl.   



   Exemple 6    2-chloro-6-méthyl-benzaldéhyde   
 Ce composé peut être préparé de la même manière que dans 1'exemple 5.   II    a un p.   éb.    de   740/    0, 4 mm et sa semi-carbazone a un p. f. de   234-236 .   



   L'analyse a confirmé la formule brute    C9HI OCI.   



   Exemple 7
 1, 3-bis   (aminométhyl)-cyclohexane   
 On hydrogène 13,   6g    de m-xylylènediamine en solution   éthanolique    avec 272 mg de bioxyde de ruthénium comme catalyseur, à 200 C et sous une pression de 100 atmosphères. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 12 h. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et, par distillation fractionnée du filtrat, on isole le produit sous forme d'une huile bouillant à   1200/15mm. II    peut être transformé en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f.   252-40    après cristallisation dans un mélange   éthanol-éther.   



   L'analyse a confirmé la formule brute
 C8H20N2Cl2.



   Exemple 8
 1,4-bis(ss-phénéthylaminométhyl)-cyclohexane
 On chauffe è reflux sous agitation pendant 18 h 27, 8 g de bromure de   p-phénéthyle,    64, 0 g de 1, 4bis   (aminométhyl)-cyclohexane    et   20,    0 g de carbonate de potassium anhydre dans du benzène sec. On sépare la matière solide par filtration et on fractionne le résidu pour isoler le produit. P.   éb.      2240    C/0, 4 mm.



  On le transforme en dichlorhydrate au moyen de gaz chlorhydrique éthéré. P. f.  >    360 .   



   L'analyse a confirmé la formule brute    C2gH36N2Cl. n j   
 Exemple 9
 Trans-1, 4-bis   (o-chloro-benzylaminométhyl)-   
 cyclohexane
 On chauffe à 130 C pendant 6 h 4,   73g    d'o  chloro-benzylamine    avec 9, 0 g de trans-1, 4-bis (mé  thanesulfonylméthyl)-cyclohexane.    On refroidit le mélange, on le dissout dans du benzène, on lave la solution benzénique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et on 1'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué.



   On alcalinise 1'extrait acide avec de l'hydroxyde de sodium et on 1'extrait au benzène pour isoler le produit, identique à celui obtenu dans 1'exemple 2.



  On peut le transformer en dichlorhydrate, et ce dernier peut être cristallisé dans un mélange métha  nol-éther.    Il est identique à celui décrit dans l'exemple 2.



   Exemple 10    1, 4-bis (benzoylaminomethyl)-cyclohexane   
 On prépare ce composé par réaction de 7, 1 g de   1,    4-bis   (aminométhyl)-cyclohexane    et 17, 5 g de   chlo-    rure de benzoyle dans les conditions de la réaction de Schotten-Baumann. Il a un   p.    f. de   263-265o    C.



   On prépare les bis-amides suivants en procédant de manière semblable : 1, 4-bis   (o-méthylthio-benzoylaminométhyl)-cyclo-   
 hexane, p. f.   172-1730.   



  Cis-1,   4-bis (o-fluoro-benzoylaminométhyl)-cyclo-   
 hexane, p. f. 171, 5-172,   5 .   



   Tous les composés ci-dessus ont été également identifiés par analyse élémentaire.



   Exemple 11
 1,4-bis(aralcoylaminométhyl)-cyclohexanes
 On suspend 14,0 g de 1,4-bis(benzoylaminométhyl)-cyclohexane dans du tétrahydrofuranne et on chauffe à reflux avec 2, 5 g d'hydrure de lithiumaluminium pendant   18 h.    On détruit l'hydrure en excès avec de 1'eau et on évapore la couche organique, obtenant ainsi le   1,    4-bis (benzylaminométhyl) cyclohexane, v max. 2920 cm-1 et 1455   cm¯t,    p. f. du dichlorhydrate   3570    d.



   On peut préparer de manière semblable les bisamines suivantes : 1, 4-bis   (o-méthylthio-benzylaminométhyl)-cyclo-   
 hexane, v max.   3340cm-1    et   1593cl-1,    p. f.
 dichlorhydrate   271-272 .   



  Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzylaminométhyl)-cyclo
 hexane,   X    max. 262   mst      (#=1850),    268   ms   
   (E    = 1705), p. f. dichlorhydrate   287-9 .   



   Tous les sels de ces composés ont été également identifiés par analyse élémentaire.



   Exemple 12
   1,    4-bis (N-méthyl-benzylaminométhyl)
 cyclohexane
 On ajoute peu à peu 21,   4g    de   1,    4-bis (benzyl  aminométhyl)-cyclohexane    à 17, 85 g d'acide formique à 90%, en refroidissant. On ajoute ensuite 13, 16 g de formol à   35 O/o    et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 6 h. On observe un fort dégagement de gaz pendant les 30 premières minutes de chauffage. Après le chauffage, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange presque à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la solution aqueuse trois fois au benzène, on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le produit au benzène.

   Ce dernier est isolé sous forme d'un liquide visqueux de couleur jaune paille ; X max.



  252   m (e=490),    259 mu   (E = 482)    et 265   m      (e = 349).   



   Le produit peut être transformé en dichlorhydrate, fondant à   246-248o    C après cristallisation dans un mélange   isopropanol-éther.   



   L'analyse a confirmé la formule brute
 C24H36N2Cl2.



   Exemple 13
 Trans-1,4-bis[N-(n-butyryl)-o-chloro   benzylaminométhyl7-cyclohexane   
 On ajoute 15, 0 g de   trans-1,    4-bis   (o-chloro-benzyl-    aminométhyl)-cyclohexane à un mélange de 3, 3 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et 200 ml de chlorure d'éthylène. A ce mélange à la température ordinaire, on ajoute, en 45 mn et en agitant énergiquement, 9, 7   g    de chlorure de n-butyryle dissous dans 30 ml de chlorure d'éthylène. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit, on sépare la couche organique, on la sèche et on   l'éva-    pore, obtenant ainsi un résidu solide que l'on cristallise dans du dioxane. P. f.   146-148 .   



   L'analyse a confirmé la formule brute    CgNsCLOs.   



   Exemple 14
 Trans-1,   4-bistN-(n-butyl)-o-chloro-       benzylaminométhyl7-cyclohexane   
 On réduit le diamide de l'exemple 13 au moyen de 2, 2 g d'hydrure de lithium-aluminium en chauffant à reflux dans du dioxane pendant 16 h. On obtient le produit sous forme d'une huile. Son spectre infrarouge présente des bandes à 3065 cm-1, 2930 cm-1 et   1575 cl-1.    Le dichlorhydrate fond à 213-215  C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.



   L'analyse a confirmé la formule brute    C30H46NeC14.   



   Exemple 15
 N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane
 bis-carboxamide
 On ajoute peu à peu 5, 0 g de bichlorure de cyclohexane-trans-1, 4-bicarbonyle à une solution de 29,   5 g d'o-chloro-benzylamine    dans   250 ml    de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 h et on le refroidit. On sépare le précipité par filtration, on le triture avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du   diméthylformamide.    P. f. 325  3270 C.   



   L'analyse a confirmé la formule brute
 C22H24N2Cl2O2.



   Exemple 16
 N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane   bis-méthylamine   
 On réduit 1, 0g du diamide de 1'exemple 15 au moyen de 1, 0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans du dioxane par la technique Soxhlet. On isole le produit de la manière usuelle, et celui-ci est identique à celui de 1'exemple 2.



   Le dichlorhydrate, cristallisé dans un mélange méthanol-éther, est identique à celui décrit dans 1'exemple 2.
 



   REVENDICATIONS
 I. Procédé de préparation des composés de formule :
EMI6.1     
 dans laquelle les deux   substituants    sont fixés au noyau du cyclohexane central dans les positions 1, 3 ou 1, 4, G représente    -CH2-N, Rl-Alk-,   
 -CH2-NR1-CO-,
 -CH2-NR1-CO-Alk-,
 -CH,-N=CH-,    -CH2-N=CH-Alk-,   
   -CH2-N = CR5-Alk-,    ou    -CO-NRi-Alk-,   
RI et R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Alk représentant une chaîne alcoylène droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone,   R2, RS    et RA représentent de 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. cyclohexane, v max. 2920 cm-1 et 1455 cm¯t, p. f. du dichlorhydrate 3570 d.

On peut préparer de manière semblable les bisamines suivantes : 1, 4-bis (o-méthylthio-benzylaminométhyl)-cyclo- hexane, v max. 3340cm-1 et 1593cl-1, p. f. dichlorhydrate 271-272 .

Cis-1, 4-bis (o-fluoro-benzylaminométhyl)-cyclo hexane, X max. 262 mst (#=1850), 268 ms (E = 1705), p. f. dichlorhydrate 287-9 .

Tous les sels de ces composés ont été également identifiés par analyse élémentaire.

Exemple 12 1, 4-bis (N-méthyl-benzylaminométhyl) cyclohexane On ajoute peu à peu 21, 4g de 1, 4-bis (benzyl aminométhyl)-cyclohexane à 17, 85 g d'acide formique à 90%, en refroidissant. On ajoute ensuite 13, 16 g de formol à 35 O/o et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 6 h. On observe un fort dégagement de gaz pendant les 30 premières minutes de chauffage. Après le chauffage, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange presque à sec sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la solution aqueuse trois fois au benzène, on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait le produit au benzène.

Ce dernier est isolé sous forme d'un liquide visqueux de couleur jaune paille ; X max.

252 m (e=490), 259 mu (E = 482) et 265 m (e = 349).

Le produit peut être transformé en dichlorhydrate, fondant à 246-248o C après cristallisation dans un mélange isopropanol-éther.

L'analyse a confirmé la formule brute C24H36N2Cl2.

Exemple 13 Trans-1,4-bis[N-(n-butyryl)-o-chloro benzylaminométhyl7-cyclohexane On ajoute 15, 0 g de trans-1, 4-bis (o-chloro-benzyl- aminométhyl)-cyclohexane à un mélange de 3, 3 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et 200 ml de chlorure d'éthylène. A ce mélange à la température ordinaire, on ajoute, en 45 mn et en agitant énergiquement, 9, 7 g de chlorure de n-butyryle dissous dans 30 ml de chlorure d'éthylène. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit, on sépare la couche organique, on la sèche et on l'éva- pore, obtenant ainsi un résidu solide que l'on cristallise dans du dioxane. P. f. 146-148 .

L'analyse a confirmé la formule brute CgNsCLOs.

Exemple 14 Trans-1, 4-bistN-(n-butyl)-o-chloro- benzylaminométhyl7-cyclohexane On réduit le diamide de l'exemple 13 au moyen de 2, 2 g d'hydrure de lithium-aluminium en chauffant à reflux dans du dioxane pendant 16 h. On obtient le produit sous forme d'une huile. Son spectre infrarouge présente des bandes à 3065 cm-1, 2930 cm-1 et 1575 cl-1. Le dichlorhydrate fond à 213-215 C après cristallisation dans un mélange méthanol-éther.

L'analyse a confirmé la formule brute C30H46NeC14.

Exemple 15 N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane bis-carboxamide On ajoute peu à peu 5, 0 g de bichlorure de cyclohexane-trans-1, 4-bicarbonyle à une solution de 29, 5 g d'o-chloro-benzylamine dans 250 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 h et on le refroidit. On sépare le précipité par filtration, on le triture avec de l'eau, on le sèche et on le cristallise dans du diméthylformamide. P. f. 325 3270 C.

L'analyse a confirmé la formule brute C22H24N2Cl2O2.

Exemple 16 N, N'-di (o-chloro-benzyl)-trans-1, 4-cyclohexane bis-méthylamine On réduit 1, 0g du diamide de 1'exemple 15 au moyen de 1, 0 g d'hydrure de lithium-aluminium dans du dioxane par la technique Soxhlet. On isole le produit de la manière usuelle, et celui-ci est identique à celui de 1'exemple 2.

Le dichlorhydrate, cristallisé dans un mélange méthanol-éther, est identique à celui décrit dans 1'exemple 2.

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation des composés de formule : EMI6.1 dans laquelle les deux substituants sont fixés au noyau du cyclohexane central dans les positions 1, 3 ou 1, 4, G représente -CH2-N, Rl-Alk-, -CH2-NR1-CO-, -CH2-NR1-CO-Alk-, -CH,-N=CH-, -CH2-N=CH-Alk-, -CH2-N = CR5-Alk-, ou -CO-NRi-Alk-, RI et R5 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Alk représentant une chaîne alcoylène droite ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2, RS et RA représentent de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, benzyloxy, amino, acylamino, dialcoylamino inférieur, nitro ou alcoylthio inférieur,

caractérisé en ce que l'on chauffe ensemble un équivalent molaire d'un composé de formule II : EMI7.1 dans laquelle D représente-CH2-NH-Ro,-COX ou -CH2Y, X représentant un halogène, et Y repré- sentant un halogène ou un groupe méthanesulfonyle ou toluènesulfonyle, avec deux équivalents molaires d'un composé de formule III : EMI7.2 dans laquelle, lorsque D est -CH2-NH-R1, E est -Alk-Y,-CO-X,-Alk-CO-X,-CHO ou -Alk-CO-R , et D est-CO-X ou-CH-Y lorsque E est-Alk-NH-R.

II. Utilisation des composés obtenus par le procédé selon la revendication I, dans la formule desquels G représente -CH2-NR1-CO-, -CH2-NR1-CO-Alk-, -CH2-N = CH-, -CH2-N = CH-Alk-, -CH-N=CR5-AIk-, ou -CO-NR1-Alk-, pour la préparation des amines secondaires ou tertiaires correspondantes, par traitement par un agent réducteur.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CH2-NHRt et E repré- sente-Alk-Y, et en ce que le composé formé est une amine de formule I dans laquelle G représente -CH2-NR1-Alk-.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CHB-NHR1 et E représente-CO-X, le composé formé étant un amide de formule I dans laquelle G représente-CHS-NR -CO-.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CH,-NHRi et E représente-Alk-CO-X, le composé formé étant un amide de formule I dans laquelle G représente -CH2-NR1-CO-Alk-.

4. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CH2-NH2 et E repré- sente-CHO-, le composé formé étant une base de Schiff de fonnule I dans laquelle G représente -CH,-N=CH-.

5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CH2-NH2 et E repré- sente-Alk-CO-Rt, le composé formé étant une base de Schiff de formule I dans laquelle G repré- sente -CH2-N = CR1-Alk.

6. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CO-X et E représente -Alk-NH-R1, le composé formé étant un amide de formule I dans laquelle G représente-CO-NR -Alk-.

7. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que D représente-CH,-Y et E représente -Alk-NH-R1, le composé formé étant une amine de formule I dans laquelle G représente-CUL -NR1-Alk-.

8. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on forme une amine secondaire ou tertiaire et en ce qu'on la fait réagir avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.

9. Utilisation selon la revendication II, caractérisée en ce que l'on fait réagir l'amine secondaire ou tertiaire obtenue avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel correspondant.